解冰潔 靳飛 張俊麗 徐華 陳海峰 張會民

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2021年全球結(jié)核病報告》[1]顯示，2020年中國結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)居全球第二位,估算的結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為84.2萬例，發(fā)病率為59/10萬。同時，我國也是耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家[2]。利福平耐藥結(jié)核病患者數(shù)居全球第二位，約為2.5萬例[1]。目前，耐多藥結(jié)核病治療費(fèi)用高、治愈率低、死亡率高，已經(jīng)成為我國結(jié)核病控制工作面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為初步了解河北省結(jié)核病耐藥特征和趨勢，為全省開展結(jié)核病耐藥防治工作提供科學(xué)依據(jù)，筆者對2020年全省14個監(jiān)測點的424例肺結(jié)核患者的耐藥情況進(jìn)行分析。

資料和方法

一、監(jiān)測點及監(jiān)測對象的選取

通過簡單隨機(jī)抽樣的方法在全省11個地級市各抽取1個縣(區(qū))作為省級監(jiān)測點，以及國家已指定的4個國家級監(jiān)測點(其中有一個重復(fù)監(jiān)測點)，共14個監(jiān)測點，其中石家莊市、邯鄲市、邢臺市各為2個縣(區(qū))。

收集2020年14個監(jiān)測點結(jié)核病定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷的1070例肺結(jié)核患者全部進(jìn)行痰培養(yǎng)試驗，培養(yǎng)陽性患者作為耐藥監(jiān)測對象，共424例。其中年齡0～19歲18例，20～39歲138例，40～59歲111例，60歲及以上157例；男性患者304例，女性患者120例；初治381例，復(fù)治43例。

二、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)

采用比例法藥敏試驗對抗結(jié)核藥物進(jìn)行耐藥性檢測，一線抗結(jié)核藥物：異煙肼(INH)0.2 μg/ml，利福平(RFP)40 μg/ml，乙胺丁醇(EMB)2 μg/ml，鏈霉素(Sm)4 μg/ml；二線抗結(jié)核藥物：卡那霉素(Km)30 μg/ml、氧氟沙星(Ofx)4 μg/ml、卷曲霉素(Cm)40 μg/ml、丙硫異煙胺(Pto)40 μg/ml、對氨基水楊酸鈉(PAS)1 μg/ml。如果耐藥百分比≥1%時判定為對該藥耐藥，耐藥百分比<1%時判定為對該藥敏感。耐藥百分比=含藥培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)/對照培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)×100%。

三、質(zhì)量控制

監(jiān)測點負(fù)責(zé)診療和實驗室的人員均接受過省疾病預(yù)防控制中心舉辦的關(guān)于監(jiān)測點耐藥工作方案和實驗室能力提升的培訓(xùn)，藥敏試驗的培養(yǎng)基均購自珠海貝索生物技術(shù)有限公司。各監(jiān)測點每季度抽取10%的菌株送至省級結(jié)核病實驗室進(jìn)行藥敏試驗結(jié)果的復(fù)核。參與運(yùn)送單位均按照要求辦理菌株運(yùn)送證。

四、相關(guān)定義

1.初治患者：未進(jìn)行過抗結(jié)核治療或抗結(jié)核治療時間<1個月的患者。

2.復(fù)治患者：抗結(jié)核治療時間≥1個月，以及初治失敗和復(fù)發(fā)患者[3]。

3.利福平耐藥：肺結(jié)核患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實對利福平耐藥。

4.耐多藥結(jié)核?。悍谓Y(jié)核患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實至少同時對INH和RFP耐藥。

5.多耐藥結(jié)核病：結(jié)核分枝桿菌對一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括對INH、RFP同時耐藥[3]。

6.準(zhǔn)廣泛耐藥：肺結(jié)核患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實在耐多藥或利福平耐藥基礎(chǔ)上對一種氟喹喏酮類藥品耐藥[3]。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用Excel 2007軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分類整理，應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同耐藥種類及耐藥組合情況(表1)

表1 不同耐藥類型在兩組肺結(jié)核患者中的耐藥情況

1.總體耐藥情況：初治患者耐INH率最高(9.19%)，復(fù)治患者耐RFP率最高(13.95%)，總體耐INH率最高(9.43%)。

2.單耐藥譜：初治患者、復(fù)治患者、總體均是單耐RFP率最高，耐藥率依次為1.84%、6.98%、2.36%。

3.多耐藥：初治患者耐INH+Sm率最高(0.79%)，復(fù)治患者耐INH+Sm、INH+EMB+Sm率最高(2.33%)，總體耐INH+Sm率最高(0.94%)。

4.耐多藥：初治患者耐INH+RFP、 INH+RFP+Km+Ofx率最高(1.31%)，復(fù)治患者耐INH+RFP+EMB率最高(4.65%)，總體耐INH+RFP、INH+RFP+Km+Ofx率最高(1.18%)。

二、不同特征的初治、復(fù)治患者總耐藥情況

424例患者中381例為初治患者、43例為復(fù)治患者，總耐藥率為34.20%(145/424)。其中，初治患者總耐藥例數(shù)為126例，總耐藥率為33.07%，復(fù)治患者總耐藥例數(shù)為19例，總耐藥率為44.19%。不同性別、年齡、地區(qū)初復(fù)治患者總耐藥率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 不同特征肺結(jié)核患者總耐藥情況

三、不同特征的初治、復(fù)治患者單耐藥情況

424例患者單耐藥31例，耐單藥率為7.31%。其中，初治患者單耐藥的患者27例，耐單藥率為7.09%，復(fù)治患者單耐藥的患者4例，單耐藥率為9.30%。不同性別、年齡、地區(qū)初復(fù)治患者單耐藥率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 不同特征肺結(jié)核患者單耐藥情況

四、不同特征的初治、復(fù)治患者多耐藥情況

424例患者中多耐藥14例，多耐藥率為3.30%。其中，初治患者多耐藥例數(shù)為12例，多耐藥率為3.15%，復(fù)治患者多耐藥例數(shù)為2例，多耐藥率為4.65%。不同性別、年齡、地區(qū)初復(fù)治患者多耐藥率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 不同特征肺結(jié)核患者多耐藥情況

五、不同特征的初治、復(fù)治患者耐多藥情況

424例患者耐多藥23例，耐多藥率為5.42%。其中，初治患者耐多藥例數(shù)為20例，耐多藥率為

5.25%，復(fù)治患者耐多藥例數(shù)為3例，耐多藥率為6.98%。不同性別、年齡、地區(qū)初復(fù)治患者耐多藥率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 不同特征肺結(jié)核患者耐多藥情況

討 論

本研究顯示，424例肺結(jié)核患者總體耐藥率為34.20%，其中初治患者耐藥率為33.07%，復(fù)治患者耐藥率為44.19%；均低于2007—2008年全國耐藥監(jiān)測結(jié)果[4],但高于北京市2019年耐藥監(jiān)測結(jié)果[5]。可見，隨著科學(xué)精準(zhǔn)結(jié)核病控制措施的實施，我省耐藥結(jié)核病疫情在降低，但是與北京地區(qū)仍有差距。

9種藥物耐總耐藥順位為INH>RFP>Sm>Cm>EMB>Pto>Ofx>PAS>Km。一線抗結(jié)核藥物INH耐藥率最高、其次為RFP，除Sm外耐藥順位與北京和廣東佛山的報道結(jié)果一致[5-6]，4種藥物除INH外其他各種藥物耐藥率均低于全國平均水平，其中Sm耐藥率尤為明顯，筆者認(rèn)為也與近20年來河北省推行普通結(jié)核病治療方案不包含Sm有關(guān)。

單耐藥中患者單耐RFP率最高，但仍低于全國調(diào)查結(jié)果[4]，尤其是復(fù)治患者，筆者認(rèn)為與復(fù)治患者僅43例樣本量較小有關(guān)。不同年齡復(fù)治患者單耐藥率中40～59歲組患者最高，可能是由于隨著年齡增長，機(jī)體各種機(jī)能均降低，抵抗力下降，更容易對抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性, 這與鄭超峰[7]和陳偉等[8]研究結(jié)果一致。

多耐藥中初治患者耐INH+Sm率最高，可能與我國20世紀(jì)80年代以前，抗結(jié)核方案以INH+Sm組合為主有關(guān)，目前，本地區(qū)初治肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化方案一般為 H-R-Z-E，舍棄了Sm，提示初治患者耐藥主要是原發(fā)性耐藥導(dǎo)致，與上海的相關(guān)報道相同[9-10]。復(fù)治患者耐INH+EMB+Sm率最高,推測可能與我國短程化療方案中大范圍使用這3種藥物有關(guān)，也可能與不規(guī)范抗結(jié)核治療有關(guān)[10-11]。提示應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果制定合適的治療方案，避免經(jīng)驗性用藥，同時應(yīng)加強(qiáng)耐藥結(jié)核病患者的規(guī)范化管理。男性多耐藥率高于女性，可能與男性抽煙及飲酒比例較女性高有關(guān)[12-13]，也可能因男性的工作生活地區(qū)流動性較大易導(dǎo)致不規(guī)范治療，提示應(yīng)多關(guān)注男性患者的臨床治療。不同年齡組中20～39歲多耐藥率最高，可能與 20～39歲年齡段的人群學(xué)習(xí)、工作、生活壓力大有關(guān)[14-15]。

耐多藥中初治患者耐 INH+RFP、INH+RFP+Km+Ofx率最高，復(fù)治患者耐INH+RFP+EMB率最高，可能是因為INH、RFP多年來作為主要一線抗結(jié)核藥物應(yīng)用廣泛而容易獲得耐藥性，或者是因為一、二線抗結(jié)核藥物的不規(guī)范使用，此結(jié)果與北京、廣西等地報道[5-16]結(jié)果不一致，可能與地域差異和樣本量采集較少有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，耐藥結(jié)核病患者的耐藥譜呈現(xiàn)出復(fù)雜性和多樣性，今后工作中應(yīng)重視結(jié)核病患者的耐藥篩查，制訂合理有效的治療方案，加強(qiáng)耐藥結(jié)核病患者的治療管理，從而進(jìn)一步控制耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生和傳播。強(qiáng)化對男性、20～59歲患者的督導(dǎo)管理，提高治療成功率，降低耐藥結(jié)核病發(fā)生率。

本研究的不足：(1)由于河北省缺乏前幾年的耐藥數(shù)據(jù)，因此本研究只能與全國及其他地區(qū)比較，不能與前幾年河北省肺結(jié)核患者的耐藥情況進(jìn)行比較；(2)本研究14個監(jiān)測點只有一年數(shù)據(jù)，樣本量較?。?3)14個監(jiān)測點均為縣級定點醫(yī)院，部分重癥和難治患者多轉(zhuǎn)至上級定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)，分析患者多為普通型，因此代表性受限。未來需進(jìn)行連續(xù)病例納入，同時各監(jiān)測縣(區(qū))將現(xiàn)住址為本轄區(qū)的上級定點機(jī)構(gòu)診療病例納入監(jiān)測對象，以便更客觀了解河北省結(jié)核病耐藥現(xiàn)狀。

利益沖突所有作者聲明均不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)解冰潔：論文撰寫和修改、采集數(shù)據(jù)；靳飛：采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析；張俊麗、徐華：數(shù)據(jù)錄入；陳海峰、張會民：論文修改、統(tǒng)計分析