顏雁 周曉娜 劉嶺

關(guān)鍵詞：藥品研發(fā);計算機(jī)化系統(tǒng);數(shù)據(jù)完整性;管理應(yīng)用

【中圖分類號】 F224-39 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）06--02

藥品研發(fā)計算機(jī)化系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能。實現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)管理是藥品的法規(guī)要求，涉及藥品研發(fā)、檢驗、生產(chǎn)、倉儲過程中的計算機(jī)化系統(tǒng)均應(yīng)滿足數(shù)據(jù)完整性的要求，對計算機(jī)化系統(tǒng)整個生命周期進(jìn)行管控，采取有效的措施最大程度的降低系統(tǒng)風(fēng)險，以保證其提供數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性。

對于數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)管理，目前國內(nèi)外均有明確的法規(guī)要求，但沒有關(guān)于如何落實數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)的實例指導(dǎo)，尤其是藥品的研發(fā)單位，國家對其數(shù)據(jù)完整性管控程度要求提高，并落入國家《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及其附錄10計算機(jī)化系統(tǒng)等法規(guī)要求。因此，建立一套完整的數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化應(yīng)用尤為重要。本文重點研究了以數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)在藥品研發(fā)單位的推進(jìn)落實案例，從計算機(jī)化系統(tǒng)的建立驗證、形成實例指導(dǎo)，為藥品相關(guān)行業(yè)數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)管理法規(guī)要求的落實提供參考。

1調(diào)查評估部分

1.1法規(guī)符合性回顧

首先對藥品研發(fā)計算機(jī)化系統(tǒng)管理的法規(guī)符合性進(jìn)行回顧，查閱并收集國內(nèi)外關(guān)于數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)的法規(guī)，并確認(rèn)為現(xiàn)行有效。

1.2儀器設(shè)備分類評估

將儀器設(shè)備的硬件和軟件分類進(jìn)行評估。

1.2.1儀器設(shè)備硬件方面的分類評估[1]

對于儀器設(shè)備的硬件方面，按照USP 1058將儀器設(shè)備分為A類、B類、C類，并采用相應(yīng)級別的維保、計量、驗證等管理方式管理，硬件分類標(biāo)準(zhǔn)如下：

A類：包括沒有測量能力或通常的校準(zhǔn)要求的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，其中制造商對基本功能的標(biāo)準(zhǔn)被接受為用戶需求。A類設(shè)備與用戶需求的符合性可以通過肉眼觀察其操作來確認(rèn)，此類設(shè)備不進(jìn)行驗證和確認(rèn)。

B類：包括提供測量所得數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備和儀器，以及控制需要校準(zhǔn)的物理參數(shù)（例如溫度、壓力、或流動）的設(shè)備，其中用戶需求通常與制造商的功能標(biāo)準(zhǔn)和操作限度相同。B類儀器或設(shè)備對用戶需求的符合性是按照該儀器或設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作程序來測定的，此類設(shè)備只進(jìn)行安裝運行確認(rèn)。

C類：包括儀器和計算機(jī)化系統(tǒng)，其中對功能、操作、性能限度的用戶需求針對特定的分析用途。C類儀器對用戶需求的符合性通過具體的功能測試和性能測試來測定。此類設(shè)備要進(jìn)行安裝、運行、性能確認(rèn)。

依據(jù)USP 1058及儀器設(shè)備的使用用途，對儀器設(shè)備分類進(jìn)行回顧評估確認(rèn)，具體評估確認(rèn)表，部分儀器見表1 ?儀器設(shè)備分類評估表。

1.2.2儀器設(shè)備軟件方面的分類評估[2]

對于儀器設(shè)備的軟件方面，計算機(jī)化系統(tǒng)軟件結(jié)合實際用途，按照GAMP 5分為基礎(chǔ)軟件、不可配置軟件、可配置軟件、定制軟件共4類，分類標(biāo)準(zhǔn)如下：

基礎(chǔ)設(shè)施軟件：如電腦windows系統(tǒng)。

不可配置軟件：如儀器儀表自帶軟件。

可配置軟件：如Chromeleon等。部分軟件見表2 ?可配置軟件分類評估表。

定制軟件：如企業(yè)內(nèi)部或外部開發(fā)的應(yīng)用程序等。

2搭建實施部分[3-12]

2.1數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)搭建

結(jié)合行業(yè)的工作經(jīng)驗、公司研發(fā)條件作出項目差距分析，建立、詳化一套完整的、適用于本公司體系運行的計算機(jī)化系統(tǒng)管理文件與記錄。

2.1.1計算機(jī)化系統(tǒng)管理

起草計算機(jī)化系統(tǒng)管理規(guī)程，規(guī)定數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化管理的原則性規(guī)定，本規(guī)程作為計算機(jī)化管理的綱領(lǐng)性文件。規(guī)定計算機(jī)化系統(tǒng)的定義、分類、供應(yīng)商管理、URS、驗證管理、運行和維護(hù)、數(shù)據(jù)管理、備份與恢復(fù)、災(zāi)難恢復(fù)管理、系統(tǒng)回顧、系統(tǒng)退役等。

2.1.2機(jī)房與服務(wù)器的管理[13-17]

根據(jù)GB 50174-2017數(shù)據(jù)中心設(shè)計規(guī)范等要求，結(jié)合機(jī)房的組成、服務(wù)器的不同類型，規(guī)定了機(jī)房的維護(hù)管理。機(jī)房管理人員定期檢查機(jī)房內(nèi)環(huán)境（25±10℃，8%～80%）、防鼠設(shè)施，定期維護(hù)機(jī)房基礎(chǔ)設(shè)施（如，機(jī)柜線路的整理、標(biāo)簽檢查更換、服務(wù)器除塵及相關(guān)配套）、服務(wù)器、空調(diào)、USP及電池、消防設(shè)施。尤其是服務(wù)器需要重點維護(hù)，服務(wù)器的管理可采用遠(yuǎn)程桌面和服務(wù)器直接登錄的形式，定期檢查服務(wù)器的狀態(tài)（CRU使用率、存儲使用率等，超過80%時，進(jìn)行維護(hù)）、日志檢查、服務(wù)器硬件指示燈、網(wǎng)絡(luò)防火墻等。

2.1.3用戶需求規(guī)范（URS）的起草規(guī)范性

URS進(jìn)行編號管理;對起草內(nèi)容的要求進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，要求寫明目的、URS概述、對于一些規(guī)范中涉及的專業(yè)術(shù)語進(jìn)行解釋說明、制定人員、URS的內(nèi)容進(jìn)行分類描述（總需求、硬件、軟件、功能、環(huán)境、公共設(shè)施、審計跟蹤、電子簽名、報表、安全、系統(tǒng)集成/交互、EHS、交付文件、培訓(xùn)、可用性/可靠性/可維護(hù)性、其他等的需求）;對URS的審批、變更作詳細(xì)要求。

2.1.4計算機(jī)化系統(tǒng)供應(yīng)商的管理

建立計算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)儀器設(shè)備合格供應(yīng)商名單，對新增的供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)評估，定期進(jìn)行審計，發(fā)起新采購申請時可采用資料審計、訪問或面談（必要時，調(diào)查問卷）的審計方式，對其資料完整性、產(chǎn)品適用性、供貨及時性進(jìn)行審計，全面的了解供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系、人員資質(zhì)、產(chǎn)品開發(fā)、生命周期的管理、售后服務(wù)等情況;每年對其資料進(jìn)行審計。

2.1.5新增儀器設(shè)備操作指導(dǎo)

對于預(yù)購設(shè)備或儀器，建立流程進(jìn)行指導(dǎo)操作，具體詳見圖1。

計算機(jī)化系統(tǒng)的驗證包括不限于：儀器設(shè)備，ERP系統(tǒng)， EXCEL計算表格等。需對其進(jìn)行首次驗證、定期再驗證（一般驗證周期為2年）、計算機(jī)系統(tǒng)硬件或者軟件配制的改變時，進(jìn)行的驗證，并監(jiān)督其驗證狀態(tài)的持續(xù)性。

2.1.7計算機(jī)化系統(tǒng)的運行和維護(hù)

在計算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期內(nèi)，按照相應(yīng)儀器設(shè)備的操作和維護(hù)保養(yǎng)要求進(jìn)行日常操作和維護(hù)，過程中計算機(jī)化系統(tǒng)的變更應(yīng)按照變更的要求進(jìn)行。

明確所有使用和管理計算機(jī)化系統(tǒng)人員的職責(zé)和權(quán)限，保證計算機(jī)化系統(tǒng)生命周期中所涉及的各項活動，如驗證、使用、維護(hù)、管理等符合法規(guī)要求，實行三級基礎(chǔ)權(quán)限的管理。規(guī)范GMP相關(guān)的計算機(jī)化系統(tǒng)用戶賬號的管理要求，包括賬號的創(chuàng)建（培訓(xùn)授權(quán)）、注銷、變更等。規(guī)范GMP相關(guān)的計算機(jī)化系統(tǒng)的密碼策略和原則，獨立賬號、密碼的設(shè)置策略、密碼修改周期、密碼的嘗試次數(shù)等。

2.1.8數(shù)據(jù)的管理

2.1.8.1電子數(shù)據(jù)的管理

對電子數(shù)據(jù)的處理流程及要求、存儲規(guī)則進(jìn)行規(guī)范。同時對于歸檔的電子數(shù)據(jù)、備份數(shù)據(jù)的有效期等均進(jìn)行相關(guān)規(guī)定。

2.1.8.2計算機(jī)化系統(tǒng)備份與恢復(fù)

規(guī)范計算機(jī)化系統(tǒng)備份與恢復(fù)流程，有序有效的開展備份、恢復(fù)工作，明確各部門的職責(zé)，防止因硬件故障、意外斷電、病毒等因素造成數(shù)據(jù)的丟失，保障實驗室正常的數(shù)據(jù)保存，規(guī)范系統(tǒng)數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)，保證數(shù)據(jù)的完整性。

備份數(shù)據(jù)進(jìn)行分為六級管理：第一級：非電子系統(tǒng)，GXP數(shù)據(jù)不存儲、手工記錄為原始數(shù)據(jù);第二類：電子系統(tǒng)，顯示但是不存儲GXP數(shù)據(jù)，員工目視然后再記錄;第三類：電子系統(tǒng)，顯示但是不存儲GXP數(shù)據(jù)，可打印;第四類：電子系統(tǒng)，顯示但是不存儲GXP數(shù)據(jù)或不長久存儲數(shù)據(jù)，可以傳輸至其他系統(tǒng)進(jìn)行存儲的;第五類：電子系統(tǒng)，永久存儲GXP靜態(tài)數(shù)據(jù);第六類：電子系統(tǒng)，永久存儲GXP動態(tài)數(shù)據(jù)。第一至三級不需備份，第四、五級需備份靜態(tài)數(shù)據(jù)以及應(yīng)用軟件（如需要），第六級，必須備份元數(shù)據(jù)及應(yīng)用系統(tǒng)軟件。

備份數(shù)據(jù)有效性確認(rèn)需定期進(jìn)行，規(guī)定每季度進(jìn)行恢復(fù)操作需要一次?；謴?fù)過程需要由數(shù)據(jù)擁有部門主管指派負(fù)責(zé)人主導(dǎo)，IT和質(zhì)量人員參與。恢復(fù)操作完成后負(fù)責(zé)人對恢復(fù)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)恢復(fù)后的版本為指定的版本。

2.1.9 EXCEL計算表格管理

規(guī)范EXCEL計算表格的建立、保存、使用、變更流程;EXCEL計算表格需要編號管理，建立版本號，對其權(quán)限進(jìn)行明確要求，如使用人員不能修改EXCEL計算表格的內(nèi)容;QA保管密碼。同時對頁面、鎖定、驗證內(nèi)容進(jìn)行要求，頁面中規(guī)定頁眉、頁腳、正文的內(nèi)容;鎖定的范圍進(jìn)行明確;驗證應(yīng)有安裝驗證、運行驗證、性能驗證。

2.1.10計算機(jī)化系統(tǒng)時間調(diào)整

為確保所有時間的一致性、準(zhǔn)確性和可靠性，規(guī)范時間一致性原則。采用北京東八時區(qū)的區(qū)時作為標(biāo)準(zhǔn)時間，即北京時間（www.beijing-time.org）。根據(jù)實驗室基于計時器用途、種類制定同步管理要求;為確保實驗室所有操作時間有邏輯性，評估實驗室2個連續(xù)操作之間時間的差距，可接受偏離為5分鐘;為確保計算機(jī)化系統(tǒng)時間的安全，對計算機(jī)化系統(tǒng)時間進(jìn)行專人管理。

2.1.11計算機(jī)化系統(tǒng)故障及災(zāi)難恢復(fù)應(yīng)急計劃操作

根據(jù)計算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)急事件，影響信息系統(tǒng)安全的突發(fā)事件不同與計算機(jī)系統(tǒng)故障等級劃分，將計算機(jī)化系統(tǒng)故障進(jìn)行分類。按照如圖2計算機(jī)化系統(tǒng)故障及災(zāi)難恢復(fù)應(yīng)急處理流程進(jìn)行：

通過測試驗證考察實施效果，并形成具體的管理程序和操作規(guī)程;將規(guī)定后文件進(jìn)行培訓(xùn)執(zhí)行。后期將根據(jù)實際執(zhí)行效果、客戶與官方檢查、計算機(jī)化系統(tǒng)回顧，不斷優(yōu)化體系，確保數(shù)據(jù)真實、可靠，滿足法規(guī)要求。

3結(jié)論

本項目的開展，從計算機(jī)化供應(yīng)商的篩選、URS的需求、新購儀器的驗收及驗證、日常的運行與維護(hù)、數(shù)據(jù)的管理、備份與恢復(fù)、災(zāi)難應(yīng)急處理等，對整個計算機(jī)化的生命周期進(jìn)行管控，建立了一套完整的數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化應(yīng)用。經(jīng)目前開展的效果表明，有望用于指導(dǎo)藥品相關(guān)行業(yè)對數(shù)據(jù)完整性計算機(jī)化系統(tǒng)管理法規(guī)的快速落實。

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顏雁（1988.11-），女（漢族），本科，膠州市，青島科創(chuàng)質(zhì)量檢測有限公司，職稱：中級職稱;研究方向：藥品質(zhì)量。