秦李祎 呂巖 楊陽 賈俊楠 霍鳳敏 李衛(wèi)民 呂平欣

早期發(fā)現(xiàn)和有效治療是控制結(jié)核病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但對于痰菌陰性肺結(jié)核活動性的判斷目前仍缺乏有效的科學(xué)評價體系[1]，尤其對于非活動性肺結(jié)核患者的活動性評價依然是一個難點問題。研究表明，約82%的痰菌陽性敏感結(jié)核病患者在治療后的第2個月末痰涂片陰轉(zhuǎn)[2]，使得在療程終點依據(jù)痰菌檢查判斷其活動性已不能發(fā)揮作用，而對影像學(xué)特點的研究則可能成為新的判別依據(jù)[3-5]。目前，對非活動性肺結(jié)核的診斷是以影像學(xué)相對穩(wěn)定為主的綜合評價體系[1，6-9]，但影像學(xué)穩(wěn)定并不等于非活動性[8]，對其觀察和認識仍顯不足。另外，既往研究多集中于非活動性病灶的進展風(fēng)險及病變活動性的特征方面，認為活動性征象減少即為治療好轉(zhuǎn)[10-14]，而對于非活動性病灶的形態(tài)、密度及愈合過程中變化的研究還相對較少。故筆者回顧性分析肺結(jié)核治愈患者停藥后無復(fù)發(fā)患者肺內(nèi)殘留非活動性病灶的CT特點及演變規(guī)律，為進一步提高對肺結(jié)核非活動性病灶CT特點的認識、判斷結(jié)核病治療終點、指導(dǎo)治療停藥、制定相關(guān)診斷程序提供參考，以避免治療不足或過度治療。

對象和方法

一、 研究對象

參照入組標準搜集2017年5月至2020年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院所有影像學(xué)診斷為肺結(jié)核的1022例患者臨床資料，再逐一隨訪以確定每例患者的抗結(jié)核治療過程，包括：初復(fù)治情況、確診手段、抗結(jié)核治療開始和完成時間、耐藥情況及治療結(jié)局等。截至2021年8月共計完成524例患者的隨訪工作。將隨訪獲得的目標病程關(guān)鍵信息與本院留存的醫(yī)療記錄進行匹配核實，包括病原學(xué)及組織學(xué)檢查結(jié)果變化、CT病灶演化、診療記錄。共計獲得滿足入組標準的100例匹配患者。采用回顧性隊列分析的方法，對患者兩次隨訪的CT資料(T1和T2)中肺內(nèi)非活動性病灶的分布、形態(tài)和特點，以及病灶演化特點進行歸納和分析。

100例患者中，男女比例為0.8∶1，中位年齡[M(Q1,Q3)]為36.92(25.25，47.75)歲；細菌學(xué)確診41例(41.0%)、臨床確診54例(54.0%)、病理學(xué)確診5例(5.0%)；敏感肺結(jié)核94例、耐多藥肺結(jié)核4例、廣泛耐藥肺結(jié)核2例。200份CT資料覆蓋患者治療完成后6～120個月的治愈且無復(fù)發(fā)狀態(tài)的CT影像，檢查中位時間為治療完成后的25.46(9.25，30.50)個月，檢查間隔中位時間為10.00(6.00，14.00)個月。

入組標準為：(1)年齡范圍為18～70歲；(2)HIV檢測陰性；(3)由病原學(xué)、組織病理學(xué)或臨床證實的肺結(jié)核患者；(4)完成全療程治療并滿足肺結(jié)核治愈標準[15]；(5)CT留存資料不少于3份，且具有治療完成后6個月且間隔至少6個月的兩份CT隨訪資料；(6)在完整病程中含有2018年12月，且連續(xù)隨訪至少1年無復(fù)發(fā)。排除存在肺外結(jié)核及合并肺炎、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病者。

二、研究方法

1.相關(guān)定義：(1)治愈標準：為治療開始后6個月及以后培養(yǎng)均呈陰性結(jié)果且治療完成后1年及以上無復(fù)發(fā)。(2)肺結(jié)核非活動性病灶：指非活動性肺結(jié)核患者(為無治療史但有影像學(xué)和免疫學(xué)改變的患者，或是抗結(jié)核治療完成后肺內(nèi)有殘留病灶的患者)相對穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)胸部影像改變[6,16]。

2.CT檢查方法：設(shè)備為GE 64排Optima 680和GE 256排Revolution CT機。患者采用仰臥位，屏氣后從肺尖至肺底掃描。掃描參數(shù)：120 kV，200～240 mAs(自動毫安補償技術(shù))；掃描層厚5 mm，螺距1.375，并全部進行薄層標準肺重建，重建層厚為1.25 mm，層間隔1.25 mm。CT資料以DICOM格式進行存儲，并保存在影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems，PACS)中以供調(diào)閱。

3.病灶CT表現(xiàn)評估方法：(1)病灶分類：由2名副高級職稱及以上放射科醫(yī)師進行CT征象的評閱和記錄，并對存在分歧的數(shù)據(jù)達成共識。納入研究的病灶CT表現(xiàn)包括斑片、條片、結(jié)節(jié)、索條、空洞、間質(zhì)改變、肺不張、支氣管擴張、肺氣腫、樹芽征影。將病灶按照征象空間復(fù)雜度和穩(wěn)定性分為確定的非活動性病變(G1)和活動性不確定病變(G2)，前者包括索條、鈣化灶、平均直徑<2 mm的硬結(jié)灶及繼發(fā)性改變(肺氣腫、支氣管擴張、肺不張)、肺基礎(chǔ)疾病(間質(zhì)纖維化等)；后者包括非鈣化的斑片、條片、結(jié)節(jié)、空洞等征象。納入標準為縱隔窗上各向徑線均>0.2 cm。其中，條片定義為長短徑比值不小于2的實質(zhì)性致密影；斑片則為長短徑比值<2的實質(zhì)性致密影，其余征象均使用Fleischner指南[17]中確立的放射學(xué)標準。記錄每一例患者G1病灶的種類，以及G2病灶的數(shù)量、病灶橫斷最大徑、病灶鈣化與否、與胸膜粘連與否、邊緣光整與否、病灶體積、病灶整體平均密度(CT均值)。圖1～4為1例患者抗結(jié)核治療過程中和治愈后隨訪期間的CT檢查，展示了符合非活動性病灶標準的結(jié)節(jié)灶因無大范圍鈣化，而被判斷為活動性不確定病灶的過程。(2)定量方法：通過ITK-Snap軟件測定病灶體積和病灶CT均值，即在縱隔窗進行病灶全層即感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的勾畫工作，使用Volumes and statistics工具輸出整個病灶的CT均值，為避免勾畫過程中部分容積效應(yīng)導(dǎo)致的誤差，對病灶邊界在各個方向上均做1～2個像素的后退處理。此外，由于獲取的結(jié)果是三維整體病灶的平均CT值，故ROI不包括正常肺組織、空洞的空腔及擴張的支氣管。

圖1～4 女性，41歲。分別包括各階段的肺窗和縱隔窗的CT表現(xiàn)。圖1為患者抗結(jié)核治療過程中的CT資料，右肺上葉呈“樹芽征”表現(xiàn)，并可見一結(jié)節(jié)影(白色箭)，周圍可見一片狀陰影與臨近胸膜粘連；圖2為療程結(jié)束時采集，可見樹芽征基本吸收，片狀陰影吸收，結(jié)節(jié)縮小，整體密度增加。圖3、4為患者無復(fù)發(fā)治愈期間的隨訪CT資料，采集時間間隔9個月，圖3為治療完成后7個月時采集，兩次資料均可見結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)保持相對穩(wěn)定，縱隔窗可見病灶密度略增加

4.觀察指標：記錄指標包括病灶檢出數(shù)及檢出率、檢出患者數(shù)、人均檢出率及人均檢出數(shù)在內(nèi)的病灶分布情況。其中，病灶檢出率為病灶檢出數(shù)與相應(yīng)類型病灶總和的比值；檢出患者數(shù)為存在相應(yīng)征象的患者數(shù)；人均檢出率為檢出患者數(shù)與入組患者總數(shù)的比值；人均檢出數(shù)為特定征象檢出患者的人均病灶數(shù)目。由于G1類病灶影像上的形態(tài)密度符合長期臨床實踐中完全治愈的標準，如完全鈣化和索條，具有穩(wěn)定無復(fù)發(fā)的特點，不具有研究價值，故本研究僅對每一例患者的G1病灶作定性處理，其對應(yīng)的人均檢出數(shù)均記為1。而對于兩次CT觀測數(shù)據(jù)中屬于G2病灶的CT征象則記錄其橫斷面最大徑、病灶體積，以及病灶整體平均CT值。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對所有患者穩(wěn)定的非活動性肺結(jié)核病灶的分布及影像特征進行描述性分析。偏態(tài)分布的計量資料采用Wilcoxon秩和檢驗，以單側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肺結(jié)核穩(wěn)定的非活動性病灶的CT征象分布

共截取到肺結(jié)核治愈患者殘余非活動性病灶710處，包括10類征象，其中G1病灶150個、G2病灶560個。平均每例患者肺內(nèi)可見G1病灶1.5(1.0，2.0)個、G2病灶5.6(1.0，8.0)個。

1.G1病灶特點：150個確定的非活動性病灶中，索條狀最為常見，共計87個(58.0%)，88.0%的患者治愈后均殘余索條病灶；其次為支氣管擴張征，為27個(18.0%)，但僅有27.0%的患者在治愈無復(fù)發(fā)狀態(tài)期間存在；此外，肺氣腫的檢出率(11.3%)居整體病灶檢出率的第三位，相對應(yīng)的人均檢出率為16.0%，具體見表1。

2.G2病灶特點：560個活動性不確定的病灶中，以結(jié)節(jié)和斑片病灶最為多見。其中，結(jié)節(jié)病灶435個(77.7%)，可在67例(67.0%)患者中檢出，且人均可檢出6.5(1.0，8.3)個結(jié)節(jié)病灶；而斑片病灶共計102個(18.2%)，且人均檢出率高達63.0%，人均檢出數(shù)為1.6(1.0，2.0)個，具體見表1。

表1 肺結(jié)核確定與不確定的非活動性病灶

二、G2的CT征象及演變情況

進一步分析G2的演化特點，發(fā)現(xiàn)空洞病灶僅2處，且均為薄壁空洞，本研究不進行分析。而分析結(jié)節(jié)、斑片、條片等病灶時發(fā)現(xiàn)，92.6%的結(jié)節(jié)、52.9%的斑片及81.0%的條片病灶均可見鈣化表現(xiàn)；此外，多數(shù)病灶可檢出與胸膜粘連、邊緣存在索條。具體見表2。

表2 活動性不確定肺結(jié)核病灶的CT征象特點

記錄結(jié)節(jié)、斑片、條片三類病灶的大小及密度的分布均比較分散，病灶的橫斷最大徑、病灶體積以及病灶CT均值的分布情況如表3。T1和T2為隨訪前、后期的兩次CT資料。總體來說，各類征象的病灶大小和平均密度分布均比較分散，其中整體上以結(jié)節(jié)病灶的平均密度更高，其前后兩次資料對應(yīng)的CT均值中位數(shù)分別為157.01 HU和211.22 HU，而斑片和條片病灶的CT均值中位數(shù)均<40 HU。采用Wilcoxon秩和檢驗分析結(jié)果顯示，這三類征象對應(yīng)的病灶在T1時的橫斷最大徑和病灶體積均明顯大于T2時的觀測數(shù)據(jù)；結(jié)節(jié)和斑片病灶在T1時的病灶CT均值均明顯低于T2數(shù)據(jù)，即T2較T1資料病灶的平均密度更高。以T1資料中的測算數(shù)據(jù)為參考，結(jié)節(jié)、斑片及條片病灶體積縮小的比例(△T/T1)分別為5.42%、12.75%及22.68%。

表3 兩次CT資料中活動性不確定肺結(jié)核病灶的CT征象數(shù)值情況

討 論

一直以來，肺結(jié)核活動性的判定都因為缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而存在諸多問題，如何通過影像學(xué)特點來評價肺結(jié)核療程結(jié)束后的活動性也是其中的關(guān)鍵問題之一。本研究首次闡明了肺結(jié)核治療完成患者的非活動性結(jié)核病灶在人群中的分布及性質(zhì)特點，以及在長時間無醫(yī)療干預(yù)下的定量特征演化情況，為肺結(jié)核的臨床治療及流行病學(xué)控制提供科學(xué)參考。

一、非活動性病灶的體積、密度定量方法

目前普遍認為，分析肺結(jié)核非活動性病灶的關(guān)鍵在于分析病灶的密度、形態(tài)和邊緣等指標[3,6,8]。本研究將所有觀測到的非活動性肺結(jié)核病灶分為確定的非活動性病變和活動性不確定病變，發(fā)現(xiàn)活動性不確定病灶鈣化的范圍往往具有較大差異，結(jié)節(jié)與斑片、條片病灶在平均密度間存在明顯差異，認為密度定量對于這類病灶尤為重要。因此，本研究應(yīng)用ITK-Snap軟件對此類病灶進行像素級別的三維密度均值測定，與既往鈣化病灶范圍描述及二維切面平均密度等參數(shù)相比，能夠更全面反映病灶整體的密度情況，從而為判斷這些活動性不確定病灶提供定量參考。

二、非活動性病變的征象分布及性質(zhì)特點

既往研究發(fā)現(xiàn)，不同影像學(xué)征象是宿主對感染的不同反應(yīng)[18-20]，且存在非活動性病灶的人群發(fā)病風(fēng)險要高于影像學(xué)征象正常者[8,10,21-24]，其中有鈣化病灶者的復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，但鈣化病灶>1.5 cm2的發(fā)病風(fēng)險增加[25]，有纖維化病灶者的復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯升高[26]。本研究顯示，治愈患者最常見的非活動性病灶為索條(88.0%)、結(jié)節(jié)(67.0%)及斑片(63.0%)，存在結(jié)節(jié)病灶者的人均結(jié)節(jié)病灶可達6個，多數(shù)病灶都表現(xiàn)出邊緣索條不光整、鈣化、與胸膜粘連，與既往認為的非活動性肺結(jié)核CT特征[6,8,18，27-28]基本一致。對于索條病灶的人均檢出率高達88.0%的情況，雖缺乏直接對照證據(jù)，不能判定有纖維化病灶患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，但此點是與目前關(guān)于非活動性肺結(jié)核復(fù)發(fā)風(fēng)險的觀點明顯不同之處。此外，研究結(jié)果還表明，結(jié)節(jié)、斑片、條片病灶的大小和平均密度分布均比較分散，難以找出能作為病變復(fù)發(fā)的危險因素臨界值?？傊?，基于斷面資料的病灶影像學(xué)特征來確定其活動性是難以實現(xiàn)的，因此，動態(tài)觀測和進一步細致的定量分類對于活動性判讀和復(fù)發(fā)風(fēng)險識別具有更大的潛力。

三、非活動性病變的演化特點

既往的研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者在停藥后仍可觀察到部分病變的延遲吸收[29-30]，本研究對結(jié)節(jié)、斑片和條片病灶定量分析后，進一步發(fā)現(xiàn)在治療完成后的較長時間中仍可觀察到這些病灶的橫斷最大徑和體積進一步縮小，且在結(jié)節(jié)和斑片病灶中還可以發(fā)現(xiàn)病灶整體的CT均值均有顯著的增加趨勢，反映了病灶仍在持續(xù)的吸收及鈣鹽沉著，但該過程對于存在復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者是否能夠逆轉(zhuǎn)仍未可知，還需要更為精確穩(wěn)定的病灶定量方法和更為完善全面的病灶縱向動態(tài)觀測。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)活動性不確定病灶的大小即使在治療完成后的很長一段時間中仍有著統(tǒng)計學(xué)意義的縮小趨勢，部分病灶的縮小比例可高達22%以上。這些變化有些能夠在臨床工作中被捕捉到(如條片病灶的部分體積差值可達1000 mm3左右，約1900個像素水平)，但部分病灶的變化由于尺度很小而難以被肉眼觀測到(如結(jié)節(jié)病灶的體積差值中位數(shù)僅有1.04 mm3)，這提示采用精細定量的方法可以進一步發(fā)現(xiàn)影像資料中的病灶結(jié)構(gòu)性變化。

本研究也存在一定局限。首先，研究采用回顧性隊列方法，具有一定的選擇偏倚，雖然對納入研究的非活動性病灶進行了詳細觀察，但是并不能代表所有非活動性結(jié)核病灶的特征，尤其是病原學(xué)陰性肺結(jié)核的非活動性病灶并未納入觀察，并且由于樣本量的不足，并未對不同耐藥情況的患者進行分類觀察。其次，本研究納入的病灶并未包括所有已知的征象類型，也排除了部分體積較小的病灶，如微結(jié)節(jié)等。最后，在評估部分病灶的特征和演變過程時需要進行ROI勾畫，而人工勾畫存在費時較長且缺乏一定的穩(wěn)定性，導(dǎo)致患者納入有限，但隨著影像學(xué)新技術(shù)的普及和人工智能的迅猛發(fā)展，這些方法和參數(shù)都將會得到進一步優(yōu)化。

綜上所述，大部分肺結(jié)核治愈患者肺內(nèi)為多種形態(tài)和多種密度病灶共存，其中最常見的肺內(nèi)非活動性病灶為索條、結(jié)節(jié)、斑片影，非完全鈣化和纖維化病灶的大小和平均密度差別較大，這些病灶在治療停藥后的隨訪中表現(xiàn)為病灶體積進行性縮小、密度增加的變化趨勢，這種病變體積和密度的變化對于判斷肺內(nèi)病灶活動性有著重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻秦李祎和呂巖：研究實施、數(shù)據(jù)分析及文章起草；李衛(wèi)民和呂平欣：研究設(shè)計及后續(xù)工作指導(dǎo)；楊陽、賈俊楠和霍鳳敏：數(shù)據(jù)的采集及解釋