高麗 龐學(xué)文 萬瑩 楊光偉 李丹 張文倩 陳盛玉

世界衛(wèi)生組織2021年結(jié)核病報告顯示，2020年全球估算有987萬例新發(fā)結(jié)核病患者，死亡例數(shù)約130萬[1]。隨著耐藥結(jié)核病和HIV感染的出現(xiàn)，結(jié)核的治療和預(yù)防將會是一種更大的挑戰(zhàn)[1]，早期、全面、高效的發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者并對其進(jìn)行及時、有效的治療，將是減少結(jié)核病傳播、新發(fā)病例發(fā)生及降低結(jié)核病病亡率的重要手段，針對結(jié)核病高?；颊唛_展結(jié)核病早期檢查是目前甚至未來一段時間內(nèi)的重要策略。2019年由國家衛(wèi)生健康委員會、國家發(fā)展和改革委員會等八部委聯(lián)合下發(fā)的《遏制結(jié)核病行動計劃(2019—2022年)》[2]中提出需進(jìn)一步找準(zhǔn)結(jié)核病重點人群。2020年12月由中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心下發(fā)的《中國結(jié)核病防治工作技術(shù)考核手冊》[3](簡稱《手冊》)要求進(jìn)一步提高非結(jié)核病定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)對結(jié)核病高危人群的檢查，并對高危人群的定義和完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查(簡稱“完成檢查”)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了明確規(guī)定。筆者通過對天津市綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)在4種結(jié)核病高危人群中進(jìn)行結(jié)核病確診相關(guān)檢查現(xiàn)況進(jìn)行調(diào)查分析，以期發(fā)現(xiàn)天津市綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)結(jié)核病高危人群結(jié)核病確診相關(guān)檢查工作的短板，為天津市制定因地制宜的檢查方案，達(dá)到《手冊》要求目標(biāo)提供依據(jù)。

資料和方法

一、 研究現(xiàn)場

采用方便抽樣法設(shè)計，根據(jù)地理位置分布特點，從市內(nèi)6區(qū)選取19家疑似結(jié)核病患者報告量較大的綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從環(huán)城6區(qū)和市郊6區(qū)每區(qū)各納入1家疑似結(jié)核病患者報告量最大的綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)。最終納入31家綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)。被納入的醫(yī)療機(jī)構(gòu)均至少具備結(jié)核病病原學(xué)、結(jié)核病免疫學(xué)檢查中的任意一項檢查能力，均具有胸部影像學(xué)檢查的能力。

二、 研究方法

1.研究對象：單側(cè)胸腔積液住院患者、咯血住院患者、擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者、擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者。

2.研究方法：參考臨床經(jīng)驗，單側(cè)胸腔積液住院患者和咯血住院患者來源于呼吸科/感染科等呼吸相關(guān)科室；擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者來源于風(fēng)濕免疫科/腎內(nèi)科等免疫相關(guān)科室。由于“單側(cè)胸腔積液”診斷、“咯血”癥狀及患者用藥信息需逐一核查電子/紙質(zhì)病案后獲得，故本研究先抽取患者病案，逐一閱讀每份病案資料后，從中提取出符合4種高危人群定義的患者納入研究對象，具體步驟如下：(1)患者病案納入原則：病案納入順序采用時間倒退原則，從2021年10月31日開始，每種高危人群來源病案從每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)指定科室各抽10份，最終共選取1240份。病案信息均來自綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)預(yù)防科電子化信息系統(tǒng)和(或)病案室紙質(zhì)病案?！皢蝹?cè)胸腔積液”診斷和“咯血”癥狀，可以先按照“ICD編碼”或“關(guān)鍵診斷字段”從“入院/出院”診斷中先篩選出“胸腔積液” “咯血”診斷患者作為病案納入條件。擬應(yīng)用免疫抑制劑和(或)擬應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者可以參考臨床經(jīng)驗，從高發(fā)病種中進(jìn)行抽取。(2)研究對象篩選與納入：逐一審閱1240份病案信息，篩選出符合4種高危人群定義的患者納入研究對象。用藥信息可通過查閱病程記錄、長期/臨時醫(yī)囑單、擬應(yīng)用免疫抑制劑和(或)擬應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者知情同意書及出院帶藥記錄等方式獲得。最終分別納入單側(cè)胸腔積液住院患者164例，咯血住院患者97例，擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者86例和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者72例。

3.完成檢查標(biāo)準(zhǔn)：參照《手冊》[3]要求執(zhí)行。(1)單側(cè)胸腔積液住院患者：完成了結(jié)核病病原學(xué)檢查[抗酸桿菌涂片(簡稱“涂片”)、分枝桿菌培養(yǎng)(簡稱“培養(yǎng)”)、GeneXpert MTB/RIF檢測(簡稱“GeneXpert”)]中的任意一項或完成了免疫學(xué)檢查[結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)、γ-干擾素釋放試驗(IGRA)、結(jié)核抗體]中的任一項檢查即視為完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查；(2)咯血住院患者：完成了結(jié)核病病原學(xué)檢測項目中的任意一項即視為完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查；(3)擬應(yīng)用免疫抑制劑和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者：在完成胸部影像學(xué)檢查(胸小片除外)的基礎(chǔ)上，還完成了病原學(xué)檢查中的任意一項或免疫學(xué)檢查中的任意一項即視為完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查。

4. 相關(guān)定義：參照《手冊》[3]執(zhí)行。(1)單側(cè)胸腔積液住院患者：指住院患者中帶有“單側(cè)胸腔積液”(包括左側(cè)胸腔積液、右側(cè)胸腔積液)診斷的患者；(2)咯血住院患者：指住院患者中出現(xiàn)咯血癥狀的患者；(3)免疫抑制劑：包括細(xì)胞毒藥物及TNF-α受體拮抗劑、IL-1受體抗結(jié)劑、IL-6受體抗結(jié)劑、抗CD20單克隆抗體等增加結(jié)核感染或復(fù)發(fā)風(fēng)險的生物制劑；(4)長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素：口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療超過1個月的患者，如使用強(qiáng)的松10 mg/d或其等效劑量超過30 d；(5)擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者：指住院患者中計劃使用免疫抑制劑藥物的患者；(6)擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者：指住院患者中計劃長期使用糖皮質(zhì)激素藥物的患者。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

使用Excel 2013軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和整理，使用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以“例”和“比例(%)描述，組間差異的比較采用χ2檢驗，以P<0.01為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究中，31家綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)中三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)25家，占80.6%(25/31)、二級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)6家，占19.4%(6/31)。信息系統(tǒng)完善的醫(yī)療機(jī)構(gòu)24家(77.4%)，其中三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)22家，二級醫(yī)療機(jī)構(gòu)2家；需結(jié)合電子病案和紙質(zhì)病案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)7家，占22.6%(7/31)，其中三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)3家，二級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)4家。

二、4種結(jié)核病高危人群完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查情況

1. 4種結(jié)核病高危人群完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查的比例：調(diào)查顯示，4種高危人群完成檢查的比例為46.1%；其中單側(cè)胸腔積液住院患者(57.3%)和咯血住院患者(52.6%)高于擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者(29.1%)和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者(31.9%)(表1)。

2. 不同級別綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)4種高危人群完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查情況：二級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成檢查的比例高于三級，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.821，P=0.377)。其中，三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)單側(cè)胸腔積液住院患者完成檢查的比例高于二級，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.388,P=0.533)；三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)咯血住院患者完成檢查的比例高于二級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.879,P=1.000)；三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)擬應(yīng)用免疫抑制劑患者完成檢查的比例高于二級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.692,P=1.000)；三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的住院患者完成檢查的比例低于二級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.101,P=0.199)(表1)。

表1 4種結(jié)核病高危人群不同級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成結(jié)核確診相關(guān)檢查情況

三、 完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查的4種高危人群進(jìn)行病原學(xué)和免疫學(xué)檢查的比較

1. 4種高危人群進(jìn)行結(jié)核病確診相關(guān)檢查方法情況：4種高危人群涂片、培養(yǎng)、GeneXpert、TST、IGRA和結(jié)核抗體的檢查比例分別為64.8%(125/193)、16.6%(32/193)、10.9%(21/193)、8.3%(16/193)、18.1%(35/193)和34.2%(66/193)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.354,P=0.000)(表2)。涂片檢查的比例高于培養(yǎng)(χ2=92.858，P=0.000)、GeneXpert(χ2=119.149,P=0.000)、TST(χ2=132.756,P=0.000)、IGRA(χ2=86.466,P=0.000)和結(jié)核抗體(χ2=36.076,P=0.000)檢查；結(jié)核抗體檢查的比例高于培養(yǎng)(χ2=15.810,P=0.020)、GeneXpert(χ2=30.048,P=0.000)、TST(χ2=132.756,P=0.000)、IGRA(χ2=12.887,

P=0.000)；IGRA檢查的比例高于GeneXpert(χ2=4.094,P=0.043)和TST(χ2=8.156,P=0.004)；培養(yǎng)的比例高于TST(χ2=6.091,P=0.014)。

2. 每種檢查方法在4種高危人群中的開展情況：4種高危人群開展涂片(χ2=0.354,P=0.000)、TST(χ2=0.316，P=0.001)和IGRA(χ2=0.564，P=0.000)檢查的比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 完成結(jié)核病確診相關(guān)檢查的高危人群進(jìn)行病原學(xué)檢查與免疫學(xué)檢查比較

涂片檢查方面，咯血住院患者檢查的比例高于單側(cè)胸腔積液(χ2=6.941,P=0.008)、擬應(yīng)用免疫抑制劑(χ2=14.993,P=0.000)和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者(χ2=20.118,P=0.000)；單側(cè)胸腔積液住院患者檢查的比例高于擬應(yīng)用免疫抑制劑(χ2=4.015,P=0.045)和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者(χ2=7.472,P=0.006)。

TST檢查方面，單側(cè)胸腔積液住院患者檢查的比例低于擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者(χ2=14.447,P=0.001)。

IGRA檢查方面：單側(cè)胸腔積液住院患者檢查的比例低于擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者(χ2=40.507,P=0.000)和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者(χ2=27.177,P=0.000)。

3. 不同級別綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)4種高危人群檢查方法開展情況：三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)IGRA檢查比例高于二級，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.954,P=0.005)，結(jié)核抗體檢查比例低于二級，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.348,P=0.049)(表3)。

表3 不同級別綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成病原學(xué)檢測與免疫學(xué)檢查情況

討 論

單側(cè)胸腔積液是呼吸系統(tǒng)常見疾病之一，而病因?qū)W的診斷是呼吸科醫(yī)生臨床診治的關(guān)鍵和難點；良性胸腔積液多見于結(jié)核分枝桿菌感染(占45%以上)，且80%左右因罹患結(jié)核病導(dǎo)致的胸腔積液發(fā)生在單側(cè)，在我國以青壯年為主[4-5]。黃璇[4]對172例有明確診斷的胸腔積液患者進(jìn)行病因分析，55.8%的患者為肺結(jié)核，居所有病因第一位，44歲以下占75.5%，91.4%的患者胸腔積液發(fā)生在單側(cè)。吳迪等[5]對334例胸腔積液患者分析發(fā)現(xiàn)，17.9%的患者病由結(jié)核病引起，居病因第4位，且70%的患者胸腔積液發(fā)生在單側(cè)，40歲以下的結(jié)核病患者占38.2%。本研究中，單側(cè)胸腔積液住院患者行結(jié)核病檢查的比例為57.3%，尚低于國家計劃目標(biāo)80%的要求[3]，檢查方法以涂片(66.0%)和結(jié)核抗體(51.1%)為主，其他檢查方法為5.3%～16.0%不等。

臨床上全身多系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致咯血，呼吸系統(tǒng)疾病最為常見[6-7]，而肺結(jié)核是最常見的病因之一[8-11]。研究顯示，16%～21%的大咯血由結(jié)核病引起，且這一特點在發(fā)展中國家更為明顯[10-13]。

Lee 等[14]和潘潔萍[15]的研究均發(fā)現(xiàn)，除支氣管擴(kuò)張外，肺結(jié)核是最常見咯血病因；萬春等[16]對418例咯血患者進(jìn)行分析，肺結(jié)核占咯血病因的6%，僅次于支氣管擴(kuò)張和肺部腫瘤。本研究97例咯血住院患者進(jìn)行結(jié)核病確診相關(guān)檢查的比例為52.6%，尚未達(dá)到國家80%的預(yù)期目標(biāo)[3]，檢查方法以涂片為主(86.3%)，GeneXpert的比例僅為13.7%。

機(jī)體免疫系統(tǒng)和結(jié)核分枝桿菌的密切交互作用會影響感染的結(jié)局。四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，免疫性疾病的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為27.27%[17]，接受免疫抑制治療，特別是TNF-α治療會增加其活化的風(fēng)險[18-19]。田恒創(chuàng)[20]的研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用2種以上免疫抑制劑更容易激活活動性肺結(jié)核。2001年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)報告了70例應(yīng)用英夫利西單抗治療后發(fā)生結(jié)核分枝桿菌感染，包括新進(jìn)暴露感染和潛伏感染發(fā)展為活動性結(jié)核病[21]。此外，在一些免疫性疾病中，結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險也高[22]。Liu 等[23]關(guān)于中國風(fēng)濕免疫病患者活動性肺結(jié)核患病率的調(diào)查顯示，0.78%的患者罹患活動性肺結(jié)核，1.39%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者罹患活動性肺結(jié)核；國外報道銀屑病患者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染患病率為4.5%～47%，且合并肺結(jié)核時，往往臨床表現(xiàn)不典型、診斷難度大、病情重、傳染時間長、病死率高、花費增加，故在擬應(yīng)用免疫抑制劑的患者中開展結(jié)核病早期檢查，及時調(diào)整藥物使用結(jié)構(gòu)具有重要的臨床價值[24-25]。本研究擬應(yīng)用免疫抑制劑住院患者完成檢查的比例為29.1%，均在三級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成，遠(yuǎn)低于國家計劃70%的目標(biāo)要求[3]，以IGRA檢查為主(64.0%)。

此外，糖皮質(zhì)激素的使用也與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。糖皮質(zhì)激素屬于甾體類化合物，是腎上腺皮質(zhì)激素的一種，其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用會干擾吞噬細(xì)胞的功能及抑制細(xì)胞的免疫，改變免疫調(diào)節(jié)節(jié)奏從而增加結(jié)核感染的風(fēng)險[26-28]。美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention， CDC)和美國胸科協(xié)會(American Thoracic Socity, ATS)根據(jù)結(jié)核菌素皮膚點刺試驗結(jié)果確認(rèn)，每日15 mg潑尼松應(yīng)用超過1個月會增加患結(jié)核病的風(fēng)險[18]；王馨儀[22]進(jìn)行的前瞻性研究顯示，糖皮質(zhì)激素的平均日劑量大于15 mg可能是其發(fā)生活動性結(jié)核病的危險因素；Jick 等[29]的研究顯示，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可將結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險增加近5倍。本研究中擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素住院患者完成檢查的比例為31.9%，以IGRA檢查為主(52.2%)。與國家預(yù)計70%的目標(biāo)尚有一定差距[3]。

本研究尚存在一些局限性：(1)關(guān)于單側(cè)胸腔積液住院患者和咯血住院患者主要選自呼吸科、感染科及內(nèi)科等呼吸相關(guān)重點科室，擬應(yīng)用免疫抑制劑和擬長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的住院患者主要選自風(fēng)濕免疫科、腎內(nèi)科等重點科室，其他科室及門診患者開展檢查的情況還需要進(jìn)一步進(jìn)行調(diào)查和強(qiáng)化；(2)本次調(diào)查未獲得結(jié)核病檢查率相關(guān)數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步開展深入研究；(3)4種結(jié)核病高危人群的數(shù)量有待進(jìn)一步擴(kuò)大，以增加結(jié)核病確診相關(guān)檢查比例更可靠的數(shù)據(jù)。

針對此次研究的結(jié)果，天津市綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)在此項工作開展中存在的主要問題：(1)部分醫(yī)生在疾病診療中能考慮到結(jié)核病鑒別診斷，但對于經(jīng)臨床分析未考慮結(jié)核病可能性的患者未開展檢查工作；(2)在免疫相關(guān)科室中針對結(jié)核病高危人群開展結(jié)核病確診相關(guān)檢查的意識比呼吸科等科室低；(3)不同級別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)均以抗酸染色和結(jié)核抗體檢測為主，其他檢查方法的開展比例普遍較低，尤其是分子生物學(xué)檢查和IGRA檢查較少，且二級醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的比例要低于三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)；(4)研究對象的納入較為困難，需先逐一調(diào)閱病案再逐一審閱篩選，非常耗時，尤其針對電子信息系統(tǒng)不完善的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，需逐一翻閱紙質(zhì)病案。

鑒于以上問題，建議如下：(1)通過開展高危人群結(jié)核病檢查宣傳教育，提升綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床醫(yī)生對高危人群開展結(jié)核病確診相關(guān)檢查的意識，尤其是免疫相關(guān)科室，利用天津市結(jié)核病防控管理質(zhì)量控制中心的優(yōu)勢，充份調(diào)動相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业膸ь^作用；(2)完善院內(nèi)檢查流程，將重點科室結(jié)核病高危人群做到發(fā)現(xiàn)1例登記1例，讓病案的調(diào)閱和抽取更有針對性，同時以登記的方式提醒醫(yī)務(wù)工作者對登記患者開展結(jié)核病確診相關(guān)檢查，從而提升檢查率；(3)制定并強(qiáng)化適合綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的考核機(jī)制，以考核為手段促進(jìn)工作的提升，最終以達(dá)到提升臨床醫(yī)務(wù)工作者針對結(jié)核病高危人群開展結(jié)核病確診相關(guān)檢查的意識為目的，以早日實現(xiàn)國家預(yù)期目標(biāo)要求，進(jìn)一步織密我市結(jié)核病高危人群患者網(wǎng)。

利益沖突作者均聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)高麗：數(shù)據(jù)采集、分析、論文的設(shè)計、撰寫；龐學(xué)文：論文審閱和修改；萬瑩、楊光偉、李丹、張文倩：數(shù)據(jù)的采集；陳盛玉：內(nèi)容指導(dǎo)、審閱和修改