李小丹 郭紅燕 李 圓

(北京大學第三醫(yī)院婦產科,北京 100191)

70%的卵巢癌患者就診時已發(fā)展為晚期，以手術為主、輔以術后化療是目前的標準治療方案[1，2]。在術后化療方案中，一線方案是紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療(TC方案)[3，4]，但最常見的化療副反應為骨髓抑制。其中中性粒細胞減少癥為最常見且較為嚴重的化療副反應，常存在增加患者致死性感染、被動延遲化療和化療藥物減量的風險，從而影響整個術后化療效果，增加腫瘤復發(fā)和死亡的風險[5]。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是預防和治療嚴重中性粒細胞減少癥的標準方法，在惡性腫瘤化療中預防應用PEG-rhG-CSF能降低中性粒細胞減少的發(fā)生[6，7]，但目前PEG-rhG-CSF治療和預防卵巢癌術后化療導致的骨髓抑制并無統(tǒng)一標準，尤其是初級預防性應用(在第一療程化療后24～48 h應用PEG-rhG-CSF)與次級預防性應用(前一次化療結束后出現(xiàn)3、4度中性粒細胞減少，在后續(xù)化療療程結束后24～48 h應用PEG-rhG-CSF)是否存在臨床效果的差異性，且不同給藥方案后若發(fā)生3、4度中性粒細胞減少如何更合理地進行補救，如添加重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)等均尚不明確。本研究回顧性分析2019年1月～2020年6月我院76例卵巢癌初始腫瘤細胞減滅術后行TC方案化療并預防性應用PEG-rhG-CSF的臨床資料，旨在探討初級與次級預防性應用PEG-rhG-CSF在卵巢癌初始腫瘤細胞減滅術后化療的價值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究為多中心研究，經北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會批準(批文號：JS-2135)。本研究為回顧性分析，申請豁免執(zhí)行同意簽字。收集2019年1月～2020年6月在我院行開腹初始腫瘤細胞減滅術，術中未行腹腔化療，術后經婦科、腫瘤科、影像科、病理科等多學科專家進行討論決策，需行TC方案靜脈化療4～6療程，且化療后預防性應用PEG-rhG-CSF的上皮性卵巢癌患者。病例選擇標準：手術病理診斷為上皮性卵巢癌，術中未行腹腔化療，術后行TC方案靜脈化療(紫杉醇劑量為175 mg/m2，卡鉑劑量為AUC 5-6)，化療后預防性應用PEG-rhG-CSF。排除標準：①第4個療程或以后進行次級預防性應用PEG-rhG-CSF；②存在肝腎功能不全等不適合化療的內科疾病、血液病、非中性粒細胞降低導致的化療間隔延長或減量；③化療過程中出現(xiàn)外院化療而導致診療資料不完善。

本研究最終納入76例，年齡(52.3±12.4)歲。BMI 24.16±3.52。術前白細胞計數(shù)(6.72±2.41)×109/L，術前中性粒細胞計數(shù)(4.73±2.42)×109/L，手術與第一療程化療間隔時間為(18.9±8.0)d。1例因急腹癥就診，其余75例因腹脹和(或)盆腔腫物入院。根據(jù)開始預防性應用PEG-rhG-CSF的化療療程分為2組，初級預防組納入49例，次級預防組納入27例。初級預防組合并原發(fā)性高血壓8例，2型糖尿病3例，次級預防組分別為6、2例。2組除BMI外差異均無顯著性(P>0.05)，見表1。基于2組BMI存在統(tǒng)計學差異，進一步以BMI為協(xié)變量、分組為固定因子、每個療程中性粒細胞減少程度為因變量進行協(xié)方差分析，BMI在主體間效應的P值均>0.05，由此認為盡管2組BMI存在統(tǒng)計學差異，但這種差異在本研究中并未產生明顯的影響效應。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

化療導致的中性粒細胞減少是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)降低，根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術語評價標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0將中性粒細胞減少分為4度：1度，1.5×109/L≤ANC<2.0×109/L；2度，1.0×109/L≤ANC<1.5×109/L，3度，0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L；4度，ANC<0.5×109/L。初級預防組從第一療程開始在每一療程化療結束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF 6.0 mg(3.0 mg/支)，次級預防組為前一次化療結束后出現(xiàn)3、4度中性粒細胞減少，在后續(xù)每一化療療程結束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF 6.0 mg(18例在第二療程開始應用PEG-rhG-CSF，9例在第三療程開始應用PEG-rhG-CSF)。2組患者化療結束后每3 d監(jiān)測靜脈血常規(guī)，若出現(xiàn)2～4度中性粒細胞減少，行rhG-CSF 5 μg/kg皮下注射治療，至ANC從最低點恢復至≥2.0×109/L后停止用藥。

1.3 觀察指標

①每一療程化療后中性粒細胞減少的比例；②3、4度中性粒細胞減少需接受rhG-CSF治療的例數(shù)；③因中性粒細胞減少導致重復住院率；④因中性粒細胞減少導致化療延遲發(fā)生率(化療延遲的標準：上一個療程結束后21～28 d因ANC<1.5×109/L無法如期進行下一療程化療)。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 2組每一療程中性粒細胞減少發(fā)生率

在第一、二療程中，初級預防組3、4度中性粒細胞減少發(fā)生率明顯低于次級預防組(均P=0.000)，第三療程及以后2組中性粒細胞減少發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)，且隨著療程的推進，次級預防組呈現(xiàn)略優(yōu)于初級預防組的趨勢，見表2。

表2 2組每一療程中性粒細胞減少發(fā)生情況的比較

2.2 2組中性粒細胞減少后需要補充rhG-CSF率、重復住院率和化療延遲發(fā)生率

在整個化療過程中，初級預防組9例中性粒細胞減少后需補充rhG-CSF，發(fā)生率18.4%(9/49)，次級預防組22例，發(fā)生率81.5%(22/27)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=28.711，P=0.000)。初級預防組2例因中性粒細胞減少需重復住院，發(fā)生率4.1%(2/49)，次級預防組7例，發(fā)生率25.9%(7/27)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.002，P=0.014)。初級預防組1例因中性粒細胞減少導致化療延遲，發(fā)生率2.0%(1/49)，次級預防組5例，發(fā)生率18.5%(5/27)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.431，P=0.035)。

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，因缺乏典型癥狀、體征，發(fā)現(xiàn)時常為中晚期。即使通過手術可以一定程度上消除肉眼可見病灶，但仍存在殘存病灶、術后復發(fā)等問題?；熓锹殉舶┦中g后重要的輔助治療。國內外多數(shù)婦科腫瘤中心均推薦以鉑類為基礎的聯(lián)合化療為卵巢癌首選化療方案[8]，其中紫杉醇和卡鉑聯(lián)合方案被認為是大多數(shù)卵巢癌一線化療方案中的首選方案[3,4]。紫杉醇和卡鉑最主要的不良反應是血液學毒性反應，最常見的是中性粒細胞減少癥。嚴重的中性粒細胞減少會增加致死性感染的發(fā)生風險，增加治療費用及住院時間，導致化療延遲或藥物減量，最終影響腫瘤治療效果。中性粒細胞來源于骨髓造血干細胞，從原始粒細胞分化為中性粒細胞需要7～14 d，1個原始粒細胞經過增殖發(fā)育，最終生成832個中性粒細胞；粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)是中性粒細胞發(fā)育分化的重要調控因子[9]。rhG-CSF和PEG-rhG-CSF是目前臨床常用的G-CSF，主要用于化療后中性粒細胞減少的預防。rhG-CSF需要每日皮下注射，給患者帶來很多不便，PEG-rhG-CSF通過偶聯(lián)PEG和rhG-CSF而成，延長藥物半衰期，無須連續(xù)多日給藥，允許一次給藥。單劑量PEG-rhG-CSF可有效預防化療后中性粒細胞減少，且多劑量PEG-rhG-CSF也符合治療安全標準[6，7]。此外，PEG-rhG-CSF 2002年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準，并被廣泛認為是預防和治療嚴重中性粒細胞減少癥的標準方法。在惡性腫瘤化療中預防應用PEG-rhG-CSF確能降低中性粒細胞減少的發(fā)生[6，7]。

肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤化療后預防性使用PEG-rhG-CSF可有效降低中性粒細胞減少的發(fā)生率[10～12]。納入本研究的患者均為上皮性卵巢癌且行初始腫瘤細胞減滅術后采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療。該方案是引發(fā)中性粒細胞減少的中危方案，近期手術史又增加化療引起中性粒細胞減少的風險[5]。本研究2組患者均近期行腫瘤細胞減滅術，是引起化療后中性粒細胞減少的高危因素之一。因此，術后第一療程化療引發(fā)中性粒細胞減少的風險較后續(xù)化療療程增高。在術后第一療程化療中，次級預防組并未采取任何預防措，中性粒細胞減少發(fā)生率高達92.5%(25/27)，其中3、4度中性粒細胞減少占66.6%(18/27)，分別顯著高于初級預防組發(fā)生率8.2%(4/49)、8.2%(4/49)。在第二療程，次級預防組中性粒細胞減少發(fā)生率仍明顯高于初級預防組，隨著化療療程的繼續(xù)進行，第三療程以后的各個療程化療中，2組中性粒細胞減少發(fā)生率差異已無統(tǒng)計學意義。可見，初級預防性使用PEG-rhG-CSF在第一、二療程化療中較次級預防更有效避免中性粒細胞減少的發(fā)生，隨著化療療程的推移，2組中性粒細胞減少的發(fā)生趨于接近。部分患者腫瘤期別早，術后常規(guī)診療方案為4個療程，可見初級預防仍比次級預防更有優(yōu)勢。

本研究預防化療后中性粒細胞減少的措施為化療結束48 h后預防性應用PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF是重組人粒細胞集落刺激因子和單甲基聚乙二醇的結合體，具有不易酶解、藥物半衰期長、免疫原性和抗原性低等優(yōu)點[13，14]，每個化療周期應用1次即可，使用方便，可有效預防化療后中性粒細胞減少的發(fā)生。初級預防組中性粒細胞減少發(fā)生率尤其是3、4度中性粒細胞減少發(fā)生率均顯著低于對照組。一旦發(fā)生嚴重的中性粒細胞減少，患者常需要補充rhG-CSF，其中20%～30%需住院接受治療[15]。本研究中，3、4度中性粒細胞減少大多發(fā)生在化療后第7～14天，此時應及時補充rhG-CSF，但無論門診治療或住院治療，都會增加患者的感染風險和經濟負擔。次級預防組因第一療程化療后未預防性應用PEG-rhG-CSF，3、4度中性粒細胞減少發(fā)生率較高，是補充rhG-CSF發(fā)生率顯著高于初級預防組的原因之一。次級預防組在化療后第7～9天發(fā)生4度中性粒細胞減少也成為患者重復住院的主要原因。發(fā)生在下一療程化療前的3、4度中性粒細胞減少若不能及時改善，還會被動延遲化療間隔，影響化療效果。

綜上，卵巢癌初始腫瘤細胞減滅術后化療過程中初級預防性應用PEG-rhG-CSF可顯著降低中性粒細胞減少的發(fā)生率，減少中性粒細胞減少相關重復住院率，保證化療周期如期順利進行，為卵巢癌患者術后化療提供更有效預防中性粒細胞減少的方案提供循證依據(jù)。