劉家舟，潘家驊，薛 蔚

（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科，上海 200127）

據(jù)2018 年統(tǒng)計，前列腺癌（prostate cancer，PCa）在全球男性中的發(fā)病率與死亡率位居惡性腫瘤第2位[1]。近年來，PCa 在中國的發(fā)病率也呈現(xiàn)增長趨勢。雄激素-受體（androgen-receptor，A-R）軸在PCa 的發(fā)生發(fā)展中起舉足輕重的作用[2]。傳統(tǒng)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）包括手術(shù)去勢（睪丸切除術(shù)）和藥物去勢（GnRH 激動劑），通過降低血清睪酮水平，抑制雄激素通路，從而改善PCa 患者的預后。然而，在18～24 個月的ADT 后，幾乎所有PCa 都會逐漸演變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔╟astration-resistant prostate cancer,CRPC），即在低水平睪酮下疾病依舊發(fā)生進展[3]。此階段的患者缺乏有效的治療方式，預后較差。由此，改善CRPC 患者的總體預后，以及延緩激素敏感性前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer,HSPC）向CRPC 的進展，成為了PCa 治療的重點。近年來，化療藥物多西他賽，CYP19 抑制劑阿比特龍等藥物在臨床試驗中展現(xiàn)出對HSPC 和CRPC 的療效。也有不少研究發(fā)現(xiàn)，直接作用于雄激素受體（androgen receptor,AR）的AR 拮抗劑是PCa 治療中的關(guān)鍵一環(huán)[4]，而第一代非甾體類AR 拮抗劑，如比卡魯胺、氟他胺等在臨床應用中顯示出對受體親和力低、抗突變能力差、肝毒性不良反應等問題[5-7]。因此，新一代AR 拮抗劑應運而生。本文將就新一代AR 拮抗劑，恩雜魯胺、阿帕他胺以及達絡(luò)他胺的最新臨床研究進展進行闡述。

1 A-R 軸

AR 是一種配體依賴型的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，由3個功能域和一個鉸鏈區(qū)構(gòu)成，其中羧基末端結(jié)構(gòu)域AR-2 為其配體結(jié)合域。睪酮或雙氫睪酮與AR-2 結(jié)合，使AR 二聚體化，磷酸化，并轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，啟動AR 靶基因的轉(zhuǎn)錄。A-R 軸在調(diào)控前列腺上皮細胞增殖與凋亡的平衡方面起重要作用，其信號傳導通路的失調(diào)也被認為是PCa 發(fā)生發(fā)展中的核心因素[2,8]。數(shù)十年來，針對A-R 軸的雄激素剝奪治療在PCa 中顯示了較好的療效，第一代非甾體類AR 拮抗劑，如氟他胺、比卡魯胺等藥物與ADT 的聯(lián)合應用也顯著改善患者的預后，證實AR 是阻斷A-R 軸的重要靶點[4]。

近年來，對CRPC 的進一步研究發(fā)現(xiàn)，A-R 軸的改變是CRPC 形成與進展的關(guān)鍵。通過內(nèi)源性雄激素合成、AR 基因擴增、蛋白過表達、配體結(jié)合域突變、共刺激因子活化等機制，PCa 細胞對ADT 產(chǎn)生抵抗，AR 下游信號通路持續(xù)激活。大部分CRPC 形成后，依然表達具有功能性的AR，因此AR 成為晚期PCa治療的潛在靶點，引起研究者的關(guān)注[6,8-10]。

研究表明，比卡魯胺在AR 配體結(jié)合域突變（W741C/L）以及AR 基因擴增等情況下，對AR 的作用由抑制轉(zhuǎn)為活化，產(chǎn)生抗雄激素撤退綜合征，加速PCa 的進展[6-7]。在此情況下，新一代AR 拮抗劑恩雜魯胺、阿帕他胺、達絡(luò)他胺研發(fā)成功并應用于臨床。通過高度靶向AR，阻止其核轉(zhuǎn)位、與DNA 的結(jié)合和靶基因的轉(zhuǎn)錄，新一代AR 拮抗劑能更加有效地阻止晚期PCa 的進展[11]。

2 AR 拮抗劑治療CRPC

2.1 恩雜魯胺恩雜魯胺屬新型抗雄激素藥物，靶向AR 的配體結(jié)合域，對AR 的親和力是比卡魯胺的5～8 倍，因而對A-R 軸具有更強的抑制作用[12]。Ⅱ期臨床試驗STRIVE 研究[13]頭對頭比較恩雜魯胺和比卡魯胺在CRPC 患者中的療效，結(jié)果顯示恩雜魯胺能更有效地降低疾病進展的風險（HR=0.24,95%CI：0.18～0.32,P＜0.001）。

為了探索化療抵抗的CRPC 患者的后續(xù)標準治療方案，第一個應用恩雜魯胺的大型Ⅲ期臨床試驗AFFIRM 研究[14]納入1 199 例多西他賽化療后疾病進展的CRPC 患者，隨機2∶1 分組接受恩雜魯胺或安慰劑治療，恩雜魯胺組顯示了顯著的總生存期優(yōu)勢（HR=0.63,95%CI：0.53～0.75,P＜0.001）。恩雜魯胺對總生存期的改善在不同年齡、不同基線前列腺特異性抗原（prostate specific antigen,PSA）水平、不同內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等多個亞組分析中依舊顯現(xiàn)[15-17]。此研究的成果不但揭示恩雜魯胺在CRPC 中的療效，也證實AR 及其下游信號傳導通路在CRPC 的疾病進展中依然發(fā)揮重要作用。隨后，安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗PREVAIL 研究探究恩雜魯胺在未行化療的CRPC 患者中的療效，中位隨訪時間為22 個月，其結(jié)果顯示，恩雜魯胺在該人群中顯著降低了影像學進展風險（HR=0.19,95%CI：0.15～0.23,P＜0.001）與死亡風險（HR=0.71,95%CI：0.60～0.84,P＜0.001）[18]。PREVAIL 研究的長期試驗結(jié)果也有所報道，在延長療效觀察9 個月后，恩雜魯胺組的無影像學進展生存期優(yōu)勢與總生存期優(yōu)勢依然顯著[19]。

非轉(zhuǎn)移性CRPC 是轉(zhuǎn)移性CRPC 前一個特定的臨床階段，在該階段延緩轉(zhuǎn)移的發(fā)生對于推遲疾病進展和改善患者的預后具有重要意義。PROSPER 研究納入PSA 倍增時間（PSA doubling time，PSADT）≤10 個月的非轉(zhuǎn)移性CRPC 患者1 401 例，隨機分組接受恩雜魯胺或安慰劑治療，結(jié)果提示恩雜魯胺可顯著延緩轉(zhuǎn)移的發(fā)生（HR=0.29,95%CI：0.24～0.35,P＜0.001）[20]。該研究成果將恩雜魯胺的適應證擴大，為非轉(zhuǎn)移性CRPC 的標準治療提供了思路。

恩雜魯胺的安全性在基礎(chǔ)研究與臨床試驗中都有所反映。FOSTER 等[21]在BALB/c 小鼠模型中探究恩雜魯胺的安全性，在200 mg/kg 口服劑量下，5 例小鼠中的4 例在2 d 內(nèi)出現(xiàn)驚厥抽搐癥狀，在血藥濃度為190 μmol/L 時測得中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度達130 μmol/L，顯示恩雜魯胺通過血腦屏障的能力。其后續(xù)研究運用WSS-1 細胞系揭示恩雜魯胺可與GABAa 受體結(jié)合并發(fā)揮抑制作用，該結(jié)果可能解釋了恩雜魯胺引起小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因[21]。

AFFIRM 研究中，恩雜魯胺組乏力、腹瀉、潮熱、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率更高[14]。高血壓在恩雜魯胺組發(fā)生率達6.6%，對照組為3.3%。IACOVELLI 等[22]對恩雜魯胺的心血管系統(tǒng)毒性進行Meta分析，得出恩雜魯胺能提高患者藥物相關(guān)高血壓發(fā)病率（RR=2.66,95%CI：1.94～3.66,P＜0.001），提示對恩雜魯胺用藥人群應警惕心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生。AFFIRM 研究[14]中共5 例（0.6%）患者報道了驚厥癥狀，其中1 例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。后續(xù)臨床研究均排除具有癲癇病史者進入試驗，但仍有少量中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的報道，因而不推薦恩雜魯胺用于具有癲癇風險的患者[23]。

基于以上研究結(jié)果，美國FDA 先后批準恩雜魯胺用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）與非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（non-metastatic castrationresistant prostate cancer,nmCRPC）的治療。2020 版EAU 指南中，恩雜魯胺聯(lián)合ADT 被列入mCRPC 的一線治療，在高危nmCRPC 中的應用被強烈推薦。

2.2 阿帕他胺為提高新一代AR 拮抗劑安全性和探尋nmCRPC 標準治療方式，阿帕他胺被應用于臨床，他同樣作用于AR 的受體結(jié)合域，對AR 的親和力是比卡魯胺的7～10 倍，且具有高度選擇性。在CRPC 小鼠移植瘤模型中，阿帕他胺展現(xiàn)出優(yōu)于恩雜魯胺的抗腫瘤效果[24]。

SMITH 等[25]最早對阿帕他胺治療高危nmCRPC患者中的療效與安全性進行探究，其Ⅱ期臨床試驗納入47 例具有轉(zhuǎn)移高危因素的nmCRPC 患者（基線PSA≥8 ng/mL 或PSADT≤10 個月），受試者每日口服阿帕他胺240 mg。第12 周，89%的患者PSA 較基線下降≥50%。

SPARTAN 研究[26]是一項納入1 207 例高危nmCRPC 患者的大型安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，其中378 例患者發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡后，其統(tǒng)計分析結(jié)果指出阿帕他胺能顯著改善患者無轉(zhuǎn)移生存期（HR=0.28,95%CI：0.23～0.35,P＜0.001）與無進展生存期（HR= 0.29,95%CI：0.24～0.36,P＜0.001）。且亞組分析提示此結(jié)論在不同年齡、不同N 分期以及不同基線PSA 的人群中均成立。SPARTAN 研究的成果使阿帕他胺成為第一個在大型Ⅲ期臨床實驗中對nmCRPC 人群顯示出色療效與安全性的藥物，為nmCRPC 的治療提供循證依據(jù)，臨床意義顯著。

采用小鼠大腦皮質(zhì)胞膜勻漿的實驗顯示，阿帕他胺在GABAa 與恩雜魯胺有相近的結(jié)合能力[24]，但其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度是恩雜魯胺的1/4，提示相對更好的安全性[24]。

SPARTAN 研究[26]中，阿帕他胺組3、4 級藥物相關(guān)不良反應發(fā)生率更高（45.1%和34.2%），阿帕他胺組乏力、皮疹、跌傷、骨折、甲減的發(fā)生率高于對照組。研究中排除了具有癲癇病史的患者，但仍有2 例癲癇事件的報道，阿帕他胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性有待進一步查證[27]。

2018 年2 月，美國FDA 批準阿帕他胺用于治療nmCRPC。2020 版EAU 指南中，阿帕他胺在高危nmCRPC 中的應用被強烈推薦。

2.3 達絡(luò)他胺達絡(luò)他胺是一種人工合成的新一代非甾體類AR 拮抗劑，在結(jié)構(gòu)上不同于恩雜魯胺和阿帕他胺。達絡(luò)他胺及其代謝產(chǎn)物ODM-15341 作用于AR，阻止AR 的核轉(zhuǎn)位[28]。競爭性AR 結(jié)合分析中發(fā)現(xiàn)，達絡(luò)他胺和其代謝產(chǎn)物對AR 親和力高于恩雜魯胺和阿帕他胺。在CRPC 的體外試驗與移植瘤模型中，達絡(luò)他胺也表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果[28-30]。

與其他新一代抗雄激素藥物相比，達絡(luò)他胺還具有以下優(yōu)勢：①達絡(luò)他胺對于已知的突變型AR 都具有拮抗作用，包括使恩雜魯胺與阿帕他胺失效的AR（F876L）、AR（F877L）、AR（W742C/L）以及使比卡魯胺失效的AR（W741C/L）[28,30]。②達絡(luò)他胺與其代謝產(chǎn)物穿透血腦屏障的能力顯著低于其他抗雄激素藥物，且未發(fā)現(xiàn)對GABAa 受體的抑制作用，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的風險降低[28-29]。

Ⅱ期臨床試驗ARADES 研究[31]納入正在進行ADT 的mCRPC 患者112 例，且未排除有癲癇病史的患者。受試者隨機分組口服200、400 、1 400 mg/d 達絡(luò)他胺。中位隨訪時間11 個月。第12 周，其中29%（200 mg/d）、33%（400 mg/d）、33%（1 400 mg/d）的患者呈PSA 反應性。ARADES 研究中77 例患者，臨床試驗結(jié)束后繼續(xù)口服200～1 800 mg/d 達絡(luò)他胺，中位隨訪時間9.2 個月。在未曾接受過化療的患者和曾接受化療的患者中，PSA 最大降幅≥50%分別達到68.3%和42.9%[32]。

ARAMIS 研究[33]是一項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，1 509 例高危nmCRPC 患者（基線PSA≥2 ng/mL 且PSADT≤10 個月）被納入研究，隨機2∶1 分組，并同時進行ADT。研究結(jié)果顯示達絡(luò)他胺組較安慰劑組無轉(zhuǎn)移生存期延長（中位數(shù)40.4 個月和18.4 個月），發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險降低（HR=0.41,95%CI：0.34～0.50,P＜0.001）。136 例死亡患者的總生存期初步分析顯示，達絡(luò)他胺組死亡風險降低（HR=0.71,95%CI：0.50～0.99,P＜0.001）。

ARADES 研究[31]中，最常見的不良反應包括疲勞乏力（31%）、腰背疼痛（21%）、關(guān)節(jié)痛（15%）、軀體疼痛（15%）、便秘（14%）。ARAMIS 研究[33]中，達絡(luò)他胺組與對照組患者發(fā)生不良反應的比例分別為83.2%和76.9%，大部分不良反應屬1～2 級。達絡(luò)他胺組患者發(fā)生乏力的比例更高，除此之外，兩組患者不良反應發(fā)生率相近，癲癇發(fā)病率在兩組中均為0.2%。

基于ARAMIS 研究的結(jié)果，美國FDA 于2019 年7 月批準達絡(luò)他胺用于治療nmCRPC。

3 AR 拮抗劑治療mHSPC

轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC）指對激素有療效應答的轉(zhuǎn)移性PCa，從疾病發(fā)展進程來看屬于轉(zhuǎn)移性PCa 早期階段。如何延緩疾病向mCRPC 進展，改善患者生存期，為該階段PCa 治療的主要方向。ADT 是mHSPC 全身治療的基礎(chǔ)，近年來對于mHSPC 的治療出現(xiàn)較多臨床進展，多西他賽、阿比特龍相繼在臨床試驗中展現(xiàn)與ADT 聯(lián)合治療mHSPC 患者的療效[3,34]。早期聯(lián)合治療成為mHSPC 的重要治療思路。

傳統(tǒng)AR 拮抗劑如比卡魯胺等，作為抗雄激素治療藥物可與ADT 聯(lián)合用于mHSPC。新一代AR 拮抗劑在CRPC 中的臨床應用得到了大量證據(jù)支持。基于新一代AR 拮抗劑有相似的作用機制與更優(yōu)的臨床療效，研究者提出將新一代AR 拮抗劑的適應證擴大，用于治療mHSPC 的猜想，并開始一系列臨床研究。

3.1 恩雜魯胺安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗ARCHES 研究[35]將恩雜魯胺用于mHSPC 的治療，納入患者1 150 例，且允許已進行6 療程以下多西他賽化療的mHSPC 患者進入試驗，其主要研究終點為無影像學進展生存期。中位隨訪時間12.8 個月，研究結(jié)果顯示恩雜魯胺顯著改善無影像學進展生存期（HR=0.39,95%CI：0.30～0.50,P＜0.001），延緩疾病向CRPC 的演變（HR=0.28,95%CI：0.22～0.36,P＜0.001)，該結(jié)論在化療前后、腫瘤負荷高低等不同亞組中均成立。安全性方面，恩雜魯胺組與對照組≥3級的藥物相關(guān)不良反應發(fā)生率相近。

恩雜魯胺改善mHSPC 患者總生存期的循證依據(jù)來自ENZAMET 研究[36]。該研究納入1 125 例mHSPC患者，隨機1∶1 分組接受恩雜魯胺+ADT 或傳統(tǒng)非甾體抗雄激素藥物（比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特）+ADT，試驗早期允許同時進行6 療程以下多西他賽化療。中位隨訪時間34 個月，研究結(jié)果顯示恩雜魯胺相較于傳統(tǒng)抗雄藥物聯(lián)合ADT 可延長患者總生存期（HR=0.67,95%CI：0.52～0.86,P=0.002）,而其改善無PSA 進展生存期的療效更為顯著（HR=0.39,95%CI：0.33～0.47,P＜0.001）。恩雜魯胺對改善總生存期的療效在高腫瘤負荷和早期開始多西他賽化療的人群中有所減退。安全性方面，恩雜魯胺組乏力的發(fā)生率更高，有7 例患者療程中發(fā)生癲癇而中斷試驗。恩雜魯胺組和對照組中均出現(xiàn)藥物引起的中性粒細胞減少伴發(fā)熱（6.6%和5.7%），早期多西他賽的應用在兩組人群中引起更多周圍感覺神經(jīng)病變（9% 和3%）等不良事件的發(fā)生。恩雜魯胺在mHSPC 患者中的療效顯著，但2 項臨床研究的安全性證據(jù)也提示臨床醫(yī)生應謹慎選擇用藥人群。

基于以上研究結(jié)論，F(xiàn)DA 于2019 年12 月將恩雜魯胺適應證擴大，可用于mHSPC 的治療。2020 版EAU 指南根據(jù)以上2 項研究的結(jié)論進行更新，恩雜魯胺聯(lián)合ADT 被推薦用于mHSPC 的治療。

3.2 阿帕他胺Ⅲ期臨床試驗TITAN 研究比較阿帕他胺與安慰劑聯(lián)合標準ADT 在mHSPC 患者中的療效，共525 例受試者進入阿帕他胺組，527 例受試者進入對照組。其最新結(jié)果[37]表明在治療24 個月后，阿帕他胺能夠延長患者的無影像學進展生存期（HR=0.48，95%CI：0.39～0.6，P＜0.001）和總生存期（HR=0.67，95%CI：0.51～0.89，P=0.005），此 結(jié)論在化療前后、腫瘤負荷高低等不同亞組中均成立。TITAN 研究中，阿帕他胺組與對照組在3～4 級藥物相關(guān)不良反應的發(fā)生率相近（42.2%和40.8%），阿帕他胺組引起更多的皮疹（27.1% 和8.5%）、甲減（6.5%和1.1%）和缺血性心臟病（4.4%和1.5%）。

基于TITAN 研究的成果，2020 版EAU 指南將阿帕他胺聯(lián)合ADT 列為mHSPC 的一線治療方式。

3.3 達絡(luò)他胺多個有關(guān)達絡(luò)他胺應用的臨床試驗正在進行中，其中，ARASENS 研究（NCT02799602）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入1 303 例mHSPC 患者，隨機1∶1 分為達絡(luò)他胺組與安慰劑組，并同時進行ADT 聯(lián)合多西他賽化療。研究的主要終點為總生存期，次要終點包括至去勢抵抗的時間、至后續(xù)抗腫瘤治療開始的時間等。該研究預計2022 年5 月完成，其成果將提供達絡(luò)他胺聯(lián)合多西他賽化療的安全性證據(jù)，也可能詮釋達絡(luò)他胺在mHSPC人群中的療效優(yōu)勢。

4 總 結(jié)

近年來，晚期PCa 藥物治療的相關(guān)研究取得了令人振奮的進展。3 種新一代雄激素受體拮抗劑在多個大型隨機對照臨床試驗中展示了其改善PCa 患者生存期、延緩PCa 疾病進展的顯著療效。但是3 種藥物的療效差異尚無頭對頭比較的數(shù)據(jù)。新一代AR 拮抗劑具體的用藥適應證、藥物選擇、受益者臨床特征預測、聯(lián)合最優(yōu)用藥方案等問題還待探索。此外，PCa發(fā)病人群以老年患者為主，藥物治療應注意不良反應與藥物相互作用等問題，新一代AR 拮抗劑在此方面應予謹慎觀察。2019 年9 月和11 月，阿帕他胺和恩雜魯胺相繼被中國國家藥品監(jiān)督管理局（national medical products administration of China，NMPA）批準。目前新一代AR 拮抗劑在中國患病人群中療效的臨床數(shù)據(jù)有待進一步觀察統(tǒng)計，相信隨著此類藥物臨床應用的開展，會為PCa 的內(nèi)分泌治療積累新的臨床經(jīng)驗。