楊 洋,姜醒華

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南昌 330006)

ST段抬高型心肌梗死(st segment elevation myocardial infarction,STEMI)是急診內(nèi)科和心血管內(nèi)科相當(dāng)常見的急危重癥,盡早開通梗死相關(guān)血管(infarct-related artery,IRA)是挽救瀕死心肌和改善預(yù)后的最佳治療。臨床資料[1-2]顯示30%～50%的STEMI患者并發(fā)多支血管病變(multivessel disease,MVD)。與單支血管病變(single vessel disease,SVD)相比MVD患者預(yù)后更差[3]。同時(shí)存在嚴(yán)重狹窄的非梗死相關(guān)動(dòng)脈(non infarct-related artery,No-IRA)屬于患者預(yù)后欠佳的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。過去在STEMI患者中對(duì)No-IRA行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)并未得到國家指南的強(qiáng)烈推薦,近期STEMI相關(guān)管理指南[5]建議完全血運(yùn)重建,該建議是基于PRAMI[6]、DANAMI3-PRIMULTI[7]、CVLPRIT[8]和COMPARE-ACUTE[9]研究的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

目前臨床上指導(dǎo)No-IRA病變是否需介入治療仍缺乏最佳評(píng)估指標(biāo)。冠狀動(dòng)脈造影(coronary arteriography,CAG)是診斷冠心病和判斷病變是否需血運(yùn)重建的重要技術(shù),但CAG可能會(huì)高估遠(yuǎn)離IRA的狹窄,也無法準(zhǔn)確判斷IRA是否導(dǎo)致缺血癥狀和影響預(yù)后[10]。FFR指導(dǎo)No-IRA作用的相關(guān)研究正在蓬勃發(fā)展,冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,FFR)無論是在SVD還是在MVD患者中,均可以提供有關(guān)冠狀動(dòng)脈功能狹窄嚴(yán)重程度的信息,但隨著研究的進(jìn)展,對(duì)于FFR的作用也存在爭議,因此本文就FFR指導(dǎo)STEMI患者No-IRA介入治療的應(yīng)用領(lǐng)域作一綜述。

1 FFR基本情況

FFR根據(jù)最大充血時(shí)平均遠(yuǎn)端(d)和平均近端(p)冠狀動(dòng)脈壓(P)的比值(FFR＝Pd/Pa)來計(jì)算[11]。FFR＜0.75的狹窄多引起心肌缺血,而FFR＞0.80的狹窄與運(yùn)動(dòng)性心肌缺血關(guān)系較小,FFR≤0.80定義了血液動(dòng)力學(xué)意義上的冠狀動(dòng)脈狹窄,需要再血管化[10,12]。盡管FFR有介于0.75和0.80之間的灰色區(qū)域,但0.80標(biāo)準(zhǔn)已被廣泛接受[10,13]。

2 FFR指導(dǎo)No-IRA介入治療的進(jìn)展

2.1 FFR指導(dǎo)No-IRA介入治療的優(yōu)勢

FFR可以提供冠狀動(dòng)脈狹窄的生理學(xué)評(píng)估,它將側(cè)支的作用考慮在內(nèi),并把狹窄的嚴(yán)重程度與需要灌注的心肌組織相關(guān)聯(lián),能直接說明血管狹窄對(duì)相應(yīng)心肌產(chǎn)生供血的影響[14]。FFR指導(dǎo)PCI已被證明在穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病減少緊急再血管化方面優(yōu)于單獨(dú)藥物治療[15]。一項(xiàng)FAME試驗(yàn)[16]表明,與CAG指導(dǎo)的血管重建術(shù)相比,FFR指導(dǎo)的血管重建術(shù)顯著降低MVD患者血管重建術(shù)、死亡和非致死性心肌梗死的發(fā)生率,此外,FFR降低了治療成本和住院時(shí)間。一項(xiàng)FAME亞分析[17]表明,在不穩(wěn)定型心絞痛以及非ST段抬高型心肌梗死中,與CAG指導(dǎo)的PCI相比,FFR指導(dǎo)的PCI也改善了預(yù)后。一項(xiàng)FAMEⅡ試驗(yàn)[18]結(jié)果顯示,FFR指導(dǎo)的PCI可降低穩(wěn)定型冠心病患者的病死率和再梗死率。FFR指導(dǎo)的PCI可以改善患者的預(yù)后和減少術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生,并且成效并不低于CAG指導(dǎo)的PCI。

一項(xiàng)DANAMI-3-PRIMULTI研究[7]納入627例STEMI并發(fā)MVD患者,隨機(jī)分為僅IRA血運(yùn)重建組和FFR指導(dǎo)完全血運(yùn)重建組,進(jìn)行2年時(shí)間的隨訪,發(fā)現(xiàn)和僅IRA血運(yùn)重建組患者相比,FFR指導(dǎo)完全血運(yùn)重建組的主要終點(diǎn)事件明顯降低(22%比13%,P＝0.004),下降了44%,這一發(fā)現(xiàn)是由于隨訪期間進(jìn)行的PCI手術(shù)數(shù)量減少所致。在一項(xiàng)DANAMI-3-PRIMULTI的子研究[13]還發(fā)現(xiàn)FFR完全血運(yùn)重建組中缺血驅(qū)動(dòng)的血管重建(ischaemia-driven revascularization,ID-RV,定義為基于心絞痛、非侵入性缺血試驗(yàn)陽性或兩者兼而有之的任何冠狀動(dòng)脈再血管化)發(fā)生率明顯低于僅治療IRA組(5%比17%;P＜0.001)。2016年一項(xiàng)研究[19]納入408例STEMI合并MVD患者,在IRA直接PCI成功后對(duì)患者613支No-IRA病變進(jìn)一步實(shí)施FFR檢查,以FFR≤0.80作為行PCI的標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)僅43.5%No-IRA病變的FFR≤0.80,說明FFR檢查可降低對(duì)No-IRA病變的過度干預(yù)。在STEMI患者中行完全血運(yùn)重建的好處已經(jīng)得到相關(guān)研究和指南[5,7,13,19]的證實(shí),上述的研究[7,13,19]也表明FFR在指導(dǎo)完全血運(yùn)重建是有益的,并且是優(yōu)于不完全血運(yùn)重建的,而FFR≤0.80再血管化的標(biāo)準(zhǔn)也得到廣泛認(rèn)可。

SMITS等[9]的多中心隨機(jī)、前瞻性研究將885例STEMI并發(fā)MVD的患者進(jìn)行分組,一組在開通IRA后僅實(shí)施FFR檢查而不行No-IRA介入治療,另一組開通IRA后立即在FFR指導(dǎo)下實(shí)施No-IRA相關(guān)PCI治療,經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)No-IRA干預(yù)組患者因改善了No-IRA的缺血情況,1年MACE發(fā)生率較對(duì)照組顯著下降(8%比21%,P＜0.001),并且其子研究[20]對(duì)成本分析顯示出FFR指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建策略的好處,該策略可在1年內(nèi)將每位患者的成本降低21%(8150歐元比10 319歐元),在3年內(nèi)可降低22%(8653歐元比11 100歐元),重要的是這項(xiàng)研究[20]的亞組分析發(fā)現(xiàn),接受藥物治療的患者組血運(yùn)重建、心肌梗死的數(shù)目均有所增加。FFR作為一項(xiàng)新技術(shù),存在高成本的問題,關(guān)于FFR成本問題的研究也在進(jìn)一步開展,由于可能降低了后續(xù)對(duì)血運(yùn)重建的需求以及FFR本身的效益,FFR指導(dǎo)治療的成本得到了有效的控制,甚至低于相關(guān)對(duì)照研究。

國內(nèi)兩項(xiàng)小型回顧性研究[14,21]也得出相似的結(jié)論,趙騫等[21]根據(jù)干預(yù)Non-IRA時(shí)是否行FFR檢查將患者分為FFR和CAG指導(dǎo)下血運(yùn)重建組,術(shù)后隨訪1年,發(fā)現(xiàn)FFR指導(dǎo)分期PCI可以減少支架置入數(shù)量和降低術(shù)后1年MACE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。賀學(xué)魁等[14]將患者隨機(jī)分為45例FFR和45例CAG指導(dǎo)完全血運(yùn)重建組,術(shù)后隨訪半年發(fā)現(xiàn)FFR指導(dǎo)對(duì)No-IRA行分期完全血運(yùn)重建可減少支架置入數(shù)量、造影劑用量及術(shù)后再次血運(yùn)重建率。盡管這兩項(xiàng)研究也表明FFR具有優(yōu)勢,但由于納入樣本量較小及隨訪時(shí)間較短,其參考價(jià)值尚有待考量。

因此,不論是指導(dǎo)完全血運(yùn)重建、分期血運(yùn)重建、即時(shí)血運(yùn)重建,還是與CAG指導(dǎo)介入治療相比,FFR均可降低術(shù)后MACE發(fā)生、過度PCI造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及支架內(nèi)血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)。所以,對(duì)STEMI患者No-IRA行FFR指導(dǎo)治療是一個(gè)具有良好發(fā)展前景的措施。

2.2 FFR指導(dǎo)非梗死相關(guān)動(dòng)脈介入治療的不足

由于缺血負(fù)擔(dān)可能與易損斑塊破裂以及后期導(dǎo)致心臟事件的可能性不一致,使得FFR測量的重要性大大降低,使用現(xiàn)有壓力成像技術(shù)可在發(fā)揮類似作用的情況下降低醫(yī)療成本[7,22]。FFR只能檢測到三分之一具有高風(fēng)險(xiǎn)心血管不良事件的狹窄病變[23],有研究[24-25]提出FFR低估No-IRA狹窄嚴(yán)重程度的可能性,尤其在STEMI急性期,并且血管痙攣可能導(dǎo)致FFR高估狹窄的嚴(yán)重程度,合并嚴(yán)重貧血、敗血癥、心動(dòng)過速、呼吸衰竭等的患者不一定有斑塊破裂或其他形態(tài)學(xué)改變,因此FFR對(duì)No-IRA的評(píng)估可能是不準(zhǔn)確的,并可能導(dǎo)致非必要PCI以及隨訪期間MACE發(fā)生率升高等一系列問題[10,26]。STEMI早期FFR測量可能受到糖尿病或左心室肥厚引起該區(qū)域微血管功能紊亂和水腫的影響[7,27]。No-IRA行FFR的可靠性可能會(huì)受到心肌梗死后的時(shí)間、心源性休克、心肌抑頓或休眠、冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度、梗死面積大小、冠狀動(dòng)脈慢血流及是否出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)等的顯著影響,而嚴(yán)重低血壓或心動(dòng)過緩可能會(huì)限制需要腺苷的FFR的使用[10,24]。由于STEMI患者病變血管的復(fù)雜性以及可能存在的并發(fā)癥對(duì)于FFR測量No-IRA的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定影響,在對(duì)No-IRA進(jìn)行FFR檢測時(shí)應(yīng)將這些因素納入考慮范圍,以免增加醫(yī)療成本以及非必要風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生。

FFR測量本身存在的主要缺點(diǎn)是需要額外的儀器、輻射、對(duì)比度,并且可能會(huì)延長評(píng)估的過程[10]。在STEMI環(huán)境中進(jìn)行FFR也并非一定可行,操作者可能會(huì)擔(dān)心索引程序的延長,而在急性期采用更多對(duì)比染料使得FFR測量不可靠[13]。此外一項(xiàng)COMBINE OCT-FFR研究[28]發(fā)現(xiàn)非缺血病變(即FFR＞0.80)但薄帽狀纖維動(dòng)脈粥樣硬化(thin-cap fibroatheroma,TCFA)陽性的患者和非缺血病變合并TCFA陰性患者在主要終點(diǎn)的發(fā)生率分別為13.3%和3.1%(HR4.65,95%CI1.99～10.89,P＜0.001),并且TCFA陽性患者的MACE發(fā)生率比TCFA陰性患者高8倍,表明FFR＞0.8的病變?nèi)匀淮嬖诎l(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)。PRATI等[29]的前瞻性CLIMA研究發(fā)現(xiàn)TCFA是No-IRA患者心血管不良事件的最強(qiáng)預(yù)測因子。使用FFR對(duì)No-IRA進(jìn)行判定并不一定準(zhǔn)確,還應(yīng)考慮本身技術(shù)的局限性、操作者的經(jīng)驗(yàn)以及其他因素如TCFA的影響。

FFR的使用實(shí)際上可能對(duì)STEMI患者產(chǎn)生不利影響[30]。一項(xiàng)FLOWER-MI研究[31]表明FFR與CAG指導(dǎo)的策略相比,在全因死亡、非致死性心肌梗死或非計(jì)劃的緊急血運(yùn)重建方面并沒有明顯的好處。該研究共納入1171例IRA成功行PCI以及至少有一處No-IRA狹窄≥50%且需PCI治療的STEMI患者,隨訪1年發(fā)現(xiàn)與CAG指導(dǎo)的PCI相比,FFR指導(dǎo)的PCI未降低隨訪1年內(nèi)MACE的發(fā)生率(5.5%比4.2%,HR1.32,95%CI0.78～2.23,P＝0.31),并且2組全因死亡率和非致死性心肌梗死、非計(jì)劃緊急血運(yùn)重建發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在該研究中存在心肌缺血的患者幾乎都認(rèn)為得到有效治療,這可能是導(dǎo)致該研究2組MACE事件發(fā)生率均非常低以及未得到顯著性差異的主要原因。一項(xiàng)FUTURE研究[32]納入927例冠心病合并MVD病變患者,隨機(jī)分為FFR或無FFR的治療策略組,在1年隨訪中,2組間MACE發(fā)生率無顯著差異(FFR組14.6%,對(duì)照組14.4%,HR0.97,95%CI0.69～1.36,P＝0.85),全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,FFR測量相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率(4/464,0.8%),這與一項(xiàng)FAMOUS NSTEMI研究[33](0.2%)和一項(xiàng)RIPCORD研究[34](2%)的并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng),但低于一項(xiàng)ORBITA研究[35](4%)的發(fā)生率,因此這項(xiàng)研究[32]結(jié)果表明在MVD患者中,未發(fā)現(xiàn)FFR指導(dǎo)的治療策略可以降低缺血性心血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。盡管上述為陰性結(jié)果的研究,但這對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐及相關(guān)臨床研究的設(shè)計(jì)有一定的啟示,在重視FFR對(duì)CHD患者存在陽性價(jià)值的同時(shí),也應(yīng)該關(guān)注其不利的一面,期待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究作進(jìn)一步探討。

綜上所述,FFR除了病變以及相關(guān)并發(fā)癥會(huì)限制其使用,還存在自身局限性。大部分研究都預(yù)示FFR有良好的指導(dǎo)價(jià)值,但陰性結(jié)果的研究同樣具有重要的臨床意義,嚴(yán)格把握FFR使用的適應(yīng)證是發(fā)揮其最大價(jià)值的前提,在復(fù)雜病變和(或)臨界FFR值的情況下,尤其對(duì)STEMI進(jìn)行額外血運(yùn)重建的決定不應(yīng)只取決于一個(gè)孤立的FFR值,還應(yīng)充分考慮其他因素的影響。

3 FFR衍生技術(shù)

3.1 瞬時(shí)無波形比率

瞬時(shí)無波形比率(instantaneous wave-free ratio,IFR)是功能性狹窄的另一種無腺苷替代指數(shù)[36]。一項(xiàng)WAVE研究[37]在即時(shí)和分期PCI對(duì)STEMI患者No-IRA病變進(jìn)行成對(duì)IFR和FFR測量,最后表明在STEMI患者No-IRA狹窄功能評(píng)估中,IFR的診斷準(zhǔn)確性與FFR相似,并且具有無腺苷的優(yōu)勢。此外,與IFR治療組相比,FFR治療組中更多患者有心律不齊、胸痛、支氣管痙攣以及嘔吐或惡心的癥狀[38]。還有幾項(xiàng)研究[38-39]也表明IFR并不差于FFR,并且對(duì)患者進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中IFR可能比FFR更能夠指導(dǎo)血運(yùn)重建[40]。

3.2 基于CAG的微循環(huán)阻力指數(shù)

基于CAG的微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance based on invasive angiography,IMRangio)作為一種新型、無壓力導(dǎo)線的指標(biāo),可用來評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。DE MARIA等[41]對(duì)STEMI接受PCI的患者,在支架植入前和PCI完成時(shí),測量IRA內(nèi)的微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance,IMR)以及定量血流分?jǐn)?shù)(quantitative flow ratio,QFR),由此計(jì)算IMRangio。此項(xiàng)研究表明IMRangio是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的一種有前途的工具,在不使用壓力導(dǎo)絲的情況下IMRangio可更快速、方便和經(jīng)濟(jì)地評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能。

3.3 QFR

QFR是一種基于血管造影的新指標(biāo),一項(xiàng)FAVOR研究[42]選取73例患者的84支血管,對(duì)QFR和FFR之間的差異進(jìn)行比較,結(jié)果反映出QFR與FFR之間良好的相關(guān)性;計(jì)算QFR增強(qiáng)三維定量CAG診斷狹窄意義的準(zhǔn)確性,同時(shí)無需藥物進(jìn)行充血誘導(dǎo),診斷效能及臨床便利性高。這在2020年SHENG等[43]的研究中也得到證實(shí)。同樣在XU等[44]的研究中表明QFR的診斷準(zhǔn)確率為92.4%,明顯高于預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值(75%)。QFR可能不僅與心外膜血管狹窄的嚴(yán)重程度有關(guān),而且與微血管功能障礙存在一定關(guān)系[45]。在評(píng)估CAG中度狹窄的缺血潛能方面,QFR似乎優(yōu)于CAG,并且可用來解決基于壓力導(dǎo)絲的FFR測量的一些局限性[46-47]。

3.4 基于光學(xué)相干斷層成像的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)

光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography,OCT)屬于一種血管內(nèi)成像技術(shù),可清晰顯示血管結(jié)構(gòu),包括更具體地確定組織特征,例如鈣化、血栓、新內(nèi)膜組織以及更準(zhǔn)確評(píng)估支架參數(shù),例如支架覆蓋情況、組織脫垂等[48],也是指導(dǎo)PCI的一種常用方式[5]。而基于光學(xué)相干斷層成像的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve based on optical coherence tomography,OFR)的技術(shù)采用分支分形定律計(jì)算邊支面積,同時(shí)使用虛擬血流通量作為血管的初始血流量[49]。YU等[49]納入118例患者的125支冠狀動(dòng)脈行評(píng)估OFR的診斷準(zhǔn)確性,結(jié)果顯示OFR鑒別FFR≤0.80病變的敏感度、特異度分別為87%、92%,此研究提供了OFR評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄病變可行性的證據(jù)。隨后的兩項(xiàng)研究[50-51]進(jìn)一步表明支架植入后OFR和FFR之間的高度相關(guān)性(r＝0.84,P＜0.001),并且OFR與FFR的相關(guān)性(0.87比0.77,P＜0.001)和一致性差值(0.05比0.07,P＜0.001)顯著優(yōu)于QFR。OFR不但可以提供高分辨率的血管影像,而且對(duì)功能性狹窄病變有良好的判定效能,因此OFR將成為一種輔助PCI的新工具,并幫助制定最佳手術(shù)策略。

3.5 基于血管內(nèi)超聲的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)

血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)是一種高分辨的聲波成像方式,同樣可以提供病變血管特征、大小、長度等解剖學(xué)信息,由于IVUS穿透深度更大,更適合于評(píng)估較大的血管,例如左主干病變,對(duì)于冠狀動(dòng)脈開口成像的指導(dǎo)意義優(yōu)于OCT,但其分辨率低,對(duì)內(nèi)膜輪廓成像顯示欠佳[5,52-53]。因此基于血管內(nèi)超聲的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(intravascular ultrasound-derived fractional flow reserve,UFR)的評(píng)估方法孕育而生。SEIKE等[54]納入48例患者的50處病變血管,所有患者同時(shí)接受IVUS以及FFR檢查,UFR通常采取流體動(dòng)力學(xué)和原始算法方法進(jìn)行計(jì)算,該研究發(fā)現(xiàn)UFR與FFR存在明顯相關(guān)性(r＝0.78,P＜0.001),并表明UFR或許是一種識(shí)別心肌缺血的有效技術(shù)。此外,BEZERRA等[55]研究24例穩(wěn)定型冠心病患者的34支血管,得出相似的結(jié)論即UFR與FFR明顯相關(guān)(r＝0.79,P＜0.001),并且具有極佳的一致性。這些研究結(jié)果提供了UFR具有良好的診斷能力的證據(jù),但現(xiàn)在UFR技術(shù)有關(guān)的臨床研究仍較少,應(yīng)該不斷完善計(jì)算方法,縮短計(jì)算時(shí)間才能更好推廣其臨床應(yīng)用。

以上研究 表明IFR、IMRangio、QFR、OFR、UFR等FFR衍生技術(shù)存在臨床應(yīng)用的相關(guān)價(jià)值,具有FFR缺乏的優(yōu)勢,并且除了上述評(píng)估方法,CAG血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(coronary angiography-derived fractional flow reserve,caFFR)、靜息全循環(huán)比率(resting full-cycle ratio,RFR)、靜息態(tài)舒張期壓力比率(diastolic hyperemia-free ratio,d FR)、舒張壓比率(diastolic pressure-ratio,d PR)等評(píng)估方法也逐漸得到研究,雖然這些在指導(dǎo)STEMI患者No-IRA是否需介入治療的方面尚未完全開展,但這也提供了新的評(píng)估指標(biāo)并指明未來的研究方向。

4 小結(jié)

指導(dǎo)STEMI患者No-IRA是否需介入治療仍缺乏最佳評(píng)估指標(biāo),但FFR對(duì)STEMI患者No-IRA介入治療具有顯著的指導(dǎo)意義,是趨于成熟且可逐漸替代CAG的一項(xiàng)技術(shù)。FFR衍生的IFR、IMRangio、QFR、OFR、UFR技術(shù)的出現(xiàn),可能成為彌補(bǔ)FFR自身不足和解決在臨床產(chǎn)生的不利因素的新方法,從而使臨床醫(yī)生可供選擇的評(píng)估指標(biāo)將更多元化,為提高患者的治療效果提供有效支持和保障。