曹一珉，蔡磊，高敬陽

（北京化工大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，北京 100029）

0 引言

基因變異廣泛存在于自然界中，部分基因變異可以導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)作異常，進(jìn)而誘發(fā)各種疾病，如癌癥［1］、孤獨(dú)癥、精神分裂癥［2］等。人類全基因組約2.5 萬個(gè)基因有近30 億個(gè)堿基對［3］，但是發(fā)生基因變異的概率卻很小，比如：PIK3CA 磷酸肌醇3-激酶Alpha（Phosphatidylinositol-4，5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha）基因變異是人類乳腺癌中最常見的變異［4］，但是它發(fā)生的概率僅為1.2%［5］；原發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤中的NRAS（Neuroblastoma RAS）變異發(fā)生概率極低［6］；在癌癥以及腺瘤中，含有17p 染色體拷貝的腫瘤中發(fā)生p53 基因突變的概率僅為17%［7］。由于基因變異的發(fā)生概率極小，因此無法獲取豐富的變異基因樣本，導(dǎo)致基因組數(shù)據(jù)中正負(fù)樣本嚴(yán)重失衡，給基因變異檢測帶來諸多挑戰(zhàn)。

隨著深度學(xué)習(xí)的在醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展，越來越多的研究集中在醫(yī)療圖像識別研究上，例如：利用卷積網(wǎng)絡(luò)識別肺結(jié)節(jié)［8］，利用3 維卷積神經(jīng)網(wǎng) 絡(luò)（3D Convolutional Neural Network，3DCNN）識別前列腺癌變區(qū)域［9］等；但是在生物基因?qū)用?，深度學(xué)習(xí)目前還沒有得到大量的運(yùn)用。

在深度學(xué)習(xí)的圖像處理任務(wù)中，隨著卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Network，CNN）的深度不斷增加，進(jìn)行神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練所需的數(shù)據(jù)越來越多，但是由于基因變異概率較小，導(dǎo)致變異基因的圖像數(shù)據(jù)十分匱乏，嚴(yán)重影響了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練效果，為了解決這個(gè)問題需要進(jìn)行數(shù)據(jù)擴(kuò)增?；趫D形學(xué)的傳統(tǒng)數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法雖然能夠?qū)D像數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)增，但得到的擴(kuò)增圖像數(shù)據(jù)豐富度較低，對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的性能提升有限。生成對抗網(wǎng)絡(luò)（Generative Adversarial Network，GAN）是一種全新的深度學(xué)習(xí)框架，它可以從圖像中學(xué)習(xí)鑒別特征并生成真實(shí)樣本［10］。已經(jīng)有很多研究者將GAN 用于圖像的生成并且取得了不錯的效果，例如Wolterink 等［11］使用GAN 將MR（Magnetic Resonance）圖像生成CT（Computed Tomography）圖像并且取得與參考CT 相近的圖像；Calimeri等［12］使用GAN 合成人腦切片的MR 圖像。

基因圖像是指將基因測序的文本數(shù)據(jù)通過算法得到的圖像數(shù)據(jù)，如DeepSV［13］、Google 的Deepvariant［14］等。基于前人所做的研究，本文提出了一種基于WGAN-GP（Wassrstein Generative Adversarial Networks-Gradient Penalty）進(jìn)行數(shù)據(jù)生成的基因圖像擴(kuò)增方法GeneGAN。使用該方法對圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)增，能得到類型豐富且樣本充足的變異基因樣本，解決變異基因樣本匱乏、正負(fù)樣本不平衡的問題；同時(shí)探討了GeneGAN 與傳統(tǒng)數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法對基因圖像分類的影響，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其性能。

1 GeneGAN方法

數(shù)據(jù)擴(kuò)增是解決樣本不平衡的主要手段，主要分為兩種形式：一種是傳統(tǒng)基于圖形學(xué)的數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法，如剪裁、平移、鏡像；一種是基于深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法，如特征空間增強(qiáng)、神經(jīng)風(fēng)格轉(zhuǎn)換、基于GAN 的數(shù)據(jù)擴(kuò)增等。其中最引人注目的是基于GAN 的數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法，如DCGAN（Deep Convolutional Generative Adversarial Network）［15］、WGANGP 等。

1.1 GAN的優(yōu)化和衍生模型

Goodfellow 等［16］所提出的基礎(chǔ)GAN 是一種受到“博弈論”啟發(fā)的擴(kuò)充數(shù)據(jù)集的方法，常用于圖像的數(shù)據(jù)生成。GAN 規(guī)定由一個(gè)生成器G（Generator）和一個(gè)鑒別器D（Discriminator）進(jìn)行參與。生成器G 將輸入的數(shù)據(jù)分布進(jìn)行處理后產(chǎn)生了全新的數(shù)據(jù)分布，新的分布要求與真實(shí)的數(shù)據(jù)分布相似，并且生成器G 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)分布越接近真實(shí)數(shù)據(jù)分布，則表示生成數(shù)據(jù)分布越真實(shí)。鑒別器D 的用途在于判定輸入到鑒別器中的數(shù)據(jù)分布是真實(shí)數(shù)據(jù)分布還是生成器產(chǎn)生的數(shù)據(jù)分布。訓(xùn)練過程中，生成器與鑒別器的相互促進(jìn)是極小極大博弈（Minimax game）的優(yōu)化過程，使得雙方達(dá)到納什均衡［17］，即鑒別器難以正確將真實(shí)數(shù)據(jù)與生成器產(chǎn)生的非真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行區(qū)分。該模型通過規(guī)避求解似然函數(shù)的問題，直接進(jìn)行數(shù)據(jù)生成，最終擬合輸入的數(shù)據(jù)分布。

最基本的生成對抗網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)容易受到訓(xùn)練過程中不穩(wěn)定因素的影響，出現(xiàn)模式崩潰［18］的現(xiàn)象，使產(chǎn)生的結(jié)果效果較差。DCGAN（Deep Convolutional GAN）是GAN 發(fā)展早期比較典型的一類改進(jìn)，它用反卷積層代替了生成器中的全連接層，通過將GAN 與CNN 結(jié)合保證了生成圖像的完整性和清晰度，特別是圖像內(nèi)部的紋理與細(xì)節(jié)更豐富。DCGAN 在工程上取到了非常好的效果，適用于大部分場景，是使用率最高的模型，此后的GAN 結(jié)構(gòu)在對比時(shí)一般以它為標(biāo)準(zhǔn)［19］。

Arjovsky 等［20］提出的WGAN（Wasserstein Generative Adversarial Network）在訓(xùn)練的穩(wěn)定性上取得了良好的表現(xiàn)，它使用Earth-Mover 距離代替Jensen-Shannon 散度［21］來衡量真實(shí)數(shù)據(jù)分布與生成器G 所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)分布之間的距離，并且該網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在生成器G 和鑒別器D 的迭代訓(xùn)練過程中不要求保持雙方的平衡［22］，WGAN 的可收斂性遠(yuǎn)強(qiáng)于原始GAN，優(yōu)化了訓(xùn)練過程不穩(wěn)定等問題［23］。WGAN 一經(jīng)提出就引起了極大的關(guān)注，而且生成的樣本具有多樣性，能夠提升擴(kuò)增數(shù)據(jù)的豐富度。

Gulrajani 等［24］發(fā)現(xiàn)在某些情況下仍然會發(fā)生生成樣本質(zhì)量差與無法收斂的情況，這是因?yàn)榫W(wǎng)絡(luò)中使用了權(quán)值裁剪方法來強(qiáng)行限制Lipschitz 連續(xù)條件，因此導(dǎo)致了對網(wǎng)絡(luò)參數(shù)優(yōu)化的負(fù)面影響。WGAN-GP 提出了權(quán)值裁剪的另一種方法，使用梯度懲罰（gradient penalty）對損失函數(shù)的輸入進(jìn)行處理，直接約束損失函數(shù)輸出關(guān)于其輸入的梯度范數(shù)，為了避免可分性問題，WGAN-GP 對隨機(jī)樣本的梯度范數(shù)進(jìn)行了處理，從而實(shí)現(xiàn)了軟約束，是目前使用最廣泛的GAN 變種之一［25］。

1.2 GeneGAN結(jié)構(gòu)

原始WGAN-GP 模型的鑒別器D 中卷積層只有4 層，并且卷積層對特征圖進(jìn)行卷積的過程中會丟失部分信息，影響了鑒別器D 對于輸入的基因圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行判斷，進(jìn)而導(dǎo)致生成器G 生成圖像的過程受到影響。本文的GeneGAN 在原始WGAN-GP 模型基礎(chǔ)上增加了6 層卷積層，并且在卷積層之間增加了短路連接（shortcut connection），GeneGAN 的總體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖1 所示。因?yàn)榫矸e層中的卷積核較小，導(dǎo)致卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的感受野較小，在學(xué)習(xí)過程中會丟失基因圖像的部分特征信息，但由于卷積層之間增加了短路連接，從而形成了殘差學(xué)習(xí)，使其他卷積層的基因圖像特征圖疊加到當(dāng)前卷積層的基因圖像特征圖中，能夠使卷積層對基因圖像特征圖進(jìn)行卷積的過程中保留更多基因圖像中的特征信息，有利于鑒別器D 和生成器G 的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)迭代訓(xùn)練，使鑒別器D 能夠更加準(zhǔn)確地區(qū)別真實(shí)基因圖像與擴(kuò)增基因圖像，生成器G 生成的圖像能夠更加接近真實(shí)基因圖像的數(shù)據(jù)分布。

圖1 GeneGAN網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Fig.1 GeneGAN network structure

原始GAN 及其他大多數(shù)GAN 都選擇在生成器G 和鑒別器D 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中使用批規(guī)范化（Batch Normalization，BN）來幫助加快模型收斂，但是BN 改變了鑒別器G 的映射形式，從單個(gè)輸入映射到單個(gè)輸出改為從批輸入映射到單個(gè)輸出，這種情況下懲罰函數(shù)不再有效，因?yàn)閃GAN-GP 的懲罰函數(shù)是作用在單個(gè)輸入，而不是批輸入。為了解決這個(gè)問題，WGAN-GP 在鑒別器D 中使用層規(guī)范化（Layer Normalization，LN）而省略了BN，發(fā)現(xiàn)效果更好。GeneGAN 繼承了這一特性，通過生成器G 生成基因圖像后，將其與真實(shí)基因圖像輸入到鑒別器D 中，由于鑒別器D 采用層規(guī)范化，懲罰函數(shù)可以作用于這些輸入的基因圖像數(shù)據(jù)，能夠?qū)γ總€(gè)基因圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行單獨(dú)的處理，使鑒別器D 能夠提取到更多基因圖像的特征信息，進(jìn)而促使生成器G 生成的基因圖像更加清晰，特征表達(dá)更加明確。

GeneGAN 在生成器G 中采用ReLU 函數(shù)用于解決深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中梯度消失的問題，能夠讓GeneGAN 在稀疏的基因圖像數(shù)據(jù)上訓(xùn)練時(shí)不至于過擬合，而且可以讓生成器G快速收斂從而使生成的圖像更加接近真實(shí)基因圖像；在鑒別器D 中采用了LeakyReLU 函數(shù)是因?yàn)樗梢员ＷC導(dǎo)數(shù)為非零值，降低了神經(jīng)元由于梯度消失而無法正常進(jìn)行學(xué)習(xí)的概率，盡可能使模型中每個(gè)神經(jīng)元都發(fā)揮作用，可以讓鑒別器D 更好地區(qū)分生成器G 生成的基因圖像與真實(shí)基因圖像，使生成器G 下一輪生成的圖像更加接近真實(shí)基因圖像。

GeneGAN 的鑒別器D 中采用Dropout 層去緩解卷積層的過擬合問題，并且使用ZeroPadding 層進(jìn)行零值填充。輸入到鑒別器D 中的基因圖像在經(jīng)過卷積操作后會發(fā)生尺寸變化，零值填充可以用來控制基因圖像特征圖的尺寸，便于后續(xù)Conv 層對基因圖像特征圖進(jìn)行卷積操作。GeneGAN 的生成器G 中采用UpSampling 層進(jìn)行上采樣操作來放大特征圖的尺寸，使特征圖最終達(dá)到與真實(shí)基因圖像相同的尺寸。

1.3 基于GeneGAN的基因數(shù)據(jù)分類算法

基于GeneGAN 的基因數(shù)據(jù)分類算法的總流程如圖2所示。

圖2 基于GeneGAN的基因數(shù)據(jù)分類算法流程Fig.2 Flowchart of gene data classification algorithm based on GeneGAN

本文設(shè)計(jì)了用于對基因圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)增的網(wǎng)絡(luò)模型GeneGAN，包含了生成器G 和鑒別器D 兩部分。首先使用GeneGAN 方法對Reads 堆疊方法產(chǎn)生的真實(shí)基因變異圖像進(jìn)行數(shù)據(jù)擴(kuò)增，得到正負(fù)樣本平衡且數(shù)量充足的數(shù)據(jù)集；然后使用該數(shù)據(jù)集訓(xùn)練CNN；最終使用訓(xùn)練完成的CNN 進(jìn)行基因圖像分類處理。

在GeneGAN的網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)構(gòu)中，生成器G主要由3層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成（如圖3 所示），最初輸入的是隨機(jī)分布的噪聲，將隨機(jī)噪聲變量多次傳入卷積層中，用于學(xué)習(xí)和捕捉真實(shí)基因圖像數(shù)據(jù)集的分布，并生成與之相似的擴(kuò)增基因圖像數(shù)據(jù)。

圖3 生成器的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Fig.3 Network structure of Generator

首先將輸入噪聲通過Reshape 和Upsampling 操作轉(zhuǎn)為尺寸為50×50、通道為200 的特征輸出，然后將這個(gè)特征輸出作為下一層卷積層的輸入，經(jīng)過步長為1、大小為3×3 的卷積核進(jìn)行卷積操作，生成大小為50×50、通道數(shù)為200 的特征輸出，并對此進(jìn)行上采樣得到大小為100×100、通道數(shù)為200 的特征輸出。之后再經(jīng)過兩次步長為1、大小為3×3 的卷積核進(jìn)行卷積操作，最終得到大小為100×100、通道數(shù)為3 的擴(kuò)增基因圖像數(shù)據(jù)。

鑒別器D 主要由10 層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成（如圖4 所示），輸入為真實(shí)基因圖像數(shù)據(jù)和生成器G 所生成的擴(kuò)增基因圖像數(shù)據(jù)，它們的尺寸都為（100，100，3）。首先經(jīng)過步長為2、卷積核大小為3×3 的Conv1 層生成大小為50×50、通道數(shù)為16 的特征輸出；然后將該特征輸出作為Conv2 層的輸入，使用Add 操作將Conv1 層與Conv3 層實(shí)現(xiàn)短路連接，經(jīng)過一次步長為2、卷積核大小為3×3 和兩次步長為1、卷積核大小為3×3 的卷積操作，在Conv4 層生成大小為25×25、通道數(shù)為32的特征輸出；同樣在Conv4 層與Conv6 層、Conv7 層與Conv9層實(shí)現(xiàn)短路連接，以此類推經(jīng)過多次卷積操作后得到大小為13×13、通道數(shù)為128 的特征輸出，將該特征輸出經(jīng)過Flatten層變?yōu)? 維數(shù)據(jù)后輸入全連接層，由sigmoid 函數(shù)來判斷當(dāng)前樣本為真實(shí)基因圖像數(shù)據(jù)（標(biāo)簽為1）或者為擴(kuò)增基因圖像數(shù)據(jù)（標(biāo)簽為0）。

圖4 鑒別器的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Fig.4 Network structure of Discriminator

訓(xùn)練過程中，batch_size=64，初始學(xué)習(xí)率learning_rate=0.000 1，采用Adam 優(yōu)化算法訓(xùn)練輪次epochs=100 000，目標(biāo)函數(shù)如下：

其 中：x為真實(shí)樣本，為擴(kuò)增樣本；=εx-(1-ε)且ε～U[0，1]。

GeneGAN 中的迭代算法流程如下所示。

算法1 GeneGAN 中的迭代算法。

參數(shù)設(shè)置：初始化鑒別器參數(shù)w0與生成器參數(shù)θ0，λ=10，ncritic=5，α=0.000 1，β1=0，β2=0.9，batch_size=64。

2 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

為驗(yàn)證GeneGAN 在基因圖像數(shù)據(jù)上的有效性，選取三類現(xiàn)有的數(shù)據(jù)處理方法和工具作為基線，在正負(fù)樣本比例嚴(yán)重不平衡的數(shù)據(jù)集下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。第一類是基于圖形學(xué)的傳統(tǒng)數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法，比如剪裁、平移、鏡像等，使數(shù)據(jù)集的正負(fù)樣本比例經(jīng)過傳統(tǒng)擴(kuò)增方法后達(dá)到平衡，并進(jìn)行基因圖像分類實(shí)驗(yàn)；第二類是基于特征提取的傳統(tǒng)基因檢測工具，比如長讀取結(jié)構(gòu)變異檢測工具（Structural Variant Identification using long reads，SVIM）［26］、Sniffles［27］等，傳統(tǒng)基因檢測工具不需要經(jīng)過數(shù)據(jù)擴(kuò)增，直接對基因數(shù)據(jù)原始文件進(jìn)行檢測；第三類是生成對抗網(wǎng)絡(luò)及其衍生和優(yōu)化模型，比如DCGAN、WGAN-GP 等，使數(shù)據(jù)集的正負(fù)樣本比例經(jīng)過生成對抗網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)增方法后達(dá)到平衡，并進(jìn)行基因圖像分類實(shí)驗(yàn)。

2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

本文使用GIAB（Genome In A Bottle）發(fā)布的基因測序數(shù)據(jù)AshkenazimTrio，選擇HG002_NA24385_son 作為數(shù)據(jù)集來源，該數(shù)據(jù)可從GIAB 的GitHub 存儲庫（https：//github.com/genome-in-a-bottle/giab_data_indexes）下載。使用Reads 堆疊方法生成基因圖像，根據(jù)基因Bam 文件與參考基因組的對比情況將基因圖像數(shù)據(jù)區(qū)分為正樣本（缺失組）和負(fù)樣本（非缺失組），圖中紅色像素點(diǎn)代表匹配模式為缺失，綠色像素點(diǎn)代表匹配模式為正常，藍(lán)色像素點(diǎn)代表匹配模式為軟切，黑色像素點(diǎn)代表匹配模式為插入，白色像素點(diǎn)為空白區(qū)域（如表1 所示）。缺失像素點(diǎn)與非缺失像素點(diǎn)比例為1∶4，原始基因圖像數(shù)據(jù)集的正負(fù)樣本為1∶25，從正負(fù)樣本組中隨機(jī)抽取4張基因圖像（如圖5 所示）。正樣本（缺失組）圖像中的紅色區(qū)域面積占圖像的比例明顯高于負(fù)樣本（非缺失組）圖像，而負(fù)樣本（非缺失組）圖像中綠色區(qū)域面積占絕大部分。

表1 基因圖像中四種像素點(diǎn)顏色所代表的意義Tab.1 Significance of four pixel colors in gene image

圖5 真實(shí)基因圖像正負(fù)樣本對比Fig.5 Comparison of positive and negative samples in original genetic images

使用GeneGAN 與CNN 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)參數(shù)如下：實(shí)驗(yàn)采用的GPU 為Geforce RTX 2080 Ti 顯卡，顯存11 GB，所用深度學(xué)習(xí)框架為Keras，其他如表2 所示。

表2 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)參數(shù)Tab.2 Network structure parameters

該實(shí)驗(yàn)的主要評估指標(biāo)為精確率（Precision，Pre）、召回率（Recall，Rec）和F1值（F1）。精確率即真正的正確樣本占預(yù)測為正確樣本的比例；召回率為預(yù)測為1 且正確預(yù)測的樣本數(shù)占所有真實(shí)情況為1 樣本的比例；F1值是統(tǒng)計(jì)學(xué)中用來衡量二分類模型精確度的一種指標(biāo)，它同時(shí)兼顧了分類模型的精準(zhǔn)度和召回率，可以看作是模型精準(zhǔn)度和召回率的一種加權(quán)平均。F1值的計(jì)算公式如式（1）：

2.2 擴(kuò)增與未擴(kuò)增對基因圖像分類結(jié)果的影響

2.2.1 原始數(shù)據(jù)直接進(jìn)行基因圖像分類

為說明正負(fù)樣本的比例對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，本節(jié)將基因圖像按照1∶25、1∶50 和1∶100 的正負(fù)樣本比例劃分后直接進(jìn)行基因圖像分類實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表3 所示。通過表3 可以看出，當(dāng)正樣本和負(fù)樣本之間的比例差異太大時(shí)，所使用的分類網(wǎng)絡(luò)幾乎是無用的，無法進(jìn)行區(qū)分。為了平衡正負(fù)樣本比例，接下來將采用多種數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法。

表3 不同正負(fù)樣本比例的原始數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 單位：%Tab.3 Experimental results of raw data with different proportions of positive and negative samples unit：%

2.2.2 利用傳統(tǒng)擴(kuò)增方法后的基因圖像分類

本節(jié)使用傳統(tǒng)擴(kuò)增方法（左右翻轉(zhuǎn)與上下翻轉(zhuǎn)）對基因圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)增，如圖6 所示，為了對比使用擴(kuò)增方法將正負(fù)樣本比例差異降低與正負(fù)樣本比例完全平衡的效果，將正負(fù)樣本比例分別劃分為1∶15 與1∶1，擴(kuò)增后的基因圖像分類結(jié)果如表4，可以看出1∶1 實(shí)驗(yàn)組相較于1∶15 實(shí)驗(yàn)組的精準(zhǔn)度、召回率和F1值均有一定提升。

圖6 利用傳統(tǒng)擴(kuò)增方法生成的基因圖像示例Fig.6 Amplified gene image examples generated by traditional ways

表4 不同正負(fù)樣本比例的傳統(tǒng)擴(kuò)增數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 單位：%Tab.4 Experimental results of traditional amplification data with different proportions of positive and negative samples unit：%

2.2.3 利用原始GAN擴(kuò)增方法后的基因圖像分類

本節(jié)通過將真實(shí)基因圖像數(shù)據(jù)傳入原始GAN 中，經(jīng)過10 萬輪的迭代訓(xùn)練得到擴(kuò)增的基因圖像數(shù)據(jù)，把正負(fù)樣本比例為1∶25 的原始數(shù)據(jù)集擴(kuò)增為正負(fù)樣本比例分別為1∶1與1∶15 的實(shí)驗(yàn)組。將實(shí)驗(yàn)組分別按7∶2∶1 的比例劃分為訓(xùn)練集、測試集和驗(yàn)證集，結(jié)果如表5 所示，可以看出1∶1 實(shí)驗(yàn)組相較于1∶15 的精準(zhǔn)度、召回率和F1值均有提升。

表5 不同正負(fù)樣本比例的原始GAN擴(kuò)增數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 單位：%Tab.5 Experimental results of original GAN extended data with different proportions of positive and negative samples unit：%

從表3～5 的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：在正負(fù)樣本比例更加平衡的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行基因圖像分類實(shí)驗(yàn)的各項(xiàng)指標(biāo)更優(yōu)；在正負(fù)樣本比例相同的情況下，使用GAN 擴(kuò)增方法的效果優(yōu)于傳統(tǒng)擴(kuò)增方法。

2.3 不同生成對抗網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)增方法對基因圖像分類的影響

本節(jié)對比了不同生成對抗網(wǎng)絡(luò)對基因特征圖擴(kuò)增后的檢測結(jié)果。首先將真實(shí)基因圖像數(shù)據(jù)分別傳入基礎(chǔ)GAN、DCGAN、WGAN-GP、GeneGAN 中，各自經(jīng)過10 萬輪的迭代訓(xùn)練得到擴(kuò)增的基因圖像數(shù)據(jù)如圖7 所示。

圖7 四種GAN方法生成圖像Fig.7 Images generated by four GAN methods

由圖7 可以發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行迭代訓(xùn)練的過程中，隨著迭代次數(shù)的增加，生成圖像的紋理逐漸清晰，但四種GAN 生成圖像的質(zhì)量卻有很大差別：基礎(chǔ)GAN 生成圖像的質(zhì)量最差，像素點(diǎn)的分布和真實(shí)樣本差異過大；DCGAN 生成圖像中出現(xiàn)了真實(shí)樣本所不存在的紫色和粉色區(qū)域；WGAN-GP 生成圖像中出現(xiàn)了大量不規(guī)則的低分辨率模糊區(qū)域；GeneGAN 生成圖像的質(zhì)量最好，最接近真實(shí)樣本的效果。

原始數(shù)據(jù)集正負(fù)樣本比例為1∶25，經(jīng)過不同對抗生成網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)增后分別得到正負(fù)樣本比例為1∶1、1∶15 的實(shí)驗(yàn)組。將實(shí)驗(yàn)組分別按7∶2∶1 的比例劃分為訓(xùn)練集、測試集和驗(yàn)證集，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后得到兩組數(shù)據(jù)集的CNN 學(xué)習(xí)過程見圖8，最終結(jié)果如表6 所示。由表6 可以看出，使用正負(fù)樣本比例為1∶25 的原始數(shù)據(jù)時(shí)，所得到的指標(biāo)均為最差，使用基礎(chǔ)GAN、DCGAN、WGAN-GP、GeneGAN 進(jìn)行基因圖像擴(kuò)增后，正負(fù)樣本比例為1∶15 和1∶1 的實(shí)驗(yàn)中，本文方法GeneGAN均取得了最優(yōu)的效果（表6 中數(shù)據(jù)加粗表示）。

圖8 CNN在多種GAN擴(kuò)增數(shù)據(jù)集上的學(xué)習(xí)過程Fig.8 Learning process of convolutional neural network on multiple GAN amplified datasets

表6 不同正負(fù)樣本比例的四種GAN擴(kuò)增數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.6 Experimental results of four kinds of GAN amplification data with different proportions of positive and negative samples

2.4 特征提取方法與生成對抗網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)增方法對比

基于特征提取的檢測方法需要人為定義多個(gè)特征，特征維度受算法空間限制，而生成對抗網(wǎng)絡(luò)與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠運(yùn)用深度學(xué)習(xí)的自學(xué)習(xí)能力自動識別圖像特征并進(jìn)行特征學(xué)習(xí)。本組實(shí)驗(yàn)將本文方法與基于特征提取的檢測方法SVIM［26］、Sniffles［27］和Pbhoney［28］進(jìn)行對比。

原始數(shù)據(jù)正負(fù)樣本比例為1∶25，使用GeneGAN 擴(kuò)增方法進(jìn)行基因圖像擴(kuò)增，擴(kuò)增后正負(fù)樣本比例為1∶1，將擴(kuò)增后得到的數(shù)據(jù)集進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到結(jié)果如表7 所示?？梢钥闯?，本文方法僅精確率比Pbhoney 要低，但召回率是Pbhoney的約兩倍，F(xiàn)1值明顯更優(yōu)。

表7 各特征提取方法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對比 單位：%Tab.7 Experimental results comparison of different feature extraction methods unit：%

3 結(jié)語

本文針對于基因結(jié)果變異檢測中樣本數(shù)量少且正負(fù)樣本數(shù)量不平衡等問題，基于生成對抗網(wǎng)絡(luò)提出了基因圖像數(shù)據(jù)擴(kuò)增方法GeneGAN，以提高變異基因圖像檢測的精確率和召回率。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了數(shù)據(jù)不平衡問題對分類結(jié)果影響很大，平衡正負(fù)樣本比例可以實(shí)驗(yàn)得到更好的結(jié)果；而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與傳統(tǒng)擴(kuò)增方法、生成對抗網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)增方法、特征提取方法相比，GeneGAN 方法的擴(kuò)增數(shù)據(jù)質(zhì)量更高，分類結(jié)果更好。目前該方法僅適用于分辨率較低的基因圖像，為在分辨率較高的場景下使用，該方法還有待進(jìn)一步的研究與改進(jìn)；同時(shí)，由于GeneGAN 的網(wǎng)絡(luò)模型較為復(fù)雜且參數(shù)量較大，導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在訓(xùn)練時(shí)所消耗資源較多，仍需進(jìn)一步研究。