余建華 祝峻峰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肝病科，上海 200071)

我國是原發(fā)性肝癌高發(fā)國家[1]，原發(fā)性肝癌死亡率在中國惡性腫瘤死亡率中排名第三[2]，慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)、肝硬化、肝癌被稱為原發(fā)性肝癌發(fā)病的三部曲，乙肝是我國原發(fā)性肝癌發(fā)病的主要病因[3]。臨床上乙肝肝硬化后發(fā)生原發(fā)性肝癌病例非常多見。本病長期發(fā)病，存在消化道出血、肝性腦病、慢性肝功能衰竭等諸多致命風(fēng)險。很多患者不能耐受靶向、放化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方法。

祝峻峰，上海中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士研究生導(dǎo)師，師從上海市名中醫(yī)王靈臺教授。祝教授從醫(yī)近30年，精研古籍，衷中參西，博采眾長，擅長運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合診治乙肝、肝硬化、原發(fā)性肝癌等疾病，能有效延長原發(fā)性肝癌患者生存期，改善患者生活質(zhì)量。茲將祝教授治療乙肝肝硬化后原發(fā)性肝癌經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中無“肝癌”病名，現(xiàn)代醫(yī)家多將肝癌歸為“積聚”“癥瘕”等疾病范疇進(jìn)行論治[4]。歷代醫(yī)家均認(rèn)為，正氣虧虛是本病發(fā)生的根本病因病機(jī)，如《景岳全書》云“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。周仲瑛教授認(rèn)為，肝癌發(fā)病的基礎(chǔ)是正氣虧虛[5]。王靈臺教授認(rèn)為，原發(fā)性肝癌多屬于本虛標(biāo)實之證，本虛主要為脾腎兩虛[6]。歷代醫(yī)家也認(rèn)識到濕、痰、瘀、毒與原發(fā)性肝癌之間的聯(lián)系，《丹溪心法·痰》云“凡人身上中下有塊者多是痰”，《血證論·瘀血》曰“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間則結(jié)為癥瘕”。王靈臺教授認(rèn)為，原發(fā)性肝癌發(fā)病的關(guān)鍵是在脾腎虧虛基礎(chǔ)上，熱、毒、痰、瘀互結(jié)而成[6]。孫桂芝教授認(rèn)為，原發(fā)性肝癌的病機(jī)為脾胃虧虛導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰濕凝聚[7]。

祝教授在繼承前輩學(xué)術(shù)思想基礎(chǔ)上，針對乙肝肝硬化后原發(fā)性肝癌患者慢性發(fā)病、病程漫長等疾病特點(diǎn)，認(rèn)為本病的病因病機(jī)是脾腎虧虛，肝經(jīng)濕、毒、痰、瘀互結(jié)。人體的正氣主要由元?dú)狻I衛(wèi)二氣及宗氣共同組成，而元?dú)?、宗氣、營衛(wèi)二氣都離不開脾所運(yùn)化的水谷精微物質(zhì)及腎臟的先天精氣作為物質(zhì)基礎(chǔ)?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》云“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)”，《類經(jīng)附翼·真陰論》云“命門之火，謂之元?dú)狻?。因此，脾腎虧虛則正氣不足，正氣不足則無力抗邪。乙肝病毒侵犯人體后，若人體正氣不足，則易導(dǎo)致邪毒滯留肝經(jīng)，形成乙肝。乙肝病毒滯留肝經(jīng)，導(dǎo)致肝經(jīng)氣血不暢，木郁克土，子盜母氣，又進(jìn)一步加重脾腎虧損，并且影響人體水液運(yùn)化、氣血運(yùn)行，導(dǎo)致濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物形成，久結(jié)成塊，促進(jìn)肝硬化、原發(fā)性肝癌形成。綜上，祝教授認(rèn)為要乙肝、肝硬化、肝癌三病同治，既要減輕乙肝、肝癌所誘發(fā)的濕邪、毒邪、痰邪，又要調(diào)和肝硬化所引起的氣血瘀滯，還要重視補(bǔ)益肝癌、肝硬化消耗所引起的脾腎不足、氣血虧虛。治療上注重辨證論治，綜合運(yùn)用和肝健脾、滋水涵木以扶助正氣，祛濕利水、解毒抗癌、化痰散結(jié)等以祛除邪氣。

2 辨證論治

2.1 和肝健脾 《醫(yī)宗金鑒》云“蓋肝為木氣，全賴土以滋培”，《讀醫(yī)隨筆》云“脾主中央濕土……必借木氣以疏之”。祝教授認(rèn)為，肝、脾同屬中焦，在生理、病理上存在密切聯(lián)系。首先，脾為全身氣機(jī)升降之樞紐，肝主一身氣機(jī)之疏泄，肝脾主升，膽胃主降，二者在全身氣機(jī)調(diào)暢中均起到重要作用。其次，二者在五行生克制化上屬于相乘關(guān)系，木郁則克土，土壅也可導(dǎo)致木郁。最后，二者在經(jīng)絡(luò)走行上密切相關(guān)，如足厥陰肝經(jīng)經(jīng)小腹，挾胃，屬肝，絡(luò)膽，貫穿肝、脾兩個臟腑系統(tǒng)。乙肝肝硬化后原發(fā)性肝癌患者肝經(jīng)氣血瘀滯，肝氣郁結(jié)，木郁克土，故多見脾胃虛弱。在治療上祝教授遵《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》“治肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”為治療準(zhǔn)則，既重視疏通肝經(jīng)氣血，又重視補(bǔ)益脾胃。

肝主疏泄、藏血，乙肝肝硬化后原發(fā)性肝癌患者存在不同程度氣血阻滯情況，故調(diào)和肝經(jīng)氣血尤為重要。祝教授多用醋香附、八月札疏利肝氣，郁金理氣活血，炒白芍、炒酸棗仁補(bǔ)血柔肝，諸藥合用，酸以補(bǔ)肝體，辛以助肝用，辛酸并用，既能疏通肝臟氣血，又能防止辛散太過，耗傷肝臟氣血。祝教授在治療本病時慎用活血藥物，一則擔(dān)心肝硬化門靜脈高壓容易引起消化道出血，二則防止活血藥有加快肝癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險。但若患者血瘀證候明顯，祝教授則丹參、仙鶴草同用，丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛，仙鶴草補(bǔ)虛解毒，收斂止血，兩藥同用，既能活血化瘀，又可減少出血風(fēng)險。

《醫(yī)學(xué)心悟·積聚》云“虛人患積者，必先補(bǔ)其虛，理其脾，增其飲食，然后用藥攻其積”。補(bǔ)益脾胃藥祝教授常用黃芪、太子參、靈芝、白術(shù)、雞內(nèi)金、神曲為基礎(chǔ)方，認(rèn)為本病多伴有痰濕郁結(jié)，氣血瘀滯，故補(bǔ)氣藥喜用黃芪、太子參、靈芝，以上三藥均藥味平和，補(bǔ)而不滯，最適用于肝脾同病及脾胃氣血?dú)鈾C(jī)不暢患者。祝教授認(rèn)為，紅參、黨參等雖常用于補(bǔ)氣健脾，但藥性偏滋膩，易阻滯肝胃氣機(jī)，且不利于濕邪排出，于本病不宜，故較少使用。白術(shù)被稱為“補(bǔ)氣健脾第一要藥”，既能補(bǔ)益脾胃，又能祛濕。本病患者多伴有食物運(yùn)化不及情況，故予雞內(nèi)金、神曲健脾消食，改善脾胃功能。祝教授補(bǔ)益脾胃時還根據(jù)患者寒熱體質(zhì)不同進(jìn)行藥物加減。若患者伴畏寒、怕冷、腹瀉、納差、舌淡、脈弱等脾胃虛寒癥狀，加用益智，既溫補(bǔ)脾胃陽氣，又溫補(bǔ)腎陽，取其益火暖土之功，祝教授認(rèn)為“火生土”中的火主要指腎中之相火，故益火主要指補(bǔ)腎中相火。伴口干、舌紅、少苔、脈細(xì)等脾胃陰虛患者，加用石斛、麥冬益胃生津，滋陰清熱。和肝健脾類藥物對于原發(fā)性肝癌的治療作用已被現(xiàn)代研究證實，李昊[8]臨床研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾散結(jié)湯治療原發(fā)性肝癌可提高疾病控制率；孟志強(qiáng)等[9]研究發(fā)現(xiàn)，健脾類中藥方劑可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時抑制腫瘤細(xì)胞增殖，影響體外培養(yǎng)的人肝癌SMMC-7221細(xì)胞株端粒酶活性。

2.2 滋水涵木 腎在五行中屬水，肝在五行中屬木，水為木之母，木為水之子。肝主藏血，腎主藏精；肝主泄，腎主藏；二者精血同源，藏泄互用?！稄埵厢t(yī)通·諸血門》云“精不泄，歸精于肝而化清血”，因此精、血可相互資生。祝教授認(rèn)為，乙肝肝硬化后原發(fā)性肝癌患者病程漫長，正氣必然耗損，肝中氣血不足，子盜母氣，腎精必然不足，臨床中多見患者腰痠乏力，面色黧黑，均為腎精不足、陽不化氣之佐證。治療上祝教授喜用懷牛膝、枸杞子、山藥、山茱萸平補(bǔ)肝腎。牛膝性平，入肝、腎經(jīng)，既能補(bǔ)益肝腎，又可活血祛瘀；枸杞子性平味甘，可滋腎陰，補(bǔ)肝血，《本草經(jīng)疏》稱其“為肝腎真陰不足，勞乏內(nèi)熱補(bǔ)益之要藥”。山茱萸性溫味酸質(zhì)潤，入肝、腎經(jīng)，為平補(bǔ)肝腎陰陽要藥。山藥既能補(bǔ)腎氣，又可健脾氣。四藥合用，補(bǔ)益肝腎而不滋膩礙胃。若患者伴有畏寒肢冷、舌淡、苔白、脈沉等腎陽不足癥狀加用菟絲子、淫羊藿、巴戟天等。若患者伴頭暈、面紅、口干、下肢乏力、脈弦滑等肝陽上亢、下虛上實證，加用生牡蠣、龜板，二藥均有滋陰平肝潛陽、軟堅散結(jié)之功，不僅補(bǔ)腎平肝，并且軟堅散結(jié)，對肝硬化有改善作用，還可預(yù)防腫瘤進(jìn)展。

2.3 解毒抗癌 國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為，癌毒是在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中體內(nèi)產(chǎn)生的一種特殊毒邪，是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此提出消癌解毒治療方法可控制惡性腫瘤發(fā)展[10]?，F(xiàn)代藥理研究表明，清熱解毒藥具有抗炎、抗病毒、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[11-12]。祝教授在選擇解毒抗癌藥物時，首先在患者正氣充足的前提下使用，若患者正氣衰弱，則需配合扶正藥物。其次，大多解毒抗癌藥性苦味寒，容易傷及脾胃，故使用過程中常選小劑量溫?zé)崴幦鐓擒镙堑葹榉醋?。最后，考慮到本病多合并肝衰竭，很多攻伐過猛、毒性較大的藥物如天龍等避免使用，以防引起肝細(xì)胞壞死，加重肝組織慢性炎癥和纖維化進(jìn)一步形成。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“味厚者為陰，薄為陰之陽。氣厚者為陽，薄為陽之陰”。祝教授根據(jù)藥物的氣味厚薄，將解毒抗癌藥物分為衛(wèi)、氣、營、血4個層次。病情輕淺，熱毒在衛(wèi)，以咽痛、目赤、畏寒發(fā)熱、脈浮等為主要臨床表現(xiàn)，則選擇氣味偏輕的藥物，如野菊花、金銀花、薄荷等。若熱毒入于氣分，以口干喜飲、身熱汗出、大便干結(jié)、脈洪為主要表現(xiàn)，則選擇夏枯草、白花蛇舌草、半枝蓮、野葡萄根、藤梨根、蜀羊泉等。若病情彌漫入營血，出現(xiàn)精神煩躁、不寐、皮下斑疹、舌紅、脈數(shù)等癥狀，則會加入紫草、蛇莓、石見穿、玄參、水牛角等。蛇莓味苦性寒，入肝、肺、大腸經(jīng)，有清熱涼血、解毒消腫之功；石見穿味苦性寒，入肝、脾經(jīng)，有涼血化瘀、散結(jié)消腫之功。針對乙肝病毒引起的濕熱毒氣，祝教授常加入地耳草、虎杖等清熱解毒利濕藥物。

2.4 化痰散結(jié) 《雜病源流犀燭·痰飲源流》云“痰為諸病之源，怪病皆由痰成也”，《瘍科心得集》云“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成”。痰可分為廣義之痰和狹義之痰，狹義之痰是有形之痰，為肉眼所見，如肺中咯出之痰；廣義之痰是無形之痰，藏于臟腑經(jīng)絡(luò)之中，阻滯氣血，久病后可結(jié)而成塊，是肝癌形成的重要中醫(yī)病因病機(jī)，肝癌從痰論治已獲得廣泛共識[13]。祝教授辨治肝癌過程中也重視化痰散結(jié)作用。祝教授對于伴有惡心欲嘔、苔膩、脈滑等痰濕郁結(jié)證候的患者辨證使用化痰軟堅散結(jié)藥物，具體用藥時考慮寒、熱之別。痰熱證患者常用浙貝母、山慈菇，浙貝母性寒味苦，清熱化痰，解毒散結(jié)；山慈菇微辛性涼，解毒化痰散結(jié)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇所含有的多種生物堿能提高腫瘤細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂和增殖[14]。寒痰證患者常選半夏、貓爪草、蛇六谷，三藥均味辛性溫，化痰散結(jié)。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，半夏有效成分具有較強(qiáng)的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)激活作用，能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗癌作用[15]。貓爪草粗多糖具有明顯抗肝損傷作用[16]，貓爪草皂苷對人高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞(HCCLM3、MHCC97-H)生長均有抑制作用[17]。本病患者多伴有門靜脈高壓，容易導(dǎo)致消化道出血，祝教授治療時喜用瓦楞子，既可化痰散結(jié)，又可制酸護(hù)胃，預(yù)防出血。

2.5 祛濕利水 《諸病源候論·水蠱候》云“水毒氣結(jié)聚于內(nèi)，漸令腹大”，《格致余論·鼓脹論》云“氣化濁血，瘀郁而化熱，熱流而久，氣化成濕，濕熱相生，漸成脹病”。乙肝肝硬化后原發(fā)性肝癌病位涉及肝、脾、腎等臟腑。肝主疏泄，脾主運(yùn)化，腎主水液，均與水濕代謝相關(guān)。本病發(fā)生后肝、脾、腎功能障礙，水濕運(yùn)化不及，故本病發(fā)展至后期多伴有腹腔積液形成。祝教授認(rèn)為，控制腹水量對于本病預(yù)后具有重要影響?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腹水過多可引起低蛋白血癥、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等并發(fā)癥，均為晚期肝癌的重要致死因素。祝教授認(rèn)為，治療肝癌性腹水需攻補(bǔ)兼施，徐徐圖之，切不可操之過急，故很少使用甘遂、芫花、大戟等峻猛藥物，以上藥物攻伐過猛，易耗傷人體正氣，對于患者預(yù)后不利。治療上祝教授內(nèi)外兼施，外用藥以王靈臺教授創(chuàng)立的水臌貼(藥物組成：黃芪、肉桂、大腹皮等)進(jìn)行穴位貼敷[18]。內(nèi)服藥物在健脾補(bǔ)腎基礎(chǔ)上，加用冬瓜皮、大腹皮、玉米須、漢防己、葫蘆殼等藥物利水消腫。祝教授認(rèn)為，漢防己還有降低門靜脈壓力、預(yù)防消化道出血的作用。祝教授前期研究顯示中藥內(nèi)服、外用在減少腹水、改善癥狀方面均有確切療效[18-19]。

3 典型病例

章某，男，39歲。2020-06-12初診。主訴：右脅痛、腹脹8年，加重1個月?，F(xiàn)病史：患者1996年體檢發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化，后一直服用保肝、抗病毒藥物治療。2012-11-05因脅痛、腹脹在外院查上腹部CT示：肝左葉實質(zhì)性占位，肝硬化，脾大。2012-11-30行“肝左段切除術(shù)”，術(shù)后病理：肝細(xì)胞癌。術(shù)后一般情況可。2020-06-08患者因右脅疼痛、腹脹于外院復(fù)查上腹部MRI增強(qiáng)示：肝左葉術(shù)后改變，肝右葉包膜下異常信號(大小為18 mm×17 mm)，考慮肝腫瘤復(fù)發(fā)，肝硬化，脾大，門靜脈高壓，腹腔大量積液形成；腹部彩超：腹腔積液(最深處116 mm)；肝功能：總蛋白(TP) 52.2 g/L，白蛋白(ALB)30.1 g/L，總膽紅素(TBiL)34.4 mmol/L，直接膽紅素(DBiL)20.4 mmol/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)127.4 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)190.3 U/L，堿性磷酸酶(ALP)170.9 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)129.1 U/L?？淘\：右脅疼痛，腹脹，乏力，口干口苦，不喜冷飲，易怒，腰痠，畏冷，四肢涼，納差，睡眠差，易醒多夢，大便正常，小便少。舌黯紅，苔黃膩，左脈：寸滑關(guān)弦滑尺弦細(xì)弱，右脈寸滑關(guān)弱尺細(xì)弱。查體：面色黧黑，鞏膜輕度黃染，瞼結(jié)膜蒼白，肝掌形成，腹部膨隆，腹壁靜脈曲張，腹部無壓痛及反跳痛，雙下肢中度水腫。西醫(yī)診斷：肝惡性腫瘤，乙肝后肝硬化。中醫(yī)診斷：肝癌。證屬正虛邪盛。治宜和肝健脾補(bǔ)腎，解毒利濕散結(jié)。方予自擬柔肝解毒湯加減。藥物組成：黃芪30 g，白術(shù)15 g，太子參30 g，靈芝15 g，山藥15 g，神曲9 g，炒雞內(nèi)金9 g，醋香附9 g，郁金9 g，砂仁(后下)3 g， 枸杞子15 g，牛膝9 g，石斛9 g，益智9 g，淫羊藿15 g，冬瓜皮30 g，漢防己30 g，葫蘆殼15 g，藤梨根30 g，野葡萄根30 g，山慈菇9 g，貓爪草9 g，醋鱉甲(先煎)9 g，生牡蠣(先煎)30 g，炒白芍9 g，炒酸棗仁30 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。7劑。2020-06-19二診，患者脅痛、乏力減輕，口干口苦消失，腹脹緩解，畏冷改善，納可，睡眠好轉(zhuǎn)，仍多夢，小便量較前增多，大便正常。舌黯紅，苔薄白，左脈：寸滑關(guān)弦滑尺弦，右脈寸滑關(guān)弦尺弦。腹部膨隆減輕，雙下肢水腫減輕。腹部彩超提示：腹腔積液(最深處90 mm)。初診方繼服28劑。2020-07-17三診，患者精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，諸癥均減，舌黯紅，苔薄白，左脈：寸滑關(guān)緩滑尺弦，右脈寸滑關(guān)緩尺弦。腹部膨隆減輕，雙下肢水腫消退，復(fù)查上腹部MRI平掃示：肝左葉術(shù)后改變，肝右葉包膜下異常信號較前縮小(大小為15 mm×14 mm)，肝硬化，脾大，門靜脈高壓，腹腔積液；腹部彩超：腹腔積液(最深處62 mm)；肝功能：TP 56.2 g/L，ALB 34.7 g/L，TBiL 20.4 mmol/L，DBiL 12.4 mmol/L，AST 100.4 U/L，ALT 104.3 U/L，ALP 160.7 U/L，GGT 118.9 U/L。初診方繼服14劑鞏固療效。隨訪6個月，病情穩(wěn)定。

按：患者病機(jī)為脾腎虧虛、肝經(jīng)濕毒瘀痰互結(jié)，脾胃虧虛，氣血虛弱，故見腹脹、乏力、納差；脾失運(yùn)化，水濕泛濫，故見腹部膨隆、下肢水腫。腎精不足，故見腰痠，腎陽不足，故見畏冷，不喜冷飲，四肢涼，小便少。肝經(jīng)濕毒瘀痰互結(jié)，肝經(jīng)氣血不暢，故見右脅疼痛，舌黯紅；濕熱毒盛，故見目黃，口干口苦，易怒，苔黃膩?；颊咦箨P(guān)弦滑提示肝經(jīng)濕、毒、瘀、痰郁結(jié)，右關(guān)弱、兩尺細(xì)弱提示脾腎兩虛。治療上以黃芪、白術(shù)、太子參、靈芝、神曲、炒雞內(nèi)金、山藥補(bǔ)氣健脾消食，醋香附、郁金疏通肝經(jīng)氣血，砂仁健脾化濕， 枸杞子、牛膝、石斛、益智、淫羊藿補(bǔ)益腎中陰陽，冬瓜皮、漢防己、葫蘆殼利水祛濕，藤梨根、野葡萄根解毒抗癌，山慈菇、貓爪草解毒化痰散結(jié)， 醋鱉甲、生牡蠣軟堅散結(jié)，炒白芍、炒酸棗仁養(yǎng)血柔肝。諸藥合用，正氣復(fù)，邪氣衰，氣血調(diào)，故患者癥狀減輕，病情趨于穩(wěn)定。

4 結(jié)語

祝教授認(rèn)為，辨證論治為中醫(yī)治病精髓，治病必求其本。乙肝肝硬化后原發(fā)性肝癌以脾腎虧虛為本，肝經(jīng)濕毒瘀痰互結(jié)為標(biāo)，二者相互影響。用藥勿責(zé)近功，需徐徐圖之。治療上以和肝健脾、滋水涵木為本，使患者正氣來復(fù)后，配合抗癌解毒、化痰散結(jié)、化濕利水等藥物，標(biāo)本兼治，以求達(dá)到改善生活質(zhì)量、延長生存期等目標(biāo)。