劉濤，張文君，張國鋒，陳威，張漢文

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，抗腫瘤天然藥物教育部工程研究中心，黑龍江省預(yù)防與治療老年性疾病藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150076；2.黑龍江生物科技職業(yè)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150025)

傳統(tǒng)中藥(traditional Chinese medicine,TCM)是中國文化的偉大成就之一，與化學(xué)合成藥物相比，中藥具有獨(dú)特的優(yōu)勢，如：中藥對組織和分子靶點(diǎn)的生物活性和協(xié)同活性較好[1]。然而，部分中藥由于疏水性強(qiáng)、體內(nèi)穩(wěn)定性差、生物利用度低、半衰期短、治療劑量范圍內(nèi)全身毒性等原因，在原始狀態(tài)下臨床應(yīng)用有限[2]。通過納米技術(shù)可以有效改善這些問題，納米技術(shù)誕生于20世紀(jì)80年代并隨之進(jìn)行發(fā)展，被認(rèn)為是21世紀(jì)各種新興技術(shù)的源泉。納米中藥是利用納米技術(shù)制備中藥有效部位、有效成分、復(fù)方制劑和原藥，它不是一種新藥，而是中藥納米化的產(chǎn)物。通過納米技術(shù)改變藥物遞送的方式為中藥的開發(fā)提供了更多機(jī)會[3]。

納米藥物輸送系統(tǒng)包括：一種是藥物自遞送系統(tǒng)，使藥物自身發(fā)生納米化，是指將藥物采取一定手段加工成納米級別，以增大其比表面積，方法包括：藥物前體自組裝、藥物納米沉淀和藥物之間共軛自組裝。另一種是納米載體藥物遞送系統(tǒng)，是一種將藥物用一定方法載入特定的納米載體中，如固體脂質(zhì)體、納米乳、納米粒等。與原始中藥相比，納米中藥具有靶向性，有助于提高生物利用度和降低藥物毒性，可以使藥物緩釋，延長藥物的半衰期，并且能提高不溶性藥物的溶解度和通透性，使其跨越生物屏障[4]，同時能夠使其達(dá)到增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性和改善藥物動力學(xué)的目的[5]，為進(jìn)一步發(fā)展中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供了新的研究方法。中藥樣品基質(zhì)復(fù)雜，一般情況，要通過樣品前處理的相關(guān)手段進(jìn)行富集后，再選擇適合的分析方法。與傳統(tǒng)的中藥提取分離方法相比，納米技術(shù)改善的分析方法具有縮短分析時間、不污染環(huán)境、溶劑用量少等特點(diǎn)，且與傳統(tǒng)分析技術(shù)相比，在痕量化合物的分析上有著很好的富集作用。本文系統(tǒng)地闡述了納米技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，分析了納米技術(shù)在改善中藥應(yīng)用中面臨的問題，對解決問題方法進(jìn)行探討，并對未來的研究方向進(jìn)行展望。

1 納米中藥的優(yōu)勢

通過納米技術(shù)將藥物變?yōu)榧{米粒子(nanoparticles,NP)，NP的優(yōu)勢在于：增加藥物在生物膜的透過率，有利于藥物透皮吸收和細(xì)胞內(nèi)藥效的發(fā)揮；納米材料因?yàn)槠淞绞羌{米級，表面積大，藥物可大量負(fù)載在納米材料表面，形成局部高濃度，以此來增加藥物與腸壁的接觸面積和接觸時間，達(dá)到提高藥物的生物利用度等目的。除了將藥物自身納米化，還可采用納米載體的方式，目前主要的納米載體有：納米脂質(zhì)體(nano liposomes，NL)、固體脂質(zhì)納米粒(solid lipidna noparticles，SLN)、納米膠束(nanomicelles，NM)、納米結(jié)晶(nanocrystal，NC)等納米載體。不同納米載體的特點(diǎn)如表1所示。

納米中藥并不是只是將藥物粉碎到納米級別，而是對某種藥物的有效部位或成分進(jìn)行加工，賦予中藥新的功能。納米中藥主要具有以下特點(diǎn)。

1.1 提高生物利用度 大多數(shù)中藥具有生物利用度低等缺點(diǎn)，導(dǎo)致臨床效果不佳，制約了中藥的應(yīng)用和發(fā)展。其主要原因可分為3類：①難溶性藥物水溶性差，導(dǎo)致生物利用度低；②脂難溶的藥物其膜的滲透性差，難以透過，從而降低了生物利用度；③中藥所含有復(fù)雜的化學(xué)成分，如氨基酸、生物堿、糖類、有機(jī)酸、鞣質(zhì)、維生素、無機(jī)鹽、揮發(fā)油、蛋白質(zhì)等。很多成分在體內(nèi)的穩(wěn)定性較差，進(jìn)而造成生物利用度較低(見表2)。

表2 納米技術(shù)在提高中藥主要活性成分的生物利用度中的應(yīng)用

1.2 增加藥物靶向性 藥物靶向性可以根據(jù)靶向目標(biāo)分為3種，分別是靶器官、靶細(xì)胞至最為先進(jìn)的細(xì)胞內(nèi)靶結(jié)構(gòu)，這3個層次的靶向治療均可通過納米技術(shù)控制釋放系統(tǒng)得以完成。利用納米技術(shù)，將中藥有效成分納米化，可以將藥物的體內(nèi)循環(huán)時間延長、使組織器官靶向性增加[31]。根據(jù)靶向機(jī)制的不同，可分為主動靶向和被動靶向兩種。根據(jù)納米釋藥系統(tǒng)靶向原理，又可以將其分為仿生靶向、主動靶向、被動靶向和物理靶向(見表3)。納米技術(shù)在增加靶向給藥中的分類見表4。

表3 納米技術(shù)在中藥增加靶向性的分類及應(yīng)用

表4 納米技術(shù)在增加中藥主要活性成分的靶向性中的應(yīng)用

1.3 降低藥物毒性 藥物通過多種途徑進(jìn)入機(jī)體，造成不同程度發(fā)各種各樣的毒副作用。其中許多與氧化損傷有關(guān)。在生理條件下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除存在著動態(tài)平衡；在某些病理條件下，如果自由基的產(chǎn)生已經(jīng)大于了清除能力，就會造成組織損傷。但納米中藥可以改善中藥毒性問題，使中藥在臨床應(yīng)用上更加安全，如表5所示。

表5 納米技術(shù)改善中藥毒性的應(yīng)用

1.4 緩釋、控釋作用 緩控釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，以恒速或非恒速緩慢釋放的藥物。與相應(yīng)的普通制劑相比,其給藥的頻率比普通制劑減少或減半，可顯著提高患者的依從性的一類制劑。一般來說，通過控制有效成分的釋放特性，可以改善藥物在體內(nèi)的ADME性質(zhì),避免較高的血藥濃度、減少藥物的毒副作用，延長藥物在體內(nèi)的作用時間，減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性。該劑型能使藥物治療持久，減少血藥濃度波動，減少用藥的總劑量,對需長期用藥的慢性病患者具有重要的臨床意義(見表6)。

表6 納米技術(shù)使中藥的藥效延長

前文對納米中藥的分類和應(yīng)用進(jìn)行了闡述，并對研究較多的納米中藥進(jìn)行總結(jié)，目前中藥的局限性主要有：生物利用度低，水溶性差、毒性大、作用模式不清楚、不穩(wěn)定易分解、消除速率快等，通過納米技術(shù)可以有效改善這些缺點(diǎn)。

2 納米技術(shù)在中藥分析中的應(yīng)用

2.1 磁性納米粒子 磁性納米顆粒(magnetic nanoparticles，MNPs)，主要是磁鐵礦(Fe3O4)和磁赤鐵礦(γ-Fe2O3)，是一種成熟的納米材料，具有可控的尺寸和外部操縱能力。MNPs表現(xiàn)出顯著的新現(xiàn)象，如高場不可逆性、高飽和場、超磁矩、超各向異性貢獻(xiàn)、場冷卻后的位移環(huán)等。這些現(xiàn)象產(chǎn)生于窄尺寸和有限尺寸效應(yīng)以及表面效應(yīng)，這些效應(yīng)控制著單個納米顆粒的磁性行為[60]。

MNPs作為載體有其獨(dú)特的性質(zhì):①粒徑均勻、單向分散，與分析物接觸面積大，有利于萃取效率的提高；②粒子容易分開；通過磁鐵施加的外磁場，萃取后MNPs很容易地從基質(zhì)中分離出來，避免了過濾或離心等傳統(tǒng)的物質(zhì)萃取步驟；③具有超順磁性，易被磁鐵吸收，當(dāng)外加磁場被去除后，不會出現(xiàn)團(tuán)聚現(xiàn)象，可以保證MNPs的重復(fù)、循環(huán)使用；④特別適用于含有顆?；蛭⑸锏臉悠贩治鲋小Ｄ壳耙延性S多MNPs應(yīng)用在中藥分析中的報道(見表7)。

表7 MNPs在中藥分析中的應(yīng)用

如上述所示，MNPs在中草藥的分析、分離提取、劑型加工與藥物代謝等方面也取得了一定成就，與傳統(tǒng)的樣品處理方法相比，MNPs在中藥分析中具有縮短分析時間、環(huán)境友好、溶劑消耗少、可重復(fù)使用、選擇性高等獨(dú)特優(yōu)勢。MNPs的出現(xiàn)給中藥分析提供了更高效、更快速的選擇。

2.2 分子印跡聚合物 分子印跡技術(shù)，由Wulff和Sarhan于1972年開發(fā)，是一種有助于產(chǎn)生感興趣化合物的人工受體的技術(shù)[69]。分子印跡聚合物(molecular imprinted polymer，MIPs)是一種具有立體特異性的三維結(jié)合腔的功能性多孔材料，用于識別特定的靶分子。MIPs的特異性識別原理是當(dāng)模板分子(亦稱印跡分子)與聚合物單體接觸時，形成有多個相互作用位點(diǎn)的復(fù)合物，當(dāng)單體聚合并去除模板分子后，聚合物中的空穴與模板分子的空間構(gòu)型相匹配，可再次與模板分子形成多個相互作用位點(diǎn)。因此，模板分子及其類似物具有選擇性識別特性，即記憶性。

中藥材化學(xué)組分復(fù)雜，其活性成分的純化方法主要有固相析出分離法、膜分離、電離分離技術(shù)等。為了獲得純度高的活性成分，吸附分離法和色譜分離法被廣泛使用。由于對目標(biāo)產(chǎn)物的吸附缺乏選擇性，用于分離中藥活性成分的材料，如離子交換樹脂、硅膠、滲透膜等，通常需要多柱層析，過程復(fù)雜，分離周期長，其效率低，溶劑消耗量大，吸附材料(難降解)的丟棄會造成嚴(yán)重的環(huán)境污染。而MIPs具有選擇性高、機(jī)械和化學(xué)穩(wěn)定性好、成本低、制備簡單、貯存期長等優(yōu)點(diǎn)。在過去的幾十年中，這些聚合物已經(jīng)成功地應(yīng)用于不同的領(lǐng)域，如化學(xué)傳感器[70]、模擬酶催化、智能藥物遞送[71]等。MIPs又稱人工受體和特制受體，具有選擇性高、靈敏度高、成本低、可重復(fù)使用、機(jī)械強(qiáng)度和化學(xué)強(qiáng)度高、制備簡單、在廣泛的溶劑和溫度范圍內(nèi)穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。MIPs被廣泛用作固相萃取(SPE)的吸附劑，用于從天然產(chǎn)物等復(fù)雜基質(zhì)中選擇性提取目標(biāo)化合物和結(jié)構(gòu)類似物，如表8所示。

表8 MIPs在中藥分析中的應(yīng)用

可以看出，分子印跡聚合物從多個方面給中藥分析提供了幫助，給中藥材在分析領(lǐng)域提供了新的可能，如復(fù)雜多樣的中藥材、分析鑒別痕量樣品以及中藥中水溶性化合物的分離檢測等方面提供了幫助。

2.3 其他 除上述方法外，納米技術(shù)還以碳納米管(carbon nanotubes，CNTs)等形式應(yīng)用在中藥分析中。碳納米管，又被稱為巴基管，屬于富勒碳系，是一種納米級分子結(jié)構(gòu)完整的碳材料。CNTs是一種由碳六元環(huán)制成的類石墨狀的納米級中空管，被制成無縫筒狀管。每個碳原子通過sp2雜化與周圍的3個碳原子鍵合，每個單層管的頂端有五邊形或七邊形封閉。碳納米管具有比表面積大、催化能力強(qiáng)、導(dǎo)電性好、吸附性強(qiáng)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定及機(jī)械強(qiáng)度高等特點(diǎn)。不僅提高了檢測方法的靈敏度和準(zhǔn)確度，而且縮短了檢測時間，簡化設(shè)備，在分析領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。其中，中藥在種植、采收、加工、貯藏與流通過程中處理不當(dāng)易被農(nóng)藥污染，有研究報道，以碳納米管和N-丙基乙二胺為填料制備的固相萃取凈化柱，建立了測定陳皮中11種有機(jī)磷農(nóng)藥殘留的分析方法，方法的LODs為3.5～9.6 μg·kg-1，回收率為50.8%～109%[77]。還有以人參、山藥、當(dāng)歸等中藥建立的多種檢測中藥農(nóng)殘的分析方法。

3 總結(jié)與展望

本文討論了納米技術(shù)的分類及其在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用，納米技術(shù)改善了中藥現(xiàn)有的局限性，為中藥的應(yīng)用提供了更大的平臺。首先，納米中藥可以分為藥物自身納米化和納米載體兩種方式。藥物自身納米化即將藥物采用一定手段制成納米尺寸，以增大比表面積，提高溶解度，納米載體即將藥物載入納米載體。其次，納米中藥可以實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。將中藥活性成分負(fù)載于納米載體，并在載體表面連接刺激敏感材料，通過特定環(huán)境的觸發(fā)，可以達(dá)到pH值、酶、氧化還原物質(zhì)、溫度、磁場、光、超聲波等單一或多重聯(lián)合刺激響應(yīng)性釋藥。在癌癥治療中，將特定配體附著到納米載體表面，可對特定癌細(xì)胞進(jìn)行識別，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向傳輸和可控釋放，并且達(dá)到降低獨(dú)行的目的。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)納米技術(shù)不僅可以應(yīng)用于中藥的遞送，也可以作為中藥分析手段。目前，納米技術(shù)在中藥中的研究已經(jīng)取得良好的研究進(jìn)展，有望在未來的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中發(fā)揮較大作用。