王 玉，郭 芬，畢蘭青，時(shí)建明

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 1 藥劑科；2 血液腫瘤科，蘇州 215008

信迪利單抗為重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，結(jié)合PD-1 并阻斷PD-1 與PD-L1 和PD-L2 的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，增強(qiáng)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視能力和殺傷能力，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[1]。PD-1 抑制劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），ICIs 在提高腫瘤免疫應(yīng)答、同時(shí)可能伴發(fā)免疫相關(guān)的不良事件（irAEs）[2]，如皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性及胃腸毒性等。現(xiàn)對(duì)1 例信迪利單抗導(dǎo)致的垂體功能減退患者進(jìn)行藥理分析，以引起臨床對(duì)irAEs 的重視。

1 病例資料

患者男，58 歲，2019 年12 月診斷為賁門(mén)腺癌，行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理示（胃）潰瘍型中分化腺癌。2020 年2 月2 日行XELOX 方案（奧沙利鉑+卡培他濱），術(shù)后輔助化療4 次，隨后卡培他濱化療4次。2021 年1 月明確肝轉(zhuǎn)移，給予免疫治療聯(lián)合化療的姑息治療，治療前給予免疫治療相關(guān)的基線檢查，肝腎功能、內(nèi)分泌功能及心血管功能等正常，監(jiān)測(cè)血壓正常。2021 年1 月22 日起予信迪利單抗200mg（d1）聯(lián)合白蛋白紫杉醇200 mg（d2、d9）姑息治療，21 天為1 個(gè)周期，2 個(gè)周期后復(fù)查提示病情部分緩解，聯(lián)合用藥共4 個(gè)周期，隨后予信迪利單抗200 mg 靜脈滴注單藥治療3 周期，末次治療時(shí)間為2021 年6 月4 日。2021 年6 月28 日復(fù)查肝腎功，結(jié)果顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）175.9 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）150 U·L-1，為輕度肝損傷，考慮為信迪利單抗導(dǎo)致的免疫性肝炎，予以停用信迪利單抗，給予糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍靜脈滴注對(duì)癥治療，后肝功能恢復(fù)正常。

2021 年8 月初起患者乏力明顯，飲食睡眠欠佳，間斷稀便，監(jiān)測(cè)血壓持續(xù)偏低，收縮壓70～90 mmHg，舒張壓40～50 mmHg，于8 月9 日因“乏力、低血壓8天”收治入院?；颊呒韧懈哐獕翰∈? 余年，服用厄貝沙坦氫氯噻嗪降壓，胃癌術(shù)后患者監(jiān)測(cè)血壓偏低，停用降壓藥物后血壓正常。入院體檢：電解質(zhì)、血生化示鈉118.2 mmol·L-1↓，氯87.9 mmol·L-1↓，尿素1.90 mmol·L-1↓，葡萄糖3.69 mmol·L-1↓，白蛋白32.8 g·L-1↓，超敏C 反應(yīng)蛋白22.35 mg·L-1↑，血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）＜1.00 pg·mL-1↓，甲狀腺功能正常。診斷為：①胃癌術(shù)后；②肝繼發(fā)惡性腫瘤；③垂體功能減退。垂體核磁共振成像（MRI）平掃及增強(qiáng)掃描未見(jiàn)異常，排除顱內(nèi)病變導(dǎo)致垂體功能異常。內(nèi)分泌科會(huì)診后考慮為免疫治療導(dǎo)致的垂體功能異常，垂體功能減退和信迪利單抗有關(guān)。2021年8 月11 日起予以醋酸氫化可的松片早晨20 mg、傍晚10 mg，并監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、血壓及血糖等?；颊叻么姿釟浠傻乃? 天后乏力好轉(zhuǎn)，血壓較前升高，低鈉血癥糾正，予以出院。出院后口服醋酸氫化可的松替代治療，門(mén)診隨訪。出院14 天后門(mén)診復(fù)查血鈉正常，甲狀腺功能正常。查血ACTH ＜1.00 pg·mL-1，垂體功能未恢復(fù)。

2 討論

本例患者信迪利單抗使用193 天后，患者出現(xiàn)乏力、持續(xù)低血壓和低鈉血癥，血ACTH 明顯降低，診斷為垂體功能減退，期間除信迪利單抗和白蛋白紫杉醇外，患者未使用其他藥物，排除顱內(nèi)病變導(dǎo)致垂體功能異常。查白蛋白紫杉醇無(wú)相關(guān)內(nèi)分泌毒性的報(bào)道。患者垂體功能減退和信迪利單抗存在明確的時(shí)間相關(guān)性，符合ICIs 致irAEs 的臨床特點(diǎn)。

垂體炎是ICIs 相關(guān)的最常見(jiàn)的內(nèi)分泌毒性之一，確診ICIs 相關(guān)內(nèi)分泌毒性后，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院癌癥研究所的 “不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）”分級(jí)，將ICIs 相關(guān)不良反應(yīng)分為1～5 級(jí)（1=輕，2=中，3=重，4=危及生命，5=死亡），應(yīng)按不良反應(yīng)分級(jí)給予相應(yīng)治療。2021 年6 月1 日更新的信迪利單抗注射液說(shuō)明書(shū)顯示，1444 例接受信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療治療的患者[3]，有4 例（0.3%）發(fā)生垂體炎，3 級(jí)及以上為1 例（0.1%）?？梢?jiàn)PD-1抑制劑單藥治療時(shí)，垂體炎發(fā)生率很低（約0.4%）；聯(lián)合免疫治療時(shí)垂體炎的發(fā)生比例高于單藥治療[4]，免疫治療相關(guān)垂體炎可能沒(méi)有典型的垂體增大[5]。

患者在ICIs 治療前、治療期間和治療后都應(yīng)監(jiān)測(cè)垂體功能。告知患者ICIs 治療的潛在內(nèi)分泌毒性，以便患者出現(xiàn)可疑癥狀及時(shí)就診[6]。ICIs 相關(guān)垂體炎最常見(jiàn)的癥狀是乏力和頭痛，診斷依賴(lài)于垂體MRI 及垂體靶腺激素測(cè)定[7]，如甲狀腺功能、腎上腺軸功能及性腺功能等。ICIs 相關(guān)垂體炎的治療應(yīng)個(gè)體化，當(dāng)患者出現(xiàn)垂體功能減退的癥狀（如頭痛、乏力、低血壓、低血鈉等）時(shí)，立即啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療并根據(jù)內(nèi)分泌腺功能行內(nèi)分泌激素替代治療，同時(shí)避免感染等可導(dǎo)致垂體危象的誘因。因腎上腺皮質(zhì)功能通常難以恢復(fù)，需長(zhǎng)期行糖皮質(zhì)激素替代治療，患者需行垂體功能減退的相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)教育，以便能初步處理應(yīng)激反應(yīng)（感染、腹瀉、手術(shù)及外傷等）等緊急情況，并需要長(zhǎng)期隨訪和監(jiān)測(cè)內(nèi)分泌功能。對(duì)于CTCAE1-2 級(jí)垂體炎，可繼續(xù)使用ICIs，并密切監(jiān)測(cè)；對(duì)于嚴(yán)重的ICIs 相關(guān)垂體炎（CTCAE3級(jí)和4 級(jí)）[7]，急性期應(yīng)停用ICIs，在替代治療改善患者癥狀后，臨床應(yīng)充分探討ICIs 治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，以決定后續(xù)治療方案。此患者應(yīng)用信迪利單抗后血ACTH 明顯降低，伴有明顯乏力、低血壓和低鈉血癥，表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足癥候群，符合免疫治療相關(guān)的垂體炎特征，CTCAE 分級(jí)為3 級(jí)。臨床停用信迪利單抗，給予醋酸氫化可的松替代治療，患者上述癥狀緩解，出院后門(mén)診隨訪。該診療處理得當(dāng)，用藥合理?；颊叽贵w功能減退、長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素替代治療，藥師應(yīng)對(duì)患者宣教，并監(jiān)測(cè)糖皮質(zhì)激素的副作用，如庫(kù)欣綜合征及糖皮質(zhì)激素相關(guān)的糖尿病、骨質(zhì)疏松、肥胖及消化系統(tǒng)癥狀等。