向璇 吾甫爾·依馬爾 王護(hù)國

甲狀腺癌是普外科常見疾病，包括分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)和未分化型甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinama，ATC),DTC中以甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最為常見(80%～85%)。目前，外科手術(shù)作為甲狀腺癌首選治療方案[1]，其安全性有了顯著提高，但術(shù)后并發(fā)癥仍時有發(fā)生。主要原因是手術(shù)操作過程中對喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的損傷。由于甲狀旁腺的特殊解剖位置，在手術(shù)操作中容易對甲狀旁腺造成一系列的損傷，如牽拉挫傷、血運(yùn)障礙、甚至誤切[2]。導(dǎo)致病人術(shù)后低鈣血癥，引起手足、面部麻木、肌肉抽搐等一系列癥狀，少數(shù)病人出現(xiàn)膈肌痙攣導(dǎo)致死亡。本文通過Meta分析探討圍手術(shù)期與甲狀旁腺損傷相關(guān)性危險因素，進(jìn)一步為臨床實踐作參考。

資料與方法

一、資料

檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase，查找甲狀腺切除術(shù)后甲狀旁腺功能受損及低鈣血癥相關(guān)文獻(xiàn)。查找時間限制從建立數(shù)據(jù)庫至2021年4月。利用主題詞聯(lián)合上位主題詞、下位主題詞擴(kuò)大文獻(xiàn)搜索范圍，同時查找與主題相關(guān)的會議論文及灰色文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫檢索式：“total thyroidectomy OR total thyroidectomy OR radical thyroidectomy OR Thyroid Cancer,Papillary OR papillary carcinoma of thyroid OR papillary thyroid cancer” AND “parathyroid dysfunction OR Hypocalcemia OR Hypoparathyroxinemia” AND “Risks factors OR Reasons OR cause OR risk element”。中文數(shù)據(jù)庫檢索式：“甲狀腺乳頭狀癌根治術(shù)或甲狀腺癌根治術(shù)或甲狀腺全切術(shù)或雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)”，“甲狀旁腺功能減退或甲狀旁腺損傷或甲狀旁腺功能損傷或甲狀旁腺功能低下或低鈣血癥”，“危險因素或風(fēng)險因素或原因或影響”。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有甲狀腺手術(shù)指征且同意手術(shù)；(2)文獻(xiàn)能獲取相關(guān)危險因素的有效數(shù)據(jù) ；(3)中文文獻(xiàn)和英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；排除綜述、病例報告、會議摘要；不能獲取有效數(shù)據(jù)。

二、方法

1.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提?。簩z索結(jié)果分別導(dǎo)入兩名研究人員的文獻(xiàn)管理軟件(NoteExpress)中，由兩名研究人員獨自對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取。如有不同意見，通過協(xié)商方式解決，必要時詢問第三方研究員意見再行決定。提取相關(guān)數(shù)據(jù)：文章發(fā)表年限、數(shù)據(jù)時間跨度、第一作者、國家、樣本量、相關(guān)危險因素[性別、年齡、中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃(central lymph node dissection，CLND)、自體甲狀旁腺種植、合并橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)、手術(shù)次數(shù)、手術(shù)方式、臨床分期、包膜侵犯、甲狀旁腺誤切(IP)、腫瘤病理類型]。

2.文獻(xiàn)質(zhì)量評價：文獻(xiàn)質(zhì)量評價參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale ，NOS)。NOS量表共包含9個條目，其中樣本選取占4條，暴露評價占3條，每條各記1分；可比性占1條，記2分。滿分共9分，5～9分為相對高質(zhì)量文獻(xiàn)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理及異質(zhì)性分析

采用Revman 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，本文收集的數(shù)據(jù)均為計數(shù)資料，故效應(yīng)量采用比值比(odds ratio，OR)，同時計算出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用χ2檢驗和I2對各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性分析 。當(dāng)P<0.05或I2≥50,被認(rèn)為異質(zhì)性大,數(shù)據(jù)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)P≥0.05或I2<50,則異質(zhì)性小,數(shù)據(jù)分析采用固定效應(yīng)模型。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)篩選與檢索結(jié)果 ：通過檢索共獲取文獻(xiàn)809篇(中文681篇，外文128篇)。經(jīng)過篩選及評價后共納入文獻(xiàn)9篇(中文8篇，英文1篇)[3-11]，樣本量共計2 324例，實驗設(shè)計均為病例對照研究。文獻(xiàn)檢索及篩選過程見圖1。文獻(xiàn)基線特點及NOS評分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特點及NOS評分

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.相關(guān)危險因素Meta分析結(jié)果見表2。

表2 甲狀旁腺損傷相關(guān)危險因素

(1)性別：納入9項研究，各項研究之間異質(zhì)性大(P=0.009,I2=61%),故統(tǒng)計方法分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：男性病人術(shù)后甲狀旁腺損傷的發(fā)生率少于女性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 性別與甲狀旁腺損傷相關(guān)性分析森林圖

(2)其余指標(biāo)數(shù)據(jù)分析：年齡：納入3項研究，各>項研究之間異質(zhì)性大(P=0.08，I2=61%)，故統(tǒng)計分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，45歲以上的病人與45歲以下之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CLND：納入4項研究，將是否行CLND的情況分2組進(jìn)行對比。如研究中存在單側(cè)CLND和雙側(cè)CLND兩組數(shù)據(jù)，則將其合并為有CLND組。納入各項研究之間異質(zhì)性小(P=0.62，I2=0%)，故統(tǒng)計分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：無CLND術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率低于有CLND，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。自體甲狀旁腺種植：納入4項研究，各項研究之間異質(zhì)性大(P=0.000 08，I2=82%),統(tǒng)計分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，是否行甲狀旁腺種植的病人間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。合并HT：納入2項研究，各項研究之間異質(zhì)性小(P=0.62，I2=0%)，統(tǒng)計分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，HT病人術(shù)后甲狀旁腺損傷率高于非HT，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。手術(shù)次數(shù)：納入5項研究，按手術(shù)次數(shù)分為首次和二次進(jìn)行比較。納入各組研究之間異質(zhì)性小(P=0.13，I2=43%)，統(tǒng)計分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，二次手術(shù)比首次手術(shù)更容易造成甲狀旁腺的損傷，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。手術(shù)方式：納入文獻(xiàn)4篇，共1 129例病人，根據(jù)病人術(shù)中手術(shù)方式分為甲狀腺全切術(shù)(total thyroidectomy，TT)和甲狀腺次全切術(shù)(subtotal thyroidectomy，ST)進(jìn)行比較。納入各組研究之間異質(zhì)性大(P=0.01，I2=73%)，統(tǒng)計分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：TT病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率高于ST病人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。臨床分期：納入2項研究，本文將兩項研究數(shù)據(jù)進(jìn)行整合處理,分為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅵ期兩組以便于更好比較。納入各項研究之間異質(zhì)性小(P=0.83，I2=0)，統(tǒng)計分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，(Ⅰ～Ⅱ期)病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率低于(Ⅲ～Ⅵ期)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。包膜侵犯：納入2項研究，各項研究之間存在異質(zhì)性小(P=0.99，I2=0%)，統(tǒng)計分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，存在包膜侵犯的病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率高于沒有侵犯者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。甲狀旁腺誤切(IP)：納入5項研究，納入各組研究之間異質(zhì)性大(P=0.000 2，I2=85%)，統(tǒng)計分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，IP組病人與非IP組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。病理類型：納入5項研究，各項研究之間異質(zhì)性大(P<0.000 1，I2=86%)，統(tǒng)計分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，病理類型為惡性的病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率高于良性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3.發(fā)表偏倚分析：由于危險因素分析中性別的納入文獻(xiàn)最多，故通過男性與女性之間的比較繪制出漏斗圖進(jìn)行偏倚分析：漏斗圖各點基本位于錐形內(nèi)且圍繞著中線，但是各點不對稱，主要位于中下部，可能存在偏倚風(fēng)險(圖3)。分析原因可能是各研究之間樣本量相差過大導(dǎo)致，但并不會影響最終數(shù)據(jù)合并的分析結(jié)果。

圖3 各項研究之間性別比較的漏斗圖

討論

甲狀旁腺損傷常見于甲狀腺切除術(shù)后。本次Meta分析研究也得出了CLND和手術(shù)方式是術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能損傷的危險因素。有研究數(shù)據(jù)顯示，雙側(cè)甲狀腺腺葉切除、雙側(cè)腺葉切除+患側(cè)CLND、雙側(cè)腺葉切除+雙側(cè)CLND，術(shù)后暫時性甲狀旁腺功能損傷發(fā)生率分別為27.7%、36.1%和51.9%[12]。永久性甲狀旁腺功能損傷發(fā)生率分別為6.3%、7%和16.2%。這可能與甲狀旁腺特殊解剖位置有關(guān)，大部分甲狀旁腺位于中央?yún)^(qū)，上甲狀腺旁腺位置相關(guān)固定，而下甲狀旁腺位置多變異。在行CLND時應(yīng)當(dāng)更加對甲狀旁腺保護(hù)措施：(1)術(shù)中仔細(xì)辨別甲狀旁腺的位置。(2)甲狀旁腺主要血供來源于甲狀腺上動脈后支和甲狀腺下動脈，故在結(jié)扎甲狀腺上下級動脈時應(yīng)當(dāng)貼緊甲狀腺固有被膜，盡量結(jié)扎三級終末血管，以保護(hù)甲狀旁腺血供。(3)甲狀旁腺對熱能較為敏感，在使用超聲刀對甲狀腺背面操作及頸部淋巴結(jié)清掃時應(yīng)當(dāng)選擇低檔位，與甲狀旁腺及其血管保持大于3～5 mm的距離，防止對甲狀旁腺熱損傷[2]。是否行預(yù)防性CLND和手術(shù)方式的選擇，國內(nèi)外學(xué)者觀點仍未統(tǒng)一。美國甲狀腺協(xié)會在2015年制訂了最新指南[13]，提到對于甲狀腺微小乳頭狀癌(直徑<1 cm)僅局限于腺體內(nèi)且術(shù)前未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴轉(zhuǎn)移的病人，不進(jìn)行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃。這恰恰與我國專家學(xué)者的觀點不同，為防止腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、避免二次手術(shù)風(fēng)險、提高術(shù)后生存率，無論術(shù)前有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中常規(guī)行預(yù)防性CLND[14]。今后有望能有更多中心的前瞻性研究，統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。

DTC多發(fā)于女性，男女發(fā)病比率為1∶3.2[15]，而男性病人的病情更為嚴(yán)重， Sokouti等[20]相關(guān)研究證實，男性甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是女性2倍，死亡率及復(fù)發(fā)率也高于女性。這就意味男性病人較女性手術(shù)更復(fù)雜，手術(shù)范圍更廣，手術(shù)時間更久，對甲狀旁腺損傷幾率更大。本Meta分析研究結(jié)果表明，男性病人術(shù)后甲狀旁腺損傷率明顯低于女性病人(P=0.01)，與上述觀點不符，可能與女性體內(nèi)激素作用及解剖特點有關(guān)。有相關(guān)研究已經(jīng)證實了女性體內(nèi)的雌激素對破骨細(xì)胞有抑制作用[17]，從而影響到體內(nèi)血鈣和甲狀旁腺素水平。

大量文獻(xiàn)證實了IP是術(shù)后甲狀旁腺損傷的危險因素[18-19]。與本文Meta分析研究結(jié)果一致。IP是多因素的，Sorgato等[20]研究中指出，年輕(P=0.037)、惡性疾病(P= 0.000 1)、甲狀腺全切伴淋巴結(jié)清掃(P=0.000 1)、甲狀腺標(biāo)本重量低(P=0.000 1)、手術(shù)中甲狀旁腺不可見(P= 0.000 1)均是預(yù)測因素。隨著科技水平進(jìn)步，吲哚箐綠熒光定位技術(shù)和納米炭技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，術(shù)中甲狀腺誤切率也較前減少[21]。但是外科醫(yī)生仍需考慮這些因素，術(shù)中采用精細(xì)被膜解剖技術(shù)盡量原位保留甲狀旁腺[21]。當(dāng)偶然發(fā)生誤切時，可將誤切旁腺組織種植在胸鎖乳頭肌、前臂肌肉或三角肌內(nèi)[2]。盡管本次研究顯示，甲狀旁腺種植與術(shù)后甲狀旁腺損傷無關(guān)聯(lián)(P=0.69)，但2018版甲狀旁腺功能保護(hù)指南強(qiáng)烈推薦，甲狀旁腺自體移植能有效保護(hù)其功能(推薦等級A)[22]。Palazzo等[23]研究報道甲狀旁腺自體移植的病人術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺損傷的概率均在1%以下。

本研究結(jié)果證實了HT與術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退有著密切的關(guān)系(P<0.000 1)。臨床中甲狀腺癌合并HT的病人并不少見， HT病人體內(nèi)存在大量抗體(Tg-Ab，Tpo-Ab)，由于自身抗體攻擊，導(dǎo)致免疫性甲狀腺炎，甲狀腺腺葉彌漫性腫大，質(zhì)地變脆、易出血。在術(shù)中影響手術(shù)視野，增加手術(shù)難度，故容易對甲狀旁腺造成損傷和誤切。

甲狀腺惡性腫瘤具有侵襲性，預(yù)后較甲狀腺良性結(jié)節(jié)差。當(dāng)存在包膜侵犯時認(rèn)為腫瘤侵襲性更強(qiáng)，本次研究進(jìn)一步證實腫瘤的病理類型、包膜侵犯是甲狀旁腺損傷的危險因素(P=0.000 2，P=0.004)。與何領(lǐng)[24]、Chen等[25]之前的研究結(jié)果一致。當(dāng)腫瘤侵犯至甲狀旁腺時，權(quán)衡利弊我們不得不將存在癌灶侵犯的旁腺切除。

同時本文也證實了手術(shù)次數(shù)是危險因素(P=0.000 4)。再次手術(shù)時甲狀旁腺已失去了正常的解剖位置，難以對其識別和保護(hù)。所以我們在圍手術(shù)期應(yīng)該仔細(xì)評估病人病情，為病人制定一個合理且個性化的治療方案，盡量避免二次手術(shù)的發(fā)生。

綜上所述，引起甲狀旁腺損傷的原因是多因素的，性別、CLND、合并HT、手術(shù)次數(shù)、手術(shù)方式、包膜侵犯、IP、腫瘤病理類型均是甲狀旁腺損傷的危險因素。我們應(yīng)當(dāng)考慮這些危險因素，在手術(shù)操作過程中對甲狀旁腺的處理遵循“1+X”原則(至少保留一枚原位旁腺，爭取保留更多旁腺)[2]，采用精細(xì)化被膜解剖技術(shù)，貼緊甲狀腺固有被膜處理相關(guān)血管，對誤切或無法保留的甲狀旁腺積極給予自體移植，降低術(shù)后甲狀旁腺損傷的發(fā)生率，讓更多病人獲益。