姜閣閣 梁媛 都麗娜 伍建林

目前，肺腺癌的發(fā)病率不斷上升，并成為肺癌最常見的組織學(xué)類型[1]，其早期多表現(xiàn)為肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule，GGN)，惡性率可達(dá)34%[2]。隨著CT掃描的普及應(yīng)用，被檢出的GGN也逐漸增多。與纖維支氣管鏡等有創(chuàng)檢查相比較，CT檢查已成為檢出和診斷肺GGN最常用的方法[3]。但既往應(yīng)用CT征象，如大小、形態(tài)、密度、邊緣及其周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系等對GGN樣肺腺癌的浸潤程度進(jìn)行預(yù)測難免受到主觀因素影響[4-6]，使得近年來使用圓度測量鑒別診斷良惡性腫瘤的價值備受關(guān)注，但其在肺GGN中的應(yīng)用研究還相對較少。故筆者對圓度測量在肺GGN中的應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述，從一個新的“圓度測量”的概念對肺內(nèi)GGN的良惡性、增長速度等進(jìn)行比較，為評估圓度測量在肺GGN評價中的作用提供一個實(shí)用性較強(qiáng)的方法。

一、圓度的概念及測量方法

醫(yī)學(xué)測量中的圓度是一種可對人體各部位具有一定形態(tài)的結(jié)節(jié)或腫塊輪廓與邊緣進(jìn)行量化分析測量的物理指標(biāo)。而在肺GGN方面，圓度是指肺結(jié)節(jié)的面積與其周長之間的關(guān)系，即圓度=4π×面積/周長2。該值的正常范圍為0～1，數(shù)值越大，說明該結(jié)節(jié)越規(guī)則、越接近圓形。既往也有研究將圓度定義為肺結(jié)節(jié)長軸徑與短軸徑的比值，比值越接近1說明肺結(jié)節(jié)越圓[7]。但這些測量方式均受到不同程度的主觀因素的影響。隨著科學(xué)軟件技術(shù)的發(fā)展，一種更準(zhǔn)確、更能簡便測量圓度值的方法應(yīng)運(yùn)而生，即使用Photoshop軟件進(jìn)行智能識別病灶、勾勒病灶輪廓，并可對形態(tài)不規(guī)則者行手動調(diào)整；該軟件可自動計(jì)算出肺結(jié)節(jié)的面積、周長和圓度值。無論是肺結(jié)節(jié)還是其他部位結(jié)節(jié)或腫塊的形態(tài)學(xué)信息均可通過該參數(shù)得到客觀顯示與定量分析，從而可間接反映其生長方式及生物學(xué)行為，并有助于預(yù)測良惡性及評估浸潤程度。與既往基于CT定性征象來評估GGN的研究[8]相比較，引入計(jì)算機(jī)自動化的圓度定量指標(biāo)來評估GGN性質(zhì)與浸潤程度則開辟了新的分析視角，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

二、圓度測量在肺GGN中的應(yīng)用價值

GGN樣肺腺癌生物學(xué)行為具有異質(zhì)性，雖大多數(shù)表現(xiàn)為惰性，但少部分可在較短時間內(nèi)出現(xiàn)增大或密度改變[9]。在臨床上，持續(xù)存在的GGN需考慮和解決兩方面問題，一是應(yīng)對哪些GGN的何種生物學(xué)行為實(shí)施手術(shù)或何時手術(shù)？二是應(yīng)如何對相對穩(wěn)定或惰性的GGN進(jìn)行隨訪及隨訪周期多久？針對上述問題，基于CT影像的圓度測量將有助于評估和預(yù)測GGN的穩(wěn)定性與相對活躍程度。但通過傳統(tǒng)目測肺GGN形態(tài)學(xué)信息來判定其是否規(guī)則、良惡性及浸潤程度等，難以避免主觀因素的影響；而通過CT影像進(jìn)行圓度測量可以客觀、準(zhǔn)確地對肺GGN邊緣特征的圓整程度進(jìn)行定量評估，其判定結(jié)果更加可靠且可重復(fù)，有助于預(yù)測術(shù)前GGN樣肺腺癌的浸潤程度。

目前，肺腺癌分為腺體前驅(qū)病變(包括非典型腺瘤樣增生及原位腺癌)、微浸潤腺癌和浸潤性肺腺癌，其手術(shù)治療方案和患者預(yù)后具有明顯的差異性。對于腺體前驅(qū)病變及微浸潤腺癌患者行亞肺葉切除即能獲得良好預(yù)后，術(shù)后5年無瘤生存期可達(dá)或接近100%[10-11]，而浸潤性肺腺癌5年無瘤生存期僅為74.6%[12]。此外，肺腺癌病理亞型預(yù)測也有助于患者預(yù)后評估，通常以貼壁為主型的肺腺癌預(yù)后好于腺泡狀和乳頭狀為主型的肺腺癌，微乳頭狀及實(shí)體為主伴黏液分泌型的肺腺癌預(yù)后最差[13-15]，且具有較高的復(fù)發(fā)率[16-17]。從組織學(xué)方面看，微乳頭亞型更多分布在腫瘤病灶外圍[18-20]，因此，有理由相信利用量化的圓度值測量影像學(xué)邊緣特征也將有助于浸潤性肺腺癌病理亞型預(yù)測。

1.在混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGN)中的應(yīng)用：國外學(xué)者Borghesi等[21]利用開源圖像處理軟件Image J測量并分析了50例肺結(jié)節(jié)患者mGGN的圓度值與結(jié)節(jié)生長的相關(guān)性，結(jié)果表明mGGN基線圓度值與結(jié)節(jié)的倍增時間具有顯著相關(guān)性(r=0.519，P=0.031)，即mGGN形態(tài)越不規(guī)則、越偏離圓形，則在隨訪過程中生長的速度越快。而Lee等[22]利用臨床信息與影像學(xué)相結(jié)合的方法對335例肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行腫瘤微環(huán)境的研究，其中影像學(xué)邊緣特征通過影像組學(xué)進(jìn)行測算，在整合臨床變量和放射學(xué)邊緣特征的綜合模型中，發(fā)現(xiàn)mGGN圓度和凹度是總體生存的獨(dú)立預(yù)測因素；同時，該研究表明，對放射學(xué)邊緣特征進(jìn)行圓度定量測量有助于預(yù)測肺腺癌患者的總體生存和患者預(yù)后信息。

2.在單純性磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGN)的應(yīng)用：國內(nèi)學(xué)者巴文娟等[23]在肺pGGN圓度值與肺腺癌浸潤性關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，浸潤前病變組的圓度值(0.804±0.04)大于浸潤性肺腺癌組圓度值(0.70±0.08)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，表明CT上pGGN樣浸潤前病變形態(tài)大多規(guī)則，更加接近圓形或類圓形，也反映此階段肺腺癌生物學(xué)行為較為溫和，預(yù)后良好；而pGGN樣浸潤性肺腺癌在形態(tài)上更多呈不規(guī)則形，更加偏離圓形或類圓形，表明其向周圍生長速度不均衡，具有浸潤程度更高的生物學(xué)行為，這與既往研究結(jié)果基本一致[24-25]。其可能病理機(jī)制為：在pGGN從腺體前驅(qū)病變向微浸潤性肺腺癌的發(fā)展演變過程中肺癌腫瘤細(xì)胞或浸潤性成分在沿肺泡壁伏壁生長的基礎(chǔ)上，以較為均衡的規(guī)律向四周蔓延或膨脹生長，故在大體形態(tài)上多數(shù)呈圓形或類圓形，其圓度值更接近于1；當(dāng)發(fā)展到浸潤性肺腺癌階段時，肺癌腫瘤細(xì)胞及浸潤性組織生長快速且浸潤破壞肺組織結(jié)構(gòu)的能力更強(qiáng)，向四周浸潤和生長速度更加不均，加之受到肺組織結(jié)構(gòu)的阻擋和病灶內(nèi)纖維化牽拉等因素影響，其不規(guī)則形、邊緣深分葉征等形態(tài)更為多見，其圓度值更加偏離正圓形。但Heidinger等[7]在對63個pGGN樣肺腺癌結(jié)節(jié)的圓度值與組織病理學(xué)上pGGN浸潤灶的直徑及數(shù)目的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，pGGN圓度值與其最大浸潤灶的大小及數(shù)目間均無相關(guān)性(分別為r=0.059，P=0.648；r=-0.030，P=0.831)，提示pGGN的圓度測量對其病理浸潤性并無預(yù)測價值。上述研究結(jié)果差異可能與研究者對圓度定義的理解及與所采用的測量方法不同有關(guān)，如Borghesi等[21]和巴文娟等[23]將圓度定義為面積與周長平方之比，而Heidinger等[7]將圓度定義為CT最大橫斷面上結(jié)節(jié)的長軸與正交短軸之比。由此可見，對圓度進(jìn)行精準(zhǔn)定義與測量可以較為明顯地影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性與可信度。

3.在其他腫瘤方面的應(yīng)用：近年來，也有學(xué)者利用圓度對乳腺良惡性腫瘤鑒別診斷與乳腺癌多基因表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了研究[26-28]。例如Bae等[27]認(rèn)為乳腺癌的腫瘤圓度與雌激素受體(estrogen receptor，ER)評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.408，P<0.001)，與免疫組織化學(xué)標(biāo)記物中Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.354，P<0.001)。Yoon等[28]研究發(fā)現(xiàn)，良性乳腺纖維腺瘤組平均腫瘤圓度值明顯高于惡性乳腺癌組，且是預(yù)測乳腺纖維腺瘤的獨(dú)立變量，提示腫瘤圓度測量對乳腺良惡性腫瘤鑒別及臨床預(yù)測具有重要價值。國內(nèi)學(xué)者江森等[26]的研究也證實(shí)，乳腺良性腫瘤圓度值明顯高于惡性乳腺癌的圓度值。另有學(xué)者利用CT上圓度值對局部晚期食管鱗癌放化療的療效預(yù)測進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)放療有效組的圓度值明顯高于無效組[29]，從而證實(shí)圓度值對評估中晚期食管癌的放療效果也具有一定的臨床價值。

4.三維圓度測量及其意義：目前，關(guān)于肺結(jié)節(jié)圓度值研究多局限于CT橫軸位最大截面測量，雖然較為方便快捷，但難以整體反映肺結(jié)節(jié)形態(tài)的全貌信息。胡曉華等[30]研究發(fā)現(xiàn)，胸部CT三維重建在肺結(jié)節(jié)的血管集束征、胸膜凹陷征、細(xì)支氣管充氣征及分葉征上的檢出率均高于橫斷面測量，CT三維重建對肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的準(zhǔn)確度更高。因此，單一維度的圓度測量難以反映三維度或多維度的肺結(jié)節(jié)邊緣信息，借助CT掃描高分辨率的后處理可實(shí)現(xiàn)對肺結(jié)節(jié)橫、冠、矢3個維度最大層面的圓度值測量，將更加全面真實(shí)地反映肺結(jié)節(jié)的立體邊緣信息和做出更準(zhǔn)確的評估，可能成為未來臨床應(yīng)用的主流方向。

5.其他CT邊緣征象意義：金鑫等[31]研究發(fā)現(xiàn)，pGGN樣肺腺癌浸潤程度與病變邊緣CT征象的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如不典型腺瘤樣增生及原位腺癌的邊緣多光滑，而浸潤性肺腺癌的邊緣多表現(xiàn)為分葉征或毛刺征。余世裕[32]也得出類似結(jié)論，即微浸潤性GGN樣肺腺癌較腺體前驅(qū)病變更易出現(xiàn)分葉征及毛刺征。此外，俞慧波等[33]對月牙征這一邊緣征象在預(yù)測pGGN樣肺腺癌浸潤程度方面進(jìn)行了研究，研究中月牙征定義為病灶表面一部分平滑的弧形或月牙狀凹入，將pGGN樣肺腺癌分為浸潤前病變與浸潤性病變兩組，得出月牙征能有效地反映pGGN的浸潤性，并且病灶最大徑≥10.5 mm、不規(guī)則形態(tài)、月牙征、血管牽拉征是預(yù)測pGGN樣肺腺癌浸潤程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論，且不規(guī)則形態(tài)這一CT征象預(yù)測肺腺癌浸潤性的OR值(3.672)明顯高于月牙征(1.972)，而圓度值恰是結(jié)節(jié)不規(guī)則形態(tài)的定量分析指標(biāo)。由此可見，CT影像的邊緣征象信息對預(yù)測pGGN 樣肺腺癌的浸潤程度的意義不容小覷。

三、問題與展望

大多數(shù)pGGN表現(xiàn)出惰性生長規(guī)律，甚至可長期穩(wěn)定，演變?yōu)榛顒有园┌Y病灶的比率很小[34]。如何避免惰性且良性的GGN被過度手術(shù)一直是亟待解決的關(guān)鍵問題，已有學(xué)者提出以定量分析來優(yōu)化GGN風(fēng)險(xiǎn)分層和“量身定制”管理策略[35-37]。盡管利用CT上GGN最大徑線及平均CT值的方法對肺腺癌浸潤程度的預(yù)測具有一定臨床價值[4-5]，但實(shí)際效果及穩(wěn)定性有待商榷；雖然圓度值測量及臨床應(yīng)用尚處于探索階段，但計(jì)算機(jī)科學(xué)與人工智能等技術(shù)的快速發(fā)展將逐步推進(jìn)其軟件產(chǎn)品的成熟及臨床落地應(yīng)用。

近年來，球度(spherity)概念與應(yīng)用受到關(guān)注。Lee等[22]研究顯示，球度值有助于肺腺癌微乳頭亞型的預(yù)測，但有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。在2021年世界衛(wèi)生組織對肺腫瘤組織最新的分類[38]中指出，原位腺癌與非典型腺瘤樣增生均歸為腺體前驅(qū)病變而從惡性腫瘤的范疇中剔除，這將引起GGN影像、臨床及病理管理與診斷的重大變革。因此，術(shù)前利用影像學(xué)定量檢測、人工智能、影像組學(xué)等新技術(shù)精準(zhǔn)評估和判定GGN的性質(zhì)與生物學(xué)行為，以及浸潤程度或病理亞型顯得愈發(fā)緊迫。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)姜閣閣：起草文稿，實(shí)施研究；梁媛：行政、技術(shù)和材料支持，實(shí)施研究；都麗娜：支持性貢獻(xiàn)；伍建林：醞釀和設(shè)計(jì)，對文章知識性內(nèi)容審閱及指導(dǎo)