鄧玉曉，孫晉瑞，張 寧，張宗磊，馮仰輝

（1. 山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東省化學(xué)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250101；2. 山東藥品食品職業(yè)學(xué)院，山東 威海 264210）

鹽酸尼莫司?。╪imustine hydrochloride，1），化學(xué)名稱為N’-[（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-N-（2-氯乙基）-N-亞硝基脲鹽酸鹽，是由日本三共制藥株式會(huì)社研發(fā)的亞硝基脲類烷化劑[1]，1980年首先在日本上市，商品名是Nidran[2]。鹽酸尼莫司汀屬于少數(shù)可通過(guò)血腦屏障的抗癌藥，可用于治療腦瘤、小細(xì)胞肺癌、霍奇金病及慢性骨髓性白血病等疾病[3]，具有良好的水溶性和高度的脂溶性，且價(jià)格較低[4]，因此，鹽酸尼莫司汀的合成工藝研究有較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

目前，鹽酸尼莫司汀的合成方法主要包括：（1）以2-氯乙胺為起始物料，與三光氣反應(yīng)得2-氯乙基異氰酸酯，然后與2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶縮合，最后經(jīng)亞硝化、成鹽制得[2]。該路線采用三光氣，反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生光氣等劇毒氣體；中間體2-氯乙基異氰酸酯有劇毒，且具有腐蝕性，操作過(guò)程中不易勞動(dòng)保護(hù)。（2）以尿素為起始物料，與乙醇胺經(jīng)高溫環(huán)化、氨化開(kāi)環(huán)生成N, N’-雙（2-羥基乙基）脲，再與氯化亞砜反應(yīng)生成N, N’-雙（2-氯乙基）脲，然后與2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶縮合，最后經(jīng)亞硝化、成鹽制得[4]。該路線環(huán)合溫度高（155 ℃），反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)（6 h），且反應(yīng)過(guò)程中有大量氨氣生成，環(huán)合完成后，需減壓蒸除溶劑N, N-二甲基甲酰胺（DMF），能耗高，操作復(fù)雜，不符合綠色化學(xué)理念，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本文在參考上述文獻(xiàn)合成路線的基礎(chǔ)上對(duì)工藝作了進(jìn)一步優(yōu)化，以2-氯乙胺鹽酸鹽為起始物料，與N’, N-羰基二咪唑（CDI）反應(yīng)得到N, N’-雙（2-氯乙基）脲，減少反應(yīng)步驟，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和工藝可操作性。具體合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 化合物1的合成路線

1 儀器與材料

1.1 儀器

Varian INOVA-300 核磁共振波譜儀（美國(guó)瓦里安公司）；4000 Q TRAP 質(zhì)譜儀（美國(guó)AB SCIEX公司）；IKA HB 10 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（德國(guó)IKA）；循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城）；DZF型真空干燥箱（北京市永光明醫(yī)療儀器廠）；Agilent 1100高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫）。

1.2 藥品與試劑

2-氯乙胺鹽酸鹽（濟(jì)南飛世爾，純度＞98.5 %）；CDI（上海阿拉丁，純度＞98.5 %）；2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶（上海阿拉丁，純度＞98.5 %）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 N, N’-雙（2-氯乙基）脲（化合物4）的合成

將2-氯乙胺鹽酸鹽（116 g，1.0 mol）加至2-甲基四氫呋喃（350 ml）中，降溫至-5～5 ℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，分批加入CDI（81.1 g，0.5 mol），加料過(guò)程中，體系內(nèi)溫度保持在5 ℃以下。將反應(yīng)混合物升溫至45～55 ℃，保溫反應(yīng)4 h，降溫至20～30 ℃，加入去離子水（100 ml），萃取，分取有機(jī)相，有機(jī)相采用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干。將甲醇（100 ml）加入所得固體化合物中，25～35 ℃攪拌1 h，過(guò)濾，70 ℃真空干燥，得化合物4（78.8 g，收率：85.2 %，以CDI計(jì)）。mp：121.5～124 ℃（文獻(xiàn)[5]：121～125 ℃）。

2.2 1, 3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲（化合物5）的合成

將化合物4（78.8 g，0.426 mol）加至80 %甲酸水溶液（500 ml）中，攪拌溶解，降溫至-10～0 ℃，緩慢滴加亞硝酸鈉（44.1 g，0.639 mol）的水溶液（100 ml），保持體系內(nèi)溫度在0 ℃以下。保溫-10～0 ℃，攪拌反應(yīng)1 h，過(guò)濾，得黃色結(jié)晶性固體，真空干燥，得化合物5（71.6 g，收率78.5 %）[6]。mp：28.5～30 ℃（文獻(xiàn)[7]：29～30 ℃）。

2.3 3-[（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-1-（2-氯乙基）脲（化合物7）的合成

將2-氨基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶（46.2 g，0.335 mol）加至200 ml去離子水中，攪拌溶解，加入中間體2（71.6 g，0.335 mol），升溫至45～55 ℃，保溫反應(yīng)2 h，冷卻至5～10 ℃，抽濾，濾餅用冷水洗滌，得淺黃色固體，70 ℃真空干燥， 得化合物7（66.4 g，收率81.5 %）。Mp：165～166 ℃（文獻(xiàn)[4]：164～166 ℃）。

2.4 鹽酸尼莫司?。ɑ衔?）的合成

將化合物7（66.4 g，0.273 mol）溶解于5 %鹽酸（200 g，0.273 mol）水溶液中，冷卻至0～5 ℃，緩慢滴加20 %亞硝酸鈉（94 g，0.273 mol）水溶液，滴畢，保溫0～5 ℃，繼續(xù)攪拌2 h，采用10 %碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7～8，過(guò)濾。將濾餅加至無(wú)水乙醇（120 ml）中，保持溫度25～35 ℃，滴加濃鹽酸（24 g，0.24 mol），降溫至-5～5 ℃，抽濾，得淡黃色結(jié)晶性粉末，70 ℃真空干燥，得粗品66.8 g。

精制：將粗品加入至無(wú)水乙醇（150 ml）中，升溫至固體完全溶解，加入活性炭（3.4 g），繼續(xù)升溫至回流，脫色20 min，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～5 ℃，過(guò)濾，得白色結(jié)晶性固體，70 ℃真空干燥，得鹽酸尼莫司汀（54.7 g，收率64.8 %）。mp：165～168 ℃（文獻(xiàn)[4]：170 ℃）。純度99.8 %[HPLC面積歸一化法：色譜柱：Intersil ODS-3，流動(dòng)相：甲醇-0.1 mol/L硫酸二氫銨（25:75），流速：1 ml/min，柱溫：30 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)：245 nm]。MS（m/z）：273.0[M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：9.34（t，1H），9.10（b，1H），8.68（b，1H），8.15（s，1H），4.36（d，2H），4.10（t，2H），3.61（t，2H），2.52（s，3H）。

3 結(jié)果和討論

3.1 化合物4采用2-氯乙胺鹽酸鹽與CDI縮合的方法制備，反應(yīng)步驟短，反應(yīng)條件溫和；采用2-甲基四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易于回收套用；采用甲醇打漿的方法能去除未反應(yīng)完全的CDI等雜質(zhì)。

3.2 本工藝大部分反應(yīng)步驟采用去離子水作為反應(yīng)溶劑，節(jié)能環(huán)保，環(huán)境污染小，符合綠色化學(xué)理念。

3.3 本工藝以2-氯乙胺鹽酸鹽為起始物料，經(jīng)取代反應(yīng)，亞硝化，縮合，亞硝化，成鹽反應(yīng)生成鹽酸尼莫司汀，通過(guò)MS、1H NMR等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，產(chǎn)品純度達(dá)99.5 %以上，總收率35.8 %，合成工藝操作簡(jiǎn)單，收率高，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。