擺俊博，陶 寧，邱瑞瑩，馬 軍，安恒慶,

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆烏魯木齊 830011）

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）是最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤之一,據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)報(bào)道，2020 年美國(guó)前列腺癌發(fā)病率與死亡率分別位于所有男性惡性腫瘤的第一位和第二位[1]。隨著人口老齡化和前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）篩查的增多，我國(guó)PCa 的發(fā)病率和死亡率也在逐漸上升[2]。對(duì)于局部晚期前列腺癌患者，通常選用雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）。

不可否認(rèn)的是，盡管ADT 在治療初期效果明顯，但幾乎所有患者最終都會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)[3]。有研究認(rèn)為，根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）病理提示神經(jīng)侵犯可有效預(yù)測(cè)PCa 的預(yù)后[4]，但在臨床工作中，并非所有患者都有機(jī)會(huì)或有意愿接受根治性前列腺切除術(shù)。經(jīng)直腸超聲（transrectal of ultrasound，TRUS）引導(dǎo)的前列腺穿刺活檢術(shù)后病理可提示是否伴有神經(jīng)侵犯（perineural invasion in biopsy，PNIb）、格 里 森 評(píng) 分(Gleason score，GS) 分級(jí)，我們期望結(jié)合患者其他病例資料，篩選出能夠預(yù)測(cè)去勢(shì)抵抗進(jìn)展時(shí)間的影響因素，同時(shí)評(píng)價(jià)PNIb 在PCa 中的意義。本研究旨在進(jìn)一步篩選PCa經(jīng)雄激素剝奪治療后發(fā)展為CRPC 的危險(xiǎn)因素，并探討由穿刺病理提示的神經(jīng)侵犯在PCa 疾病進(jìn)展中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2009 年1 月-2019 年1月在我院經(jīng)前列腺穿刺活檢確診為PCa 的患者（研究期間所有患者采用相同穿刺方法，按順序穿刺1～13點(diǎn)），隨訪截止本研究結(jié)束（2020 年10 月），根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出416 例患者納入本研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①由TRUS 引導(dǎo)的前列腺穿刺確診，且具有明確Gleason 評(píng)分的前列腺腺癌患者；②可獲得初始PSA 并可通過相關(guān)影像學(xué)檢查進(jìn)行臨床TNM 分期；③因各種原因不適宜行PCa 根治術(shù)（如預(yù)期壽命不足10 年、患有嚴(yán)重心肺疾病、伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等），并接受規(guī)律內(nèi)分泌治療；④經(jīng)雄激素剝奪療法后，體內(nèi)血清睪酮低于1.7 nmol/L（50 ng/mL）以下，即達(dá)到去勢(shì)水平。⑤每次隨訪均有測(cè)定PSA、睪酮，每3～6 個(gè)月完善影像學(xué)評(píng)估，并可支持是否進(jìn)展，如：前列腺M(fèi)RI、骨ECT 或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層現(xiàn)象/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像（positron emission tomography / computed tomography,PET/CT）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或治療期間接受過其他抗腫瘤藥物治療的PCa 患者；②經(jīng)雄激素剝奪療法后，體內(nèi)血清睪酮始終未達(dá)到去勢(shì)水平；③初診斷時(shí)給予聯(lián)合放化療的患者；④對(duì)黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)、促 性 腺 激 素 釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)及其類似物的成分有過敏的患者；⑤合并其他原發(fā)腫瘤的患者。

1.2 研究方法以患者初診PCa 并接受ADT 治療時(shí)為研究起點(diǎn)，根據(jù)去勢(shì)藥物劑型不同，每28 d 或84 d 隨訪1 次，以疾病進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性PCa 為研究終點(diǎn)，記錄進(jìn)展為CRPC 的時(shí)間，從確診PCa 并給予內(nèi)分泌治療開始到疾病進(jìn)展至去勢(shì)抵抗階段這段時(shí)間稱為無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。

收集納入研究患者確診時(shí)的年齡、初始PSA、Gleason 評(píng)分、臨床T 分期、是否伴有包膜侵犯、精囊腺侵犯、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以及穿刺病理結(jié)果是否提示伴有神經(jīng)侵犯等臨床資料。將進(jìn)展至CRPC 的患者納入研究探討PCa 患者接受ADT 治療后無進(jìn)展生存期的影響因素；再將所有研究對(duì)象分為有神經(jīng)侵犯組和無神經(jīng)侵犯組，分析穿刺后病理提示神經(jīng)侵犯對(duì)PCa 分級(jí)分期及腫瘤進(jìn)展的價(jià)值。根據(jù)2017 EAU 及2015 CUA 指 南 將CRPC 定 義 為 下：應(yīng)同時(shí)具備①血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平(＜50 ng/dL 或者＜1.7 nmol/L)；②間隔1 周連續(xù)3 次PSA 升高，較基礎(chǔ)值升高50%以上，且PSA 大于0.2 μg/L；③連續(xù)激素治療后PSA 仍進(jìn)展；④出現(xiàn)1 處軟組織轉(zhuǎn)移病灶或2處以上新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶[5-6]。

將上述臨床資料納入統(tǒng)計(jì)分析，探討各因素對(duì)腫瘤進(jìn)展至CRPC 時(shí)間的影響；其次，將是否伴有神經(jīng)侵犯分為有PNIb 和無PNIb 兩個(gè)組，分析神經(jīng)侵犯對(duì)PCa 分級(jí)分期及腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析：①利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)各臨床病例資料進(jìn)行單因素及多因素分析，分析影響PCa 患者PFS 的因素，應(yīng)用Kaplan-Meier進(jìn)行生存時(shí)間分析、Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異；②根據(jù)穿刺病理結(jié)果分為有PNIb 組和無PNIb 組，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，用多因素Logistic回歸進(jìn)行PNIb 與其他病例資料相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 所有納入研究患者的基本信息416 例患者均為行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)的前列腺穿刺活檢，術(shù)后經(jīng)病理學(xué)診斷為前列腺腺癌且初始治療為接受ADT 治療的患者，其中年齡符合正態(tài)分布，其均值為（70.78±7.30）歲；確診時(shí)伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者有32 例（7.9%），且均為肺轉(zhuǎn)移；伴有PNIb 的患者有112 例（26.9%）；在研究期間內(nèi)進(jìn)展至CRPC 的有317 例（76.2%）。具體見表1。

表1 所有患者（n=416）的臨床病例資料特征

2.2 預(yù)后因素分析

2.2.1CRPC 的危險(xiǎn)因素分析 依據(jù)基線資料，將進(jìn)展至CRPC 的317 例患者的對(duì)各臨床病理資料進(jìn)行賦值，具體賦值如表2 所示，其中，進(jìn)展至CRPC 的中位時(shí)間為28 個(gè)月（5～106 個(gè)月）。

表2 Cox 分析變量賦值表

利用Cox回歸分析對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示除年齡（P=0.641）外，其余指標(biāo)均是ADT 療法 后PFS 的影 響 因素：即 初始PSA 高、Gleason 評(píng)分高、臨床T 分期高、確診時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、PNIb 均為PCa 行規(guī)律內(nèi)分泌治療后進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性PCa 的不良預(yù)后因素（表3）。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)再進(jìn)行Cox多因素分析，最終結(jié)果表明，Gleason 評(píng)分高、臨床T 分期高、確診時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移、PNIb 均是PCa 經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展至CRPC 的不良因素（P＜0.05）。根據(jù)Cox多因素結(jié)果提示：確診時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)展為CRPC 的危險(xiǎn)度是不伴有骨轉(zhuǎn)移患者的1.488 倍；有PNIb 的患者發(fā)生去勢(shì)抵抗的概率是無PNIb 的2.263 倍。具體見表3。

表3 CRPC 危險(xiǎn)因素的Cox 分析

2.2.2不同分組的無進(jìn)展生存曲線 根據(jù)Gleason評(píng)分分組，不同分組分別繪制生存曲線，Gleason 評(píng)分6 分 組與7 分組 之 間、Gleason 評(píng) 分6 分組 與≥8 分 組之間、Gleason 評(píng)分7 分組與≥8 分組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），即Gleason 評(píng)分越高，PCa 無進(jìn)展生存期越短；同樣的，臨床T 分期越晚，PCa 無進(jìn)展生存期越短；伴有骨轉(zhuǎn)移的患者，其無進(jìn)展生存期較短；對(duì)穿刺后病理提示是否伴有神經(jīng)侵犯進(jìn)行繪制生存曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不伴有PNIb 的患者無進(jìn)展生存期長(zhǎng)于伴有PNIb 的患者（P＜0.001，圖1）。

圖1 不同指標(biāo)分組下的無進(jìn)展生存曲線

2.3 PNIb 在PCa 疾病進(jìn)展中的價(jià)值2.3.1有無PNIb 患者的臨床資料分析 有PNIb、無PNIb 組兩組在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.059）、精囊腺侵犯（P=0.248）比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在Gleason評(píng)分（P＜0.001）、臨床T 分期（P＜0.001）、伴有包膜侵犯（P＜0.001）、骨轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、肺轉(zhuǎn)移（P=0.008）比較中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 有PNIb 組與無PNIb 組臨床資料分析 [例(%)]

2.3.2PNIb 與PCa 進(jìn)展因素相關(guān)性分析 對(duì)上述分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)因素進(jìn)行賦值（表5）。將各因變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示初始PSA 分組、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移與PNIb 并無明顯相關(guān)（P＞0.05）；而Gleason 評(píng)分（P＜0.001）高、臨床T 分期（P=0.047）高、包膜侵犯（P＜0.001）與PNIb 有顯著相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表6）。

表5 Logistic 分析變量賦值表

表6 PNIb 與PCa 進(jìn)展因素多因素Logistic 分析

3 討論

PCa 是一種危害老年男性健康的惡性侵襲性上皮性腫瘤[7]，WHO 將PCa 病理類型分為腺癌、導(dǎo)管癌、前列腺肉瘤、前列腺黏液性癌等，其中腺癌占95%以上[8]。PCa 的發(fā)病因素尚未明確，考慮可能與年齡、種族、遺傳等因素相關(guān)。PSA 是PCa 篩選指標(biāo)，我國(guó)部分城市已將PSA 納入居民體檢的項(xiàng)目中，使隱匿性PCa 得以檢出，但由于醫(yī)療發(fā)展不均衡，仍有部分地區(qū)的患者就診時(shí)已是晚期，失去根治性治療的機(jī)會(huì)，且有些患者被固有觀念影響而不愿接受外放療，針對(duì)這些患者需要給予雄激素剝奪治療（內(nèi)分泌治療）。前列腺穿刺活檢術(shù)作為診斷PCa 的金標(biāo)準(zhǔn)，其病理結(jié)果可提示腺體分化程度及PCa 組織是否伴有神經(jīng)侵犯，綜合考慮年齡、TNM 分期等因素，對(duì)于制定臨床決策及判斷患者預(yù)后具有重要意義。

本研究中患者年齡47～89 歲，平均（70.78±7.30）歲，與國(guó)外報(bào)道的PCa 發(fā)病年齡大致相同[9]。PUDOVA 等[10]認(rèn)為PCa 是一種年齡相關(guān)性腫瘤，F(xiàn)REEDLAND 等[11]研究認(rèn)為在局限性PCa 中，年齡較大的患者往往容易出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展與復(fù)發(fā)，但也有研究發(fā)現(xiàn)，在接受內(nèi)分泌治療或放療的患者中，年齡分組與腫瘤進(jìn)展無明顯相關(guān)[12-13]，本研究結(jié)果提示年齡與PCa 經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展至CRPC 的時(shí)間無明顯相關(guān)，年齡可能不是進(jìn)展為CRPC 的危險(xiǎn)因素。雖然隨著年齡的增長(zhǎng)，患PCa 的風(fēng)險(xiǎn)逐漸提高，但不能認(rèn)為年齡越大，PCa 預(yù)后越差，其作為預(yù)后因素仍存在爭(zhēng)議。通過本研究，我們更應(yīng)該注意年齡段在70 歲左右的老年男性，他們患有PCa 的風(fēng)險(xiǎn)更高。

STOLZENBACH 等[14]發(fā)現(xiàn)存在3 個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PCa 的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是進(jìn)展為CRPC 的危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究的結(jié)果[15]相同。本研究結(jié)果認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移對(duì)PCa 無進(jìn)展生存期并無明顯影響，其原因可能是PCa 肺轉(zhuǎn)移病灶較小，未轉(zhuǎn)移至肺部支氣管黏膜或腺體，患者生存期未受到肺轉(zhuǎn)移的影響。日本研究者也有相似結(jié)論，他們認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移的存在對(duì)臨床病程和疾病結(jié)局無不利影響[16]。雖然肺轉(zhuǎn)移對(duì)PCa 進(jìn)展為CRPC 的時(shí)間長(zhǎng)短無明顯影響，但對(duì)于這部分患者，也應(yīng)該積極給予針對(duì)性治療，避免引起其他并發(fā)癥。

PSA 其作為前列腺腫瘤標(biāo)志物，在PCa 診斷中具有重要地位。ALHANAFY 等[17]認(rèn)為PSA 反應(yīng)PCa的腫瘤負(fù)荷量，初始PSA 值越高，腫瘤負(fù)荷越大，PCa越容易發(fā)生去勢(shì)抵抗。MUSTAFA 等[18]回顧性評(píng)價(jià)了接受ADT 治療的轉(zhuǎn)移性PCa 患者，使用多變量分析定義影響ADT 治療的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前PSA對(duì)ADT 治療結(jié)局有顯著影響。本研究發(fā)現(xiàn)初始PSA在單因素分析中對(duì)無進(jìn)展生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，國(guó)內(nèi)外有相關(guān)研究也得出相同結(jié)論，他們認(rèn)為其原因可能與Gleason 評(píng)分相關(guān)[19-20]，因較高的Gleason 評(píng)分使前列腺失去正常腺泡結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致PSA 產(chǎn)生減少，故即使初始PSA 較低，也不能認(rèn)為腫瘤不易進(jìn)展為CRPC。

Gleason 分級(jí)是一種根據(jù)腺體分化的程度以及腫瘤在間質(zhì)中的生長(zhǎng)方式作為分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)腫瘤惡性程度的方法，GLeason 分級(jí)越高，腺體分化程度越差。HASHIMOTO 等[21]進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，Gleason評(píng)分越高，去勢(shì)抵抗性PCa 的進(jìn)展速度越快，這與本研究結(jié)果類似。因此我們發(fā)現(xiàn)無進(jìn)展生存期的時(shí)間可以由PCa 細(xì)胞的分化程度決定。但JONCK 等[22]在一項(xiàng)根治性前列腺切除術(shù)后偶發(fā)PCa 的預(yù)后影響的研究中并未發(fā)現(xiàn)Gleason 評(píng)分與PCa 總體死亡率有關(guān)。在不同的研究中得出不同的結(jié)果，其原因可能與不同地區(qū)存在個(gè)體差異及不同病理醫(yī)生閱片時(shí)存在偏倚有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，確診時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移是進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌的危險(xiǎn)因素，ZACHO 等[23]同樣認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移是PCa 無進(jìn)展生存期維持較短時(shí)間的原因。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移相對(duì)于寡轉(zhuǎn)移來說，具有更差的預(yù)后[24]。因此，在確診為PCa 后，患者均應(yīng)接受骨ECT/PETCT 檢查，以給予更精準(zhǔn)的治療。

一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，臨床T 分期越晚，進(jìn)展至CRPC 的時(shí)間越快[25]，這與本研究得出的結(jié)論一致。既往研究表明，T 分期晚，腫瘤更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者生存率降低、預(yù)后更差[26-27]。但HASHIMOTO等[21]認(rèn)為臨床T 分期不是PCa 根治術(shù)患者生化復(fù)發(fā)后進(jìn)展為CRPC 的預(yù)測(cè)因素。出現(xiàn)研究結(jié)果的不同可能是由于研究設(shè)計(jì)的差異所致，還需要通過多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究結(jié)果還表明，穿刺病理結(jié)果提示伴有神經(jīng)侵犯是去勢(shì)抵抗性前列腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有多項(xiàng)研究得出相同結(jié)論[4,28-29]，同時(shí)，WU 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PNI 病灶數(shù)越多，生化復(fù)發(fā)的時(shí)間越短。

PNI 是腫瘤侵入神經(jīng)的過程，其方式是癌細(xì)胞通過腺體后豐富的神經(jīng)擴(kuò)散至前列腺外[30]。本研究將進(jìn)展至去勢(shì)抵抗階段的患者分為有神經(jīng)侵犯和無神經(jīng)侵犯組，在多因素Logistic回歸分析中證實(shí)PNI 可作為Gleason 評(píng)分、臨床T 分期、包膜侵犯的獨(dú)立相關(guān)因素。綜上不難得出結(jié)論，伴有PNI 的患者腫瘤易突破包膜，影響PCa 分期，而與精囊腺侵犯、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等因素?zé)o明顯相關(guān)，我們假設(shè)神經(jīng)侵犯可能只局限于前列腺，不會(huì)突破至區(qū)域外。RAMOS 等[31]同樣認(rèn)為活檢提示神經(jīng)侵犯與Gleason 評(píng)分及前列腺外擴(kuò)展 顯 著 相 關(guān)。 此 外，DELAHUNT 等[32]在 對(duì)TROG03.04RADAR 試驗(yàn)的10 年結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究終點(diǎn)是至骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間，結(jié)果表明PNI 與PCa 骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)PNI 是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素。

綜上所述，經(jīng)規(guī)律內(nèi)分泌治療后，Gleason 評(píng)分、臨床T 分期、確診時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移、穿刺病理提示伴有PNI 均是PCa 進(jìn)展為CRPC 的危險(xiǎn)因素；且PNIb 與Gleason 評(píng)分、臨床T 分期、包膜侵犯密切相關(guān)，能夠有效評(píng)估PCa 的腫瘤范圍，在CRPC 的發(fā)生進(jìn)展中重要意義。PNIb 作為新的預(yù)后因素，若在穿刺后病理提示PNI，應(yīng)同時(shí)考慮術(shù)前PSA、Gleason 評(píng)分等，為患者制定全程化個(gè)體治療方案。本研究中未探討穿刺針數(shù)的多少是否會(huì)影響PNIb 的檢出；因?qū)⒊踉\時(shí)接受外放療的患者排除研究，故未能探討接受放療的患者生化復(fù)發(fā)是否與PNIb 有關(guān)，以上不足將在今后研究中進(jìn)一步完善。