李勇 路麗蘋 李瑾 鄒金燕

肺結(jié)核是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，其病程長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、藥物不良反應(yīng)大，已成為全球重大的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題[1-2]。近年來(lái)，耐藥結(jié)核病防控問(wèn)題日益嚴(yán)峻，中國(guó)已成為利福平(RFP)耐藥結(jié)核病第二高負(fù)擔(dān)國(guó)家，每年新發(fā)患者數(shù)占全球的14%[3]。根據(jù)第五次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)肺結(jié)核患者對(duì)4種一線抗結(jié)核藥物任一藥品的耐藥率為36.8%，耐多藥率達(dá)6.8%[4]。但這些耐多藥結(jié)核病患者中，接受治療患者的平均治愈率僅為54%[5-6]。因此，遏制耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生及流行已成為當(dāng)今結(jié)核病防控亟需解決的問(wèn)題。而評(píng)價(jià)肺結(jié)核患者的耐藥狀況，分析耐多藥結(jié)核病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，則有助于改變和調(diào)整疾病控制方案。本研究通過(guò)調(diào)查上海市松江區(qū)肺結(jié)核患者的耐藥情況及發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)因素，為制定耐藥結(jié)核病防治策略提供科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

采用回顧性研究的方法，從中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)的子系統(tǒng)《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》、松江區(qū)中心醫(yī)院(本區(qū)唯一一家結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院)肺結(jié)核患者初診登記本和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性(簡(jiǎn)稱“藥敏”)登記本中搜集2012—2018年上海市松江區(qū)中心醫(yī)院診治的1513例肺結(jié)核患者相關(guān)資料，主要包括患者性別、年齡、職業(yè)、戶籍、居住地區(qū)、抗結(jié)核治療史、吸煙史、飲酒史、首次痰抗酸桿菌涂片結(jié)果、有無(wú)肺結(jié)核空洞、是否合并糖尿病、治療過(guò)程中有無(wú)藥物性肝損傷、是否規(guī)律抗結(jié)核治療等。其中，男性1062例(70.19%)，女性451例(29.81%)，男女比為2.35∶1；年齡范圍為14～89歲，中位年齡為30(24，49)歲，包括<60歲者1274例，≥60歲者239例；工人846例，非工人667例；初治1414例，復(fù)治99例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：納入經(jīng)改良羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)陽(yáng)性且菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌，以及有藥敏試驗(yàn)結(jié)果者。排除臨床資料不完整。

二、研究方法

1.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法：(1)分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定：按《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[7]要求，采用改良羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)，再對(duì)所有培養(yǎng)陽(yáng)性菌株進(jìn)行菌種鑒定。(2)藥敏試驗(yàn)：對(duì)鑒定為結(jié)核分枝桿菌的菌株均采用比例法進(jìn)行異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)等一線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)，將含藥培養(yǎng)基與對(duì)照培養(yǎng)基表面菌落之比≥1%的菌株判定為對(duì)該抗結(jié)核藥品耐藥，<1%的菌株判定為敏感。

2.相關(guān)定義：(1)耐藥結(jié)核?。菏侵阜蛛x菌株對(duì)上述4種抗結(jié)核藥品中任何1種及以上耐藥；(2)單耐藥：是指僅對(duì)一種藥品耐藥；(3)耐多藥：是指對(duì)異煙肼和利福平同時(shí)耐藥；(4)多耐藥：是指對(duì)不同時(shí)包括異煙肼、利福平在內(nèi)的一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥；(5)全敏感：是指對(duì)上述4種抗結(jié)核藥品全部敏感。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2007和SPSS 17.0軟件進(jìn)行資料數(shù)據(jù)的整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組間“率(%)”的比較采用卡方檢驗(yàn)；耐多藥結(jié)核病影響因素分析采用多因素logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、總耐藥和耐藥類型情況

1513例患者中，295例發(fā)生任一耐藥，總耐藥率為19.50%。其中，初治患者耐藥率(18.46%)明顯低于復(fù)治患者耐藥率為(34.34%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。不同藥物的耐藥率依次為耐鏈霉素(14.34%)、耐異煙肼(10.38%)、耐利福平(5.29%)和耐乙胺丁醇(3.83%)，4種藥物的耐藥率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=136.262，P=0.000)。

1513例患者中，167例為單耐藥，單耐藥率為11.04%；初治患者單耐藥率(11.39%)與復(fù)治患者單耐藥率(6.06%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.102)。65例為耐多藥，耐多藥率為4.30%；初治患者耐多藥率為3.54%，明顯低于復(fù)治患者(15.15%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。63例為多耐藥，多耐藥率為4.16%；初治患者多耐藥率(3.54%)，明顯低于復(fù)治患者(13.13%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。具體見表1。

表1 1513例肺結(jié)核患者耐藥情況

二、發(fā)生耐多藥結(jié)核病的單因素分析

65例耐多藥和1218例全敏感患者中，兩組患者在職業(yè)、患者類型、是否規(guī)律抗結(jié)核治療等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；而性別、年齡、戶籍、居住地區(qū)、吸煙史、飲酒史、有無(wú)肺結(jié)核空洞、痰涂片結(jié)果、是否合并糖尿病、治療過(guò)程中是否發(fā)生藥物性肝損傷等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，見表2。

表2 肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥結(jié)核病的單因素分析

續(xù)表2

三、發(fā)生耐多藥結(jié)核病的多因素非條件logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量(變量賦值見表3)，以是否發(fā)生耐多藥為因變量，進(jìn)行多因素非條件logistic回歸分析。結(jié)果顯示：工人和復(fù)治是肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表3 多因素非條件logistic回歸分析變量賦值表

表4 肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的多因素非條件logistic回歸分析

討 論

控制肺結(jié)核是我國(guó)重大傳染病防治的重點(diǎn)工作之一，近年來(lái)，由于耐藥結(jié)核分枝桿菌的不斷增加，尤其是耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)，給全球結(jié)核病防控工作帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[8]。深入了解耐藥結(jié)核病流行特征是當(dāng)前我國(guó)結(jié)核病防控工作的重要內(nèi)容[9]，定期開展藥敏檢測(cè)是臨床診斷和治療肺結(jié)核的重要指標(biāo)，可以了解本地區(qū)的耐藥狀況，也可為制定合理的抗結(jié)核藥物治療方案提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，1513例肺結(jié)核患者總耐藥率為19.50%，耐多藥率為4.30%，均低于全國(guó)平均水平(36.8%和6.8%)[4]，也低于甘肅省(26.26%和8.44%)[10]和上海市靜安區(qū)(23.96%和8.85%)[11]，但總耐藥率高于吉林省(12.24%)，耐多藥率低于吉林省(8.16%)，總耐藥率和耐多藥率與北京市(21.50%和4.67%)相近[12]，說(shuō)明不同地區(qū)的耐藥狀況是有差異的。本區(qū)的耐藥水平較低，說(shuō)明本區(qū)的耐藥防控工作取得了一定的成效，但也有可能是松江區(qū)地處上海較偏遠(yuǎn)郊區(qū)，部分耐藥患者直接就診于市區(qū)大醫(yī)院的原因。4種一線抗結(jié)核藥物的耐藥率順位(Sm>INH>RFP>EMB)與上海市靜安區(qū)[11]和西安市[13]的研究結(jié)果一致，但與江西省[14](RFP>INH>Sm>EMB)和新疆地區(qū)(INH>Sm>RFP>EMB)[15]的研究結(jié)果不同，這可能是不同地區(qū)結(jié)核分枝桿菌的耐藥譜不盡相同有關(guān)。本研究中鏈霉素耐藥率最高，這可能與鏈霉素曾被廣泛應(yīng)用于抗感染治療有關(guān)?；阪溍顾睾彤悷熾略诒緟^(qū)耐藥率順位的位次，建議盡量與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用。

本研究中，初治患者的總耐藥率、耐多藥率和多耐藥率均明顯低于復(fù)治患者，與于海娟等[16]和趙秀娟等[17]的研究結(jié)果相符，認(rèn)為與復(fù)治患者病程長(zhǎng)、肺部病變部位較為廣泛，導(dǎo)致患者反復(fù)排菌，從而加大了耐藥風(fēng)險(xiǎn)[18]有關(guān)；也與復(fù)治患者治療周期長(zhǎng)、藥物不良反應(yīng)多、患者依從性差，以及不合理抗結(jié)核治療方案等有關(guān)[19]。

研究進(jìn)一步對(duì)可能影響耐多藥發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)職業(yè)為工人發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)性是職業(yè)為非工人的2.078倍，這可能是由于松江區(qū)有很多大型代工廠(例如達(dá)豐、富士康等)，工人多群居在集體宿舍，生活環(huán)境較差，一旦出現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核患者，極易擴(kuò)散傳播；另一方面，工人工作強(qiáng)度大、時(shí)間長(zhǎng)、飲食營(yíng)養(yǎng)難以保證，免疫力較差，加之該人群對(duì)傳染病的自我保護(hù)意識(shí)差，得病后及時(shí)就醫(yī)性也難以保證，常在疾病嚴(yán)重后就診，加大了發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的危險(xiǎn)性。研究還發(fā)現(xiàn)，復(fù)治患者發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)性是初治患者的5.195倍，與奚瑩等[20](OR=4.201)、高會(huì)霞等[21](OR=9.439)和于海娟等[16](OR=6.150)的研究一致，可能與復(fù)治患者多來(lái)自農(nóng)村地區(qū)、治療期間存在服藥不規(guī)律、就診和治療延誤等情況[16]，導(dǎo)致其發(fā)生耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。管紅云等[22]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核空洞(OR=1.701)和不規(guī)律用藥(OR=2.063)發(fā)生耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)均較高，符婷等[2]研究發(fā)現(xiàn)居住地(OR=2.308)和抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)(OR=3.382)均是耐多藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，均與本研究結(jié)果不同，由此可見，耐多藥結(jié)核病發(fā)生的危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜，應(yīng)爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)、快速診斷、規(guī)范診療，以降低耐多藥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，上海市松江區(qū)肺結(jié)核患者耐藥水平低于全國(guó)平均水平，耐藥防控工作取得了一定的成效。建議在今后的工作中進(jìn)一步對(duì)復(fù)治患者、職業(yè)為工人等重點(diǎn)人群進(jìn)行耐藥篩查，以對(duì)耐藥肺結(jié)核做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。同時(shí)要加強(qiáng)對(duì)初治肺結(jié)核患者的治療管理，減少肺結(jié)核的復(fù)發(fā)和耐藥肺結(jié)核的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突