梅茜，唐才林，盛長城

(貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽 550000)

腎功能不全尤其是血液透析患者屬于臨床用藥的特殊人群，藥物在血液透析患者體內(nèi)的藥代動力學是個復雜的過程，需醫(yī)療團隊給予更多的關注。腸球菌屬于革蘭陽性菌，是醫(yī)院獲得性感染的重要病原體，而屎腸球菌是迄今為止耐藥最嚴重、治療挑戰(zhàn)最大的腸球菌，對大部分抗菌藥物天然耐藥。屎腸球菌可引起多種感染，主要包括泌尿道感染、菌血癥、心內(nèi)膜炎及腦膜炎，屎腸球菌引起的肺炎較為少見[1]。

2021年5月，本院收治了一例血液透析伴屎腸球菌感染肺炎的患者，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師制訂和調整了抗感染用藥方案，并全程監(jiān)測藥物不良反應，患者病情好轉后順利出院。本文通過介紹該患者的治療過程及藥學監(jiān)護，探討臨床藥師在抗感染藥物治療中的作用以及血藥濃度監(jiān)測在行血液透析治療等特殊患者治療中的必要性。

1 病歷

1.1 病歷資料 患者男，55歲，因“肌酐升高6+年，發(fā)熱、乏力3 d”入院。6+年前，患者無明顯誘因發(fā)現(xiàn)血肌酐升高，在我院診斷“高血壓腎病、慢性腎衰竭 尿毒癥期、尿毒癥心肌病”，予規(guī)律腹膜透析治療；4+月前因腹膜透析效果較差，改行維持性血液透析(每周3次)治療至今；3 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.2 ℃，伴有咳嗽、咳白痰，痰多較難咳出，伴腹痛、乏力、食欲缺乏，為進一步治療收入我院腎內(nèi)科。患者自發(fā)病以來神志清楚，精神欠佳，飲食一般，睡眠差，現(xiàn)已無尿，大便如常，體重近1周下降約5 kg。

入院體檢：T 39.5 ℃ P 87次分 R 20次/分 BP 94/63 mmHg。入院診斷：①慢性腎功能衰竭 CKD5期 維持性血液透析并腎性貧血 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(腎性骨病)；②原發(fā)性高血壓3級 很高危組；③冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 陳舊性心肌梗死 支架置入術后 室性早搏 心功能Ⅲ級(NYHA分級)；④雙肺肺炎并雙側類肺炎性胸腔積液。

1.2 主要治療經(jīng)過及結果 入院第1天，患者最高體溫39.5 ℃。查血常規(guī)：白細胞10.43 ×109·L-1，中性粒細胞百分比84.8%；肌酐 657 μmol·L-1，估算腎小球濾過率8 mL/min/1.73 m2，白蛋白 33.2 g·L-1；C反應蛋白(超敏)222.85 mg·L-1；降鈣素原 13.15；查G+GM試驗、T-SPOT、呼吸道十一聯(lián)檢未見異常；胸腔積液彩超：右側胸腔積液4.2 cm，左側胸腔積液4.4 cm，肺葉漂浮不宜定位。胸部CT：右側胸腔積液較前變化不大，呈包裹狀；右側胸膜增厚，較前相仿；左側胸腔積液較前增多；右肺中葉及雙肺下葉局限性肺膨脹不全、實變，均較前變化不大，建議結合臨床隨診復查。雙肺滲出灶、纖維灶，較前變化不大。醫(yī)生予乙酰半胱氨酸溶液、吸入用布地奈德霧化排痰，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。

第5天患者仍反復發(fā)熱，復查血常規(guī)：白細胞11.04×109·L-1，中性粒細胞百分比 83.6%；生化：C反應蛋白(超敏)283.55 mg·L-1，降鈣素原 13.87?；颊哐装Y指標較前升高，體溫峰值未降低，臨床藥師會診建議將抗菌藥物調整為美羅培南0.5 g，ivgtt，qd治療，并送痰涂片+培養(yǎng)、血培養(yǎng)等尋找病原學依據(jù)，醫(yī)生采納。

第9天復查患者白細胞 11.29×109·L-1，中性粒細胞百分比 87.9%；生化：C反應蛋白(超敏)223.45 mg·L-1，降鈣素原 11.12。胸腔積液彩超：左側胸腔積液5.1 cm；右側胸腔積液4.6 cm(右側已定位)，血培養(yǎng)陰性。患者血象及PCT較前稍降低，仍持續(xù)高熱，醫(yī)生行胸腔穿刺引流，送引流液培養(yǎng)尋找病原學依據(jù)，并經(jīng)驗性加用萬古霉素治療，鑒于患者為血液透析狀態(tài)，臨床藥師會診建議予負荷劑量1 g，ivgtt，st，每次血液透析后補充0.5 g，ivgtt，醫(yī)生采納。

第13天查患者萬古霉素血藥濃度為9.75 μg·mL-1(第三次給藥前半小時采血)，臨床藥師會診建議調整萬古霉素劑量為每次血液透析后補充0.75 g，ivgtt，醫(yī)生采納。

第20天患者胸腔積液培養(yǎng)結果回示屎腸球菌，復查白細胞6.45 ×109·L-1，中性粒細胞百分比 69.9%；C反應蛋白(超敏)83.79 mg·L-1，降鈣素原 3.61，白蛋白 27.5 g·L-1；患者血象及感染指標較前明顯下降，體溫趨于正常，臨床藥師建議停用美羅培南，繼續(xù)予萬古霉素治療，查萬古血藥濃度14.33 μg·mL-1，醫(yī)生維持目前劑量治療。

第25天，患者生命體征平穩(wěn)，體溫正常，復查白細胞5.01×109·L-1，中性粒細胞百分比61.4%；生化：C反應蛋白(超敏)49.17 mg·L-1，降鈣素原 2.20。胸水B超提示右側胸腔積液量較前明顯減少，肺部CT：雙側胸腔積液、左側伴積氣，積液較前減少、積氣較前為新發(fā)；右肺中葉及雙肺下葉局限性膨脹不全、實變，較前有所緩解。雙肺滲出、纖維化灶，部分較前稍吸收?；颊吒腥局笜嗣黠@降低，臨床癥狀好轉，遂出院轉回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2 用藥分析及監(jiān)護

2.1 患者的抗感染治療方案 患者臨床癥狀為反復高熱，咳嗽、咳痰，影像學提示雙肺肺炎并雙側類肺炎性胸腔積液，查血象及炎癥指標高，結合其臨床癥狀及近期住院歷史，疑為醫(yī)院獲得性肺炎，醫(yī)生經(jīng)驗性予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。醫(yī)院獲得性肺炎常見革蘭陰性桿菌如肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌感染，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可覆蓋革蘭陽性需氧菌、革蘭陰性菌及部分厭氧菌，對部分耐藥的革蘭陰性桿菌也有很好的抗菌活性，初始予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療合理；對肌酐清除率<15 mL·min-1者，舒巴坦的每日最大劑量為1 g，每12 h給藥一次，血液透析患者在透析結束后給藥?；颊逤KD5期，維持性血液透析狀態(tài)，其肌酐清除率<10 mL·min-1，劑量給予1.5 g，ivgtt，q12 h合理。

治療4 d后患者復查PCT及CRP較前升高，體溫高峰未降低，臨床藥師考慮抗感染治療應答不佳，結合患者近期多次住院及既往廣譜抗菌藥物使用史，不排除耐藥菌感染可能，建議經(jīng)驗性升級為美羅培南治療，劑量按患者肌酐清除率計算予0.5 g，ivgtt，qd(透析日透后給藥)，并積極尋找病原學依據(jù)。美羅培南是廣譜碳青霉烯類抗生素，除金屬β-內(nèi)酰胺酶外，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶(包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶)的水解作用具有較強的穩(wěn)定性，具有較強的抗菌活性。

患者經(jīng)美羅培南治療4 d后PCT及CRP未明顯降低，仍反復高熱，醫(yī)生考慮血液透析患者有置管的高危因素，耐藥革蘭陽性球菌感染不能除外，故經(jīng)驗性加用萬古霉素治療；入院第20天患者胸腔積液培養(yǎng)結果回示屎腸球菌，藥敏提示對萬古霉素敏感；腸球菌屬對頭孢菌素、克林霉素、復方新諾明天然耐藥；2021年上半年《CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)年度報告》[2]顯示，屎腸球菌對呋喃妥因和氨芐西林的耐藥率為54.4%和91.9%，對萬古霉素的耐藥率僅為1.2%?？紤]胸腔積液為無菌體液，培養(yǎng)結果有臨床意義，且患者予萬古霉素治療后血象及炎癥指標進行性下降，體溫趨于正常，臨床轉歸較好，故臨床藥師建議繼續(xù)予萬古霉素治療，考慮目前病原菌明確，同時建議停用美羅培南。

患者使用萬古霉素15 d后咳嗽咳痰癥狀好轉，體溫平穩(wěn)，復查白細胞5.01 ×109·L-1，中性粒細胞百分比61.4%；生化：C反應蛋白(超敏)49.17 mg·L-1，降鈣素原 2.20?；颊哐笳?、炎癥指標較前明顯降低，復查肺部CT及胸腔積液B超提示炎癥減少、胸腔積液較前明顯吸收，抗感染治療有效，患者遂要求出院回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2.2 萬古霉素的劑量調整及血藥濃度監(jiān)測 萬古霉素是具有三重殺菌機制的糖肽類抗菌藥物，通過抑制細菌細胞壁的合成、改變細菌細胞膜的通透性以及阻止細菌胞漿內(nèi)RNA 的合成而殺滅細菌。其分子量為1 485，屬中分子親水性抗感染藥物，正常腎功能患者血漿蛋白結合率為30%～55%[3]，低蛋白血癥患者(如燒傷、終末期腎病等患者)血漿蛋白結合率為19%～29%[4]，在體液中分布良好，75%～90%經(jīng)腎消除，肌酐清除率是影響萬古霉素清除差異的主要因素[5]。萬古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而研究顯示連續(xù)4 h的高通量血液透析可清除萬古霉素10%～60%，連續(xù)12 h的靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)可清除萬古霉素55%[6]?！度f古霉素個體化給藥臨床藥師指引》[4]針對萬古霉素間歇血透患者，推薦起始給藥劑量為 20 mg·kg-1(最大劑量為2.5 g)，應用高通量血液透析后應予以劑量補充，補充劑量：體重<75 kg者透析后補充500 mg?！犊咕幬锼幋鷦恿W/藥效學理論臨床應用專家共識》[7]推薦間歇性血液透析患者可給予負荷劑量15～25 mg·kg-1(第1天)，后續(xù)透析后給藥5～10 mg·kg-1?；颊逤KD5期，維持性血液透析狀態(tài)(每周3次，高通量透析)，體重52 kg，參考以上指南臨床藥師建議予該患者萬古霉素負荷劑量1 g靜脈滴注，每次血液透析后補充0.5 g。萬古霉素的配置濃度不應超過5 mg·mL-1，對需限制液體者，也不應超過10 mg·mL-1；每次滴注速率應維持在10～15 mg·min-1(1 g的滴注時間應>1 h)。臨床藥師在用藥過程中進行了不良反應監(jiān)護，患者未發(fā)生皮膚、腎臟、心血管系統(tǒng)等不良反應。

《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》(2020更新版)[8]推薦重癥監(jiān)護病房患者、肥胖患者、燒傷患者、應用腎損害藥物的患者及腎功能不全的患者進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(TDM)。該患者腎功能不全，且合并低蛋白血癥，在治療時應充分考慮各種因素對患者的影響，進行血藥濃度監(jiān)測十分必要。

參考一項對不同國家發(fā)布的12個萬古霉素血清藥物濃度監(jiān)測指南的系統(tǒng)評價[9]，其中美國ASHP/IDSA/SID 于2009 年發(fā)布的《成人萬古霉素監(jiān)測指南》[10]和日本 JSC /JSTDM于2013年發(fā)布的《萬古霉素治療藥物監(jiān)測的操作指南》[11]均建議設定萬古霉素谷濃度目標值為 10～20 μg·mL-1，對于嚴重感染目標值范圍為15～20 μg·mL-1?！吨袊f古霉素治療藥物監(jiān)測指南》(2020更新版)[8]中同時推薦了兩個監(jiān)測指標：①萬古霉素血清谷濃度：對于普通感染的成人患者，目標谷濃度應維持在10～15 mg·L-1；對于嚴重MRSA 感染的成人患者，建議目標谷濃度維持在 10～20 mg·L-1；且提示目標谷濃度<15～20 mg·L-1，可降低萬古霉素的腎毒性風險；②AUC0～24 h：目標范圍 400～650 mg·h·L-1。由于計算AUC0～24 h需要的采樣點較多，病人的配合度較差，國內(nèi)大部分醫(yī)院選擇監(jiān)測萬古霉素的血清谷濃度。對于監(jiān)測的時機，為確保萬古霉素達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，應在第 4 劑給藥前的 30 min 進行抽樣監(jiān)測[4]。對于重癥患者，如需在達穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進行評估，可在開始治療后的 48～72 h內(nèi)進行檢測[4]。由于患者感染較重，在給藥兩次后醫(yī)生即進行了萬古霉素的TDM，查血藥濃度為9.75 μg·mL-1，未達到目標濃度范圍10～15 mg·L-1，臨床藥師建議調整萬古霉素劑量為血液透析后補充0.75 g，ivgtt，醫(yī)生采納。在調整劑量給藥3次后復查血藥濃度為14.33 μg·mL-1，故維持該劑量繼續(xù)治療。

3 討論

本研究中患者為CKD5期、維持性血液透析狀態(tài)，因肺部感染先后予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南治療，臨床療效不佳，后醫(yī)生經(jīng)驗性加用萬古霉素，患者胸腔積液培養(yǎng)提示屎腸球菌，予萬古霉素治療后臨床癥狀改善，好轉后順利出院。臨床藥師通過會診參與了抗菌藥物治療選擇、血藥濃度監(jiān)測、個體化給藥方案的劑量調整、監(jiān)護不良反應的發(fā)生等過程。

從該案例可看出，萬古霉素體內(nèi)代謝個體差異大，對于腎功能不全行血液透析者，不能僅按照傳統(tǒng)的肌酐清除率制定劑量[12]，建議初始給藥時可參考相關指南推薦，后續(xù)應進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)結果及時調整劑量，實現(xiàn)個體化用藥，才能達到較好的治療效果。臨床藥師作為臨床治療團隊中的參與者，應結合自身專業(yè)特點，從藥學專業(yè)角度給予臨床支持，為患者安全合理用藥保駕護航。