張 旭 董 菲 田 磊 趙 偉 李 敏 崔 龍 王繼軍 景紅梅

(北京大學(xué)第三醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100191)

單形性嗜上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，MEITL)在既往的淋巴瘤分類中歸于腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ型(type Ⅱ enteropathy-associated T-cell lymphoma，type Ⅱ EATL)[1]，2016年WHO淋巴瘤分類將其列為非霍奇金淋巴瘤的單獨亞型[2]。其受累部位以小腸最為常見，常規(guī)腸鏡難以到達(dá)病變部位，故早期診斷難度較大。治療上雖以化療為主，但由于侵襲性高，易發(fā)生腸穿孔、腸梗阻等急性并發(fā)癥，大部分患者仍需外科手術(shù)?；仡櫦韧P(guān)于該型淋巴瘤臨床診治的研究報道，2項納入病例數(shù)在30例以上的多中心研究均提示本病預(yù)后差[3,4]；國內(nèi)文獻(xiàn)中關(guān)于本型淋巴瘤的研究報道大多為病理特征分析[5～7]，而針對診斷、治療及預(yù)后的文獻(xiàn)多為個案報道[8,9]。本研究回顧性分析我院2014年5月～2021年5月收治的11例MEITL資料，其中9例接受外科手術(shù)，旨在總結(jié)分析該類型淋巴瘤的臨床特征及診治結(jié)果，并探討外科手術(shù)在MEITL診治中的作用。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組11例，男10例，女1例。年齡27～69歲，中位數(shù)58歲。主要資料見表1。

表1 11例單形性嗜上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤患者臨床資料及隨訪結(jié)果

6例因急腹癥就診，其中例1、3、5、7、9突發(fā)劇烈腹痛，腹部CT或腹平片提示腹腔游離氣體，診斷腸穿孔；例2腹痛進(jìn)行性加重，停止排便排氣，腹部CT提示小腸占位，直徑約6 cm，診斷腸梗阻。

另5例為亞急性或慢性病程，中位病程4個月(1～6個月)。腹痛2例，其中例4行腹部CT示空腸部分腸管管腔擴張、腸壁增厚、漿膜面模糊，周圍腸系膜多發(fā)腫大淋巴結(jié)，例8行全身PET/CT示小腸多段腸壁不均勻增厚伴代謝增高，腹腔及腸系膜多發(fā)小淋巴結(jié)；例10腹瀉、腹部包塊；例6反酸、吞咽困難，行胃鏡檢查提示食管占位性病變(來診前外院胃鏡及手術(shù)，缺少具體記錄)；例11咳嗽，抗感染治療無效，胸部CT提示雙肺多發(fā)斑片狀影迅速進(jìn)展。

1.2 診斷及治療方法

6例急腹癥均行急診開腹手術(shù)，例9腸穿孔見腹腔廣泛粘連嚴(yán)重，距離Treitz韌帶約2 m處見一段空腸壁明顯增厚擴張并破裂，破口約4 cm，破口處形成包裹性膿腫，行小腸腫瘤切除、遠(yuǎn)端曠置、近端造瘺術(shù)；例1、3、5、7腸穿孔術(shù)中均見小腸破口，例2腸梗阻見回腸腫瘤直徑約10 cm，粘連成團(tuán)，近端腸管擴張水腫，以上5例均行小腸部分切除吻合術(shù)。6例手術(shù)病理均診斷MEITL。

5例亞急性或慢性病程患者中，例6因吞咽困難、胃鏡發(fā)現(xiàn)食管占位行食管癌根治術(shù)，例8因腹痛、PET/CT示小腸占位伴代謝增高行腹腔鏡小腸部分切除吻合術(shù)，手術(shù)病理均診斷MEITL。例4因腹痛、腹部CT示空腸部分腸管擴張行小腸鏡，鏡下見空腸中下段環(huán)周巨大潰瘍，覆厚白苔，周邊黏膜紅腫，取組織活檢病理診斷MEITL。例10因腹瀉、腹部包塊行結(jié)腸鏡，鏡下見直腸-乙狀結(jié)腸巨大腫物，環(huán)腸腔幾乎全周，大小約17 cm×5 cm，表面有潰瘍形成，取組織活檢病理診斷MEITL。例11因咳嗽、肺部病變迅速進(jìn)展行支氣管鏡，支氣管肺泡灌洗液免疫分型提示異常成熟T細(xì)胞淋巴瘤，進(jìn)一步完善胃鏡、結(jié)腸鏡，結(jié)腸鏡下見升結(jié)腸至直腸多發(fā)黏膜粗糙不平，形態(tài)不規(guī)則、片狀，表面可見糜爛、淺潰瘍形成，取組織活檢病理診斷MEITL。

淋巴瘤的診斷和分型依靠組織病理學(xué)(圖1)，2014～2016年采用2008年版WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，2017～2021年采用2016年版[2]。結(jié)外病變位于小腸7例，結(jié)直腸1例(例10)，同時累及小腸和結(jié)腸1例(例5)，小腸和食管1例(例6)，結(jié)腸和肺1例(例11)。疾病分期采用Lugano胃腸道淋巴瘤分期體系[10]，Ⅰ期3例，Ⅱ1期1例，Ⅱ2期4例，Ⅳ期3例。

本研究11例確診后均接受化療，5例一線化療方案為CHOPE(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松+依托泊苷)，3例為CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)，1例EPOCH(依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星)，1例GDP(吉西他濱+順鉑+地塞米松)，1例GemOx(吉西他濱+奧沙利鉑)。其中例4經(jīng)小腸鏡確診淋巴瘤，CHOPE方案化療2周期后出現(xiàn)腸梗阻，行腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹小腸部分切除吻合術(shù)，術(shù)后繼續(xù)規(guī)律化療7周期；例10接受自體造血干細(xì)胞移植。

2 結(jié)果

9例接受手術(shù)者術(shù)后均恢復(fù)良好并化療，手術(shù)與術(shù)后首次化療的中位間隔時間為31 d(17～49 d)，術(shù)后首周期化療后均未發(fā)生嚴(yán)重的腹腔感染或手術(shù)傷口感染。

一線化療2～4周期后復(fù)查PET-CT或CT、MRI進(jìn)行療效評估，依據(jù)中國淋巴瘤治療指南[11]推薦采用Lugano 2014評價標(biāo)準(zhǔn)，4例完全緩解(CR)，3例部分緩解(PR)，4例疾病進(jìn)展(PD)。7例一線化療后達(dá)CR或PR患者中，6例在1～7個月后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，并接受二線化療；4例一線化療PD患者中，例11因疾病迅速進(jìn)展在確診3個月后死亡，另3例均接受二線化療。二線化療方案包括GDP、DICE(異環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷+地塞米松)、IVE(異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+表柔比星)與中劑量甲氨蝶呤交替等。

10例因疾病進(jìn)展死亡，中位生存期14.5月(3～25月)。1例生存(例10)，隨訪時間70個月，仍為CR，該例男性，起病年齡27歲，病變部位為結(jié)直腸、腹腔及腹膜后淋巴結(jié)(依據(jù)影像學(xué)檢查)，治療方案為CHOPE方案化療6周期達(dá)CR后續(xù)貫自體造血干細(xì)胞移植。

3 討論

MEITL是罕見的高度侵襲性結(jié)外淋巴瘤，既往淋巴瘤分類將其歸于腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ型，隨著對疾病研究和認(rèn)知的深入，目前認(rèn)為該類淋巴瘤在病因?qū)W及病理表現(xiàn)上均與炎癥性腸病無關(guān)，2016年版WHO淋巴瘤分類將其列為一種獨立的疾病[2]。文獻(xiàn)[4,12]顯示，與腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤多見于北歐地區(qū)不同，MEITL在亞洲國家常見；MEITL患者常有腹痛、體重下降、消化道穿孔或梗阻等癥狀，一般不會發(fā)生乳糜瀉。病理診斷方面[13]，組織學(xué)表現(xiàn)為形態(tài)單一、體積中等或偏小的異型腫瘤細(xì)胞浸潤腸壁全層，缺乏炎癥背景，無凝固性壞死表現(xiàn)，腫瘤及周圍黏膜可見腸絨毛萎縮，隱窩結(jié)構(gòu)破壞；免疫表型大部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD3、CD8及CD56，不表達(dá)CD4、CD5、CD30，TIA-1、MATK多為陽性，EBER陰性，少數(shù)病例不表達(dá)CD8或CD56，或同時表達(dá)CD4、CD8；腫瘤細(xì)胞可異常表達(dá)CD20，但結(jié)合其他B細(xì)胞標(biāo)記物(如CD79a、PAX5)可與B細(xì)胞淋巴瘤相鑒別。

本型淋巴瘤目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，NCCN指南[14]推薦首選臨床試驗，可選擇的一線化療方案包括CHOP、CHOPE、EPOCH等，輔以放療、自體造血干細(xì)胞移植等手段。外科手術(shù)并非淋巴瘤治療的常規(guī)方法[11]，但由于MEITL早期診斷困難，且疾病侵襲性高，易發(fā)生腸穿孔、腸梗阻等并發(fā)癥，文獻(xiàn)[4,15]報道超過2/3的患者在病程中接受外科手術(shù)。本研究通過回顧性分析我院收治的11例MEITL資料，總結(jié)分析該類型淋巴瘤的臨床特征、治療及預(yù)后。

本組11例受累部位以小腸最常見(9例)，其次為結(jié)直腸(3例)，與文獻(xiàn)[16]報道相符。6例在確診前出現(xiàn)腸穿孔、腸梗阻等急性并發(fā)癥，亦符合本病早期診斷困難、后期常有并發(fā)癥的特點。9例接受手術(shù)，2例未手術(shù)病例的病變位于結(jié)直腸、肺，均經(jīng)腸鏡病理確診，病程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的局部并發(fā)癥。對于外科手術(shù)后短期內(nèi)化療是否增加手術(shù)并發(fā)癥和化療不良反應(yīng)，以及手術(shù)干預(yù)是否影響患者預(yù)后等問題，尚未見臨床報道。本組9例接受手術(shù)者中，5例確診前腸穿孔，1例確診前腸梗阻，1例化療過程中腸梗阻，因急性腸道并發(fā)癥行手術(shù)治療，另2例分別為小腸占位、食管占位性質(zhì)不明，行外科手術(shù)，均有明確的手術(shù)指征。9例術(shù)式包括開腹小腸部分切除7例，腹腔鏡小腸部分切除1例，食管癌根治1例，手術(shù)與術(shù)后首次化療的中位間隔時間為31 d，最短17 d，首次化療后均未發(fā)生嚴(yán)重的腹腔感染或手術(shù)傷口感染，提示術(shù)后在密切監(jiān)測和積極治療的前提下進(jìn)行化療是安全的。

在外科手術(shù)對腸道淋巴瘤預(yù)后的影響方面，Kim等[17]的研究納入250例局限性腸道彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(Lugano分期Ⅰ/Ⅱ期)，結(jié)果顯示，相比于單純化療，外科手術(shù)聯(lián)合化療可提高CR率[85.3%(139/163)vs.64.4%(56/87)，P<0.001]，降低復(fù)發(fā)率[15.3%(25/163)vs.36.8%(32/87)，P<0.001]。Hong等[18]的研究包括82例小腸受累的淋巴瘤，結(jié)果顯示，相比于單純化療，外科手術(shù)聯(lián)合化療可提高5年無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)率(44.7% vs.15.8%，P=0.007)及5年總生存(overall survival，OS)率(55.3% vs.19.7%，P=0.022)。與其他常見累及胃腸道的淋巴瘤亞型不同，MEITL具有起病隱匿、侵襲性高等特點，Yi等[3]的多中心回顧性研究包括42例MEITL，其中28例(67%)為Lugano Ⅰ、Ⅱ1、Ⅱ2期，32例(76%)手術(shù)，37例(88%)化療，中位OS為14.8月(95%CI：2.4～27.2月)，該研究證實，接受化療(18.5月vs.1.2月，P<0.001)、自體造血干細(xì)胞移植(31.3月vs.6.8月，P=0.001)均可延長OS，但未對外科手術(shù)干預(yù)與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析。本組11例，其中8例(73%)為Lugano Ⅰ、Ⅱ1、Ⅱ2期，9例(82%)手術(shù)，11例(100%)化療，中位OS為18月(3～70月)。本類型淋巴瘤早期診斷困難，局部并發(fā)癥發(fā)生率高，外科手術(shù)在本病的診療過程中可起到輔助明確診斷、治療腸道并發(fā)癥、切除病灶、減輕腫瘤負(fù)荷的作用，但對于手術(shù)干預(yù)對本亞型淋巴瘤預(yù)后的影響，仍需大樣本量的研究。

綜上所述，MEITL是一種罕見類型的淋巴瘤，起病隱匿，常因急腹癥首診，一般依靠手術(shù)或腸鏡等方式獲得組織病理標(biāo)本明確診斷；治療上以化療為主，外科手術(shù)常用于腸道并發(fā)癥的治療；本病侵襲性高，對目前的治療反應(yīng)差，預(yù)后差。