陳麗華 馬 聰

(1. 三峽大學 第一臨床醫(yī)學院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 眼視光學科， 湖北 宜昌 443003; 2. 三峽大學 第一臨床醫(yī)學院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 心血管內(nèi)科， 湖北 宜昌 443003)

近30年來，糖尿病的患病率逐年增加，已成為最流行的非傳染性疾病之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預測，到2040年糖尿病患者的數(shù)量將達到6.42億[1]。這種慢性代謝性疾病可引起一系列嚴重的并發(fā)癥，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病眼部并發(fā)癥中最為嚴重的病變，其易致盲性極大地威脅著糖尿病患者的身體健康和生活質量。DR晚期主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜周圍血管微動脈瘤形成、黃斑囊樣水腫以及由此導致的玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離[2]。既往研究表明，DR的發(fā)病機制主要是長期高血糖狀態(tài)造成微循環(huán)障礙所致，而傳統(tǒng)降糖藥物不具有降糖外的微循環(huán)改善作用[3]。因此，如何逆轉糖尿病微循環(huán)障礙，降低患者發(fā)病率和致盲率，具有重要臨床意義。研究表明，Exendin-4在DR的發(fā)生、發(fā)展過程中表現(xiàn)出明顯的抗氧化應激、減少細胞凋亡及改善微循環(huán)障礙的作用[4-5]。本文就Exendin-4的來源和功能以及在DR中的作用及機制作一綜述。

1 Exendin-4

胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種由腸道L細胞分泌的多功能激素，通過刺激胰島素分泌，抑制胃排空及減少食欲等方式降低血糖。研究發(fā)現(xiàn)，除降糖作用外，此類激素還能通過作用于GLP-1受體改善微循環(huán)，包括維持血管內(nèi)皮的完整性、阻止視網(wǎng)膜血管滲漏以及抑制炎癥和氧化應激反應等[6]。然而，由于其易被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidse 4，DPP-4)所降解而具有較短的半衰期，因此在臨床中的使用受到限制。為了提高其臨床療效，研究者們從美國西南部大毒蜥蜴的唾液中找到一種含有39個氨基酸的GLP-1類似物——Exendin-4，這是一種人工合成的GLP-1受體激動劑，可通過結合GLP-1受體，產(chǎn)生與GLP-1相似的功能，并且因其N端不易被DPP-4分解而具有較長的半衰期[7-8]。此外有研究表明，Exendin-4在改善糖尿病DR的同時，能通過葡萄糖依賴性的方式促進胰島素的釋放以使低血糖發(fā)生的風險最小化[9]，因此被廣泛地用于各類糖尿病相關疾病的研究。

2 Exendin-4在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的藥理作用

2.1 抗炎反應

研究表明，高血糖狀態(tài)是導致DR產(chǎn)生活性氧、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)、炎癥因子和血管生長因子的主要原因，這些物質將會導致視網(wǎng)膜色素上皮功能障礙以及視網(wǎng)膜血屏障通透性增加，從而進一步改變視網(wǎng)膜血屏障的功能，導致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變[10-14]。而Exendin-4作為一種有效的抗炎物質，可以抑制如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素1(interleukin-1，IL-1)等多種炎癥因子的釋放，并通過抑制基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表達以減少細胞外基質的重構，從而延緩視網(wǎng)膜上皮細胞的退行性變以及玻璃體視網(wǎng)膜粘黏過程[15]。Dorecka等[6]研究發(fā)現(xiàn)，人視網(wǎng)膜色素上皮細胞(human retinal pigment epithelial cells，hRPE)在TNF-α等炎癥因子刺激下會產(chǎn)生大量的MMP，此類蛋白酶會導致色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived factors，PEDF)大量被降解，從而促進視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮的增殖和降低視網(wǎng)膜細胞的存活；而Exendin-4能有效地抑制這一過程，并顯著降低ROS的產(chǎn)生，證實了Exendin-4具備有效的抗炎作用。同時有研究表明，Exendin-4不僅能有效緩解因高血糖狀態(tài)誘發(fā)的中動脈內(nèi)皮炎性損傷，還能降低患病大鼠的死亡率[16]，進一步驗證了Exendin-4的抗炎作用。

2.2 抗凋亡作用

Exendin-4在多種體內(nèi)外實驗中也被證實是一種有效的抗凋亡藥物。Yu等[17]在使用Exendin-4處理高糖培養(yǎng)的大鼠心肌細胞時發(fā)現(xiàn)，caspase-3、Bax等凋亡蛋白水平明顯降低，而凋亡抑制蛋白Bcl-2表達顯著增多，并且證實Exendin-4是通過抑制mTOR及ULK1的磷酸化活化以增強自噬，從而產(chǎn)生抗凋亡作用。Hernndez等[18]在對糖尿病患者和鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠進行研究時發(fā)現(xiàn)，Exendin-4通過抑制Fas/FasL死亡受體途徑，拮抗高糖誘導的視網(wǎng)膜細胞凋亡；并且還發(fā)現(xiàn)，Exendin-4不僅能保護神經(jīng)元細胞免受中樞神經(jīng)退行性變誘導劑谷氨酸所誘導的細胞凋亡，而且能夠保護神經(jīng)元細胞免受AGEs誘導的細胞損傷。這意味著在高血糖狀態(tài)通過細胞凋亡途徑誘導相關細胞損傷時，Exendin-4不僅能以葡萄糖依賴性的方式降低血糖，還可以通過抑制凋亡的方式減少高血糖對細胞的毒害作用，進一步延緩或改善視網(wǎng)膜細胞的退行性變。

2.3 抗退行性變和微血管損傷作用

視網(wǎng)膜血屏障(retinal blood barrier，BRB)在維持視網(wǎng)膜細胞的功能和穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用。DR導致患者視力下降的主要原因是高血糖狀態(tài)激活了內(nèi)皮細胞和視網(wǎng)膜細胞的幾種代謝途徑，如內(nèi)皮細胞的激活導致細胞間粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)及血管細胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等細胞因子表達改變，影響B(tài)RB的功能從而導致視網(wǎng)膜血管滲漏及視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變[19-20]。同時，此類細胞因子會被TNF-α及IL-6等炎癥因子所誘導，形成級聯(lián)反應繼而加重視網(wǎng)膜細胞損害[21-22]。Dorecka等[6]證實，Exendin-4可通過抑制AGEs和下調TNF-α誘導的ICAM-1表達，顯著改善高糖環(huán)境引起的視網(wǎng)膜微血管及內(nèi)皮細胞功能障礙。由此可見，基于微循環(huán)的治療策略不僅可以有效地預防和阻止視網(wǎng)膜功能損害及退行性變，而且可以有效地防止DR早期微血管內(nèi)皮功能異常的發(fā)生和發(fā)展，有效降低DR的致盲率，提高患者的生活質量。

3 總結和展望

目前的臨床研究已經(jīng)證實，Exendin-4及其類似物不僅具有與常規(guī)降糖藥物相似的安全降糖效應，還具有改善高糖誘發(fā)的氧化應激和細胞凋亡等功效。然而Exendin-4用于DR的臨床治療目前仍處于研究階段，其使用劑量、用藥方式的選擇以及被試人群與實驗動物的差異性等仍有待進一步說明。同時，進一步闡明Exendin-4在DR中的具體作用及相關機制，對其臨床轉化應用尤為重要。Exendin-4是否能通過其他方式對DR的發(fā)生發(fā)展起到改善作用？是否能通過調節(jié)能量代謝以影響相關因子的表達進而對DR產(chǎn)生影響？最近的研究發(fā)現(xiàn)，Exendin-4可通過參與調節(jié)線粒體功能介導其在糖尿病心肌病中的保護作用[23]，但這種調節(jié)方式是否同樣適用于DR仍有待進一步研究。