于研，劉曉潔，張峻嶺

（1.天津醫(yī)科大學，天津 300070；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

銀屑病是一種全身性、復發(fā)性、由免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，臨床上主要表現(xiàn)為紅斑、鱗屑，部分伴有關節(jié)癥狀。銀屑病發(fā)病機制尚不明確，目前認為發(fā)病與免疫、遺傳及環(huán)境因素相關。病理上主要表現(xiàn)為棘層增厚，毛細血管擴張充血，同時伴有樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞和中性粒細胞組成的炎性浸潤。在不同國家，銀屑病的患病率從0.09%到11.43%不等，常伴有其他合并癥，如心血管疾病、代謝綜合征（肥胖，高血壓，血脂異常和糖尿?。?、胃腸道疾病、情緒障礙和惡性腫瘤等。銀屑病對患者的生活質量產生巨大影響。既往以光療、甲氨蝶呤、環(huán)孢素和阿維A為主進行傳統(tǒng)治療，部分患者由于療效不足和不良反應導致療效不佳。近年來，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、白細胞介素-12（IL-12）/23抑制劑及IL-17抑制劑等生物制劑在銀屑病治療的研究取得了重大突破，相較于傳統(tǒng)治療，其治療靶點明確，療效好且不良反應較少。

1 銀屑病免疫學機制

在遺傳易感的個體中，在受到創(chuàng)傷、感染等外界環(huán)境刺激后，免疫系統(tǒng)紊亂，導致角質形成細胞過度增殖，銀屑病皮損產生。盡管銀屑病發(fā)病機制尚不明確，但遺傳易感性、環(huán)境因素及免疫系統(tǒng)相互作用已成為銀屑病發(fā)病機制中關鍵性因素，特別是免疫系統(tǒng)在銀屑病發(fā)病中的重要性已被廣泛認可。銀屑病的皮膚損傷是先天性免疫系統(tǒng)與適應性免疫系統(tǒng)紊亂導致的。

銀屑病有復雜的遺傳基礎，超過40個基因組區(qū)域（易感性位點）已被發(fā)現(xiàn)與銀屑病相關。其中多數基因與皮膚屏障功能和先天性及適應性免疫反應相關。

銀屑病與先天性免疫系統(tǒng)及適應性免疫系統(tǒng)紊亂相關，在銀屑病中，先天性免疫細胞（例如樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞），適應性免疫細胞（B和T細胞）與駐留皮膚細胞（例如角質形成細胞、黑素細胞和內皮細胞）相互作用，在一定程度上維持或加重皮膚炎性反應。

樹突狀細胞是專職的抗原提呈細胞（APC），在疾病的初始階段起主要作用，但其在銀屑病發(fā)病過程中的具體機制尚不明確。根據目前所提出的機制，認為與角質形成細胞受環(huán)境刺激產生應答相關。角質形成細胞受損，分泌抗菌肽（AMPs），并在銀屑病皮膚中高度表達[1]。在眾多與銀屑病相關抗菌肽中，人源抗菌肽（LL37）、β-防御素和S100蛋白備受關注。LL37由受損的角質形成細胞釋放，然后與來自其他受損細胞的自生物質（如自身DNA及自身RNA）形成復合物，繼而由漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）中的 Toll樣受體 7（TLR7）與 TLR9或髓樣樹突狀細胞（mDC）中的TLR8識別該復合物[2]。pDC的激活是開始銀屑病斑塊發(fā)展的關鍵，其特征是產生Ⅰ型干擾素（IFN-α和IFN-β），促進mDC的表型成熟。激活的mDC分泌TNF-α、IL-12和IL-23，繼而誘導幼稚T細胞分化為輔助型T細胞1（Th1）或Th17，刺激表皮增生，改變表皮分化，最終導致細胞凋亡減少。Th1細胞產生IFN-γ和TNF-α，Th17細胞產生IL-17A、IL-17F和IL-22。這些細胞因子通過促進角質形成細胞增殖和嗜中性粒細胞在炎性反應部位聚集而激活炎性級聯(lián)反應。

T淋巴細胞被認為是銀屑病免疫機制的關鍵因子，由于B淋巴細胞在銀屑病皮損中的存在有限，其在銀屑病中的作用相關報道較少。目前，尚不清楚調節(jié)性B細胞（尤其是Bregs）在人類銀屑病發(fā)展和（或）維持中的作用。但已有報道顯示，銀屑病患者外周血中Bregs減少，治療后其水平恢復正常，表明B淋巴細胞在銀屑病的產生和（或）維持過程中可能有不可或缺的作用[3]。

2 IL-17與銀屑病

多年來，T淋巴細胞在銀屑病發(fā)病機制中的核心作用已得到公認，對Th1亞群的重要性有著深刻的認知，但對Th17細胞及其相關的IL-23/Th17軸的認識在最近幾年逐漸增加，其在銀屑病發(fā)病機制中的重要性已在遺傳學和免疫學研究中得到證實。

IL-17家族由6個成員組成，分別為IL-17A、B、C、D、E和F，其由不同的細胞產生，是炎性反應的重要調節(jié)因子。在這個家族中，IL-17A、IL-17C和IL-17F與銀屑病的發(fā)病機制有關。這3種細胞因子均可作用于角質形成細胞，刺激促炎細胞因子和趨化因子的產生，盡管在銀屑病皮損部位IL-17C和IL-17F含量較多，但是IL-17A生物活性最高，IL-17C對角質形成細胞基因表達的影響較小，IL-17A比IL-17C更能促進皮膚炎性反應[4]，IL-17A的主要來源是源自CD4+T細胞的Th17細胞，此外嗜中性粒細胞、肥大細胞、Tc17細胞、γδT 細胞、αβT 細胞也能夠產生這種細胞因子[5]。

IL-17A上調了角質形成細胞、成纖維細胞等靶細胞中大量炎性反應相關基因的表達，增加了趨化因子、細胞因子、抗菌肽等與臨床疾病特征相關的介質的產生。

該細胞因子還募集并激活中性粒細胞，抑制中性粒細胞凋亡并增加血管生成，此外，IL-17A與TNF-α協(xié)同作用以增強角質形成細胞作用于炎性細胞因子。

IL-23/Th17軸現(xiàn)在被認為是銀屑病發(fā)病機制的核心。IL-23是銀屑病發(fā)病機制中重要的上游細胞因子，在銀屑病炎性反應級聯(lián)反應的早期發(fā)揮作用，維持Th17細胞表型，并在下游效應細胞因子如IL-17A、IL-17F和TNF的產生中起關鍵作用[6]；IL-17是IL-23下游介導銀屑病炎性反應的效應細胞因子，誘導角質形成細胞的激活和增殖，減少分化[7]。直接阻斷IL-17細胞因子[例如司庫奇尤單抗（Secukinumab），比美吉珠單抗（Bimekizumab）和依奇珠單抗（Ixelkizumab）]或阻斷IL-17R[例如布羅達單抗（Broadalumab）]被證明是治療斑塊型銀屑病的有效方法，這證實了IL-17在銀屑病發(fā)病機制中的重要性。

3 IL-17抑制劑的臨床療效

隨著IL-23/Th17軸備受關注，靶向IL-17途徑的生物制劑逐漸成為銀屑病的新型治療手段。

Secukinumab是針對IL-17A的全人源單克隆抗體（IgG1），可選擇性結合并中和IL-17A，是首個被批準用于治療銀屑病的IL-17抑制劑。國外開展了多項中度至重度斑塊狀銀屑病隨機、雙盲、對照臨床試驗，其中Tha?i等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Secukinumab 300 mg組在治療16周時，銀屑病皮損面積與嚴重程度指數緩解達到75%（PASI 75）達到93.1%，PASI 90達到79.0%，82.9%的患者達到研究者總體評分“清除”或“幾乎清除”。有學者根據SCULPTURE進行為期5年的擴展研究[9-10]，發(fā)現(xiàn)第5年PASI 75/90/100（分別為88.5%、66.4%和41%），與SCULPTURE第1年的PASI 75/90/100（88.9%、68.5%和 43.8%）基本一致，表明了其維持治療的有效性。

Secukinumab在慢性斑塊型銀屑病中療效顯著，其在頭皮和掌跖等特殊部位同樣有效。在GESTURE中，掌跖部位出現(xiàn)銀屑病皮損的患者接受Secukinumab 300 mg治療16周時，掌跖研究者整體評分（ppIGA）達到0（清晰）或1（幾乎清晰），生活質量得到了顯著改善。有報道顯示，接受300 mg Secukinumab治療的掌跖膿皰型銀屑病患者，在52周內有41.8%達到掌跖面積和嚴重程度指數緩解達到75%（ppPASI 75），在一定程度上改善了生活質量[11]。國外的一項安慰劑對照研究評價了102例中度至重度頭皮銀屑病患者，結果顯示在接受Secukinumab治療持續(xù)至第24周的患者中，頭皮瘙癢、疼痛和脫屑等臨床癥狀均獲得持續(xù)改善[12]。指（趾）甲和關節(jié)是銀屑病除皮膚外的常見受累部位。有報道顯示，Secukinumab對改善銀屑病患者指（趾）甲的癥狀有良好療效[13]。FUTURE 1[14]和FUTURE 2[15]研究的主要結果表明，Secukinumab對關節(jié)病型銀屑病患者有效，對于疾病活動性、關節(jié)疼痛、生活質量有明顯改善。

一項為期52周、以中國患者為主的Ⅲ期研究入組中至重度斑塊狀銀屑病患者543例，其中包括441例中國患者，結果顯示接受Secukinumab 300 mg治療的中國患者在治療12周時PASI 75和PASI 90的應答率分別達到97.7%和80.9%，16周時PASI 90應答率達到87.0%。

Ixekizumab是一種人源化IgG4，可選擇性結合IL-17A，阻止IL-17A與其受體結合，從而減弱了IL-17A介導的炎性反應。目前國外已有多項研究針對Ixekizumab旨在明確其療效及安全性。在3項關鍵的Ⅲ期研究UNCOVER-1[16]，UNCOVER-2和UNCOVER-3[17]中，評估了不同劑量間、與依那西普及安慰劑對照治療的效果，以及長期療效和安全性。結果顯示，通過Ixekizumab 80 mg每2周1次劑量方案，治療12周后，PASI 75/90/100分別為89%、70%和38%，同時80 mg每2周1次組臨床療效較80 mg每4周1次組高。Ixekizumab治療組在PASI 75和靜態(tài)醫(yī)師總體評估（sPGA）0/1均優(yōu)于依那西普治療組及安慰劑組，且PASI的平均變化明顯更大，發(fā)生更早。一項為期52周的研究UNCOVER-J顯示，斑塊型銀屑病患者PASI 75/90/100分別達到92.3%、80.8%和48.7%，同時關節(jié)病型銀屑病、紅皮病型銀屑病及膿皰型銀屑病在52周時均有明顯改善[18]。在為期108周的UNCOVER-3中，接受誘導期80 mg每2周1次和延長期80 mg每4周1次方案的銀屑病患者，PASI 75/90/100分別為 83.6%、70.3%和48.9%；sPGA 0/1為74.1%，表明Ixekizumab對斑塊狀銀屑病長期有效[19]。同時發(fā)現(xiàn)其對指（趾）甲、頭皮和掌跖部位的銀屑病皮損也有很高的清除率。

根據SPIRIT-P1[20]和SPIRIT-P2[21]研究結果顯示，Ixekizumab可顯著改善關節(jié)病型銀屑病的癥狀，提高身體機能，同時還可以抑制骨破壞，顯著降低關節(jié)損傷的影像學進展。Ryan等[22]發(fā)布報道稱，Ixekizumab在發(fā)生于生殖器的銀屑病患者同樣有效，在生殖器瘙癢等臨床癥狀和健康相關生命質量（HRQoL）方面有明顯改善。

Brodalumab是人類抗白細胞介素-17受體A（IL-17RA）的 IgG2，可抑制 IL-17A，IL-17F和其他IL-17亞型的生物活性，是繼Secukinumab和Ixekizumab之后的第三類抗IL-17藥物。一項大型的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗AMAGINE-1報道顯示，Brodalumab 210 mg組在12周時，PASI 75/90/100分別達到83%，70%和42%，sPGA0/1達到76%，在停藥期的52周內，Brodalumab 210mg組中78.3%的患者保持PASI90和PASI 100，其臨床療效優(yōu)于烏司奴單抗（Ustekinumab）[23-24]。另一項研究顯示，在治療52周時，PASI 75/90/100的應答率分別為93.1%、86.4%和66.5%；在第108周，相應的比例分別為91.0%、79.7%和61.9%，在第52周和第108周，sPGA0/1分別為87.5%和79.7%。

在難以治療的指甲或頭皮中，Brodalumab同樣有效。此外，有研究顯示，Brodalumab在長期治療中對皮損清除和生活質量改善有顯著療效[25-26]。

4 不良反應與措施

Secukinumab最常見的不良反應為鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染，較少見的不良反應為皮膚或口腔黏膜念珠菌感染、中性粒細胞減少、炎癥性腸病、結膜炎等。經Secukinumab治療的患者所有念珠菌感染均為皮膚或黏膜的輕中度感染，對標準口服或局部治療反應良好，并未導致藥物的停用。有報道顯示，Secukinumab在治療尋常型銀屑病時有激發(fā)潛伏性間質性肺炎的風險[27]。

Ixekizumab治療中最常見的不良事件是輕度至中度注射部位反應，其次是上呼吸道感染、惡心、咽痛和體癬，少數報道了口腔和陰道念珠菌病、中性粒細胞減少癥及炎癥性腸病。

在Brodalumab治療Ⅲ期研究AMAGINE-1、AMAGINE-2和AMAGINE-3中，不良反應為鼻咽炎、上呼吸道感染、念珠菌感染、頭痛、關節(jié)痛和中性粒細胞減少。研究期間有自殺事件發(fā)生，Brodalumab與抑郁癥和自殺之間的關系存在爭議，有研究表明，Brodalumab不會增加患抑郁癥或自殺的風險[28]，在伴有抑郁或自殺觀念的患者中，使用Brodalumab應密切監(jiān)測。

由于感染風險增加，對患有慢性或活動性感染的患者在應用IL-17抑制劑時要密切監(jiān)測?？紤]在使用IL-17抑制劑期間出現(xiàn)新發(fā)或加重的炎癥性腸病[29]，盡管尚未闡明其原因，在治療前應進行相關檢查，治療過程中也應嚴密監(jiān)測。在治療之前應對患者進行結核病檢測，不建議使用活疫苗。

5 不足與展望

銀屑病是一種終生疾病，目前尚無根治方法，大多數患者需要長期治療，因此其長期療效及安全性需要醫(yī)者們重點考慮。過去，只有局部治療、光療和口服藥物可用時，部分患者由于療效不足或不良反應而獲得的滿意度受限。盡管IL-17抑制劑應用于臨床的時間并不長，相關的數據有限，但截至目前為止，IL-17抑制劑臨床數據表現(xiàn)出高度良好的療效。同時，小分子藥物如托法替尼等正處于探索階段，其與IL-23/Th-17軸更相關，可以提高治療效果和安全性。

生物制劑的出現(xiàn)帶來了銀屑病治療模式的轉變，不僅幫助醫(yī)者們深入了解銀屑病的發(fā)病機制，而且顯示出卓越功效。