顧青青 王建華 陳國芳 曹晨燕

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)是一組遺傳性的多種內(nèi)分泌組織發(fā)生腫瘤綜合征的總稱，指同時(shí)出現(xiàn)或先后出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的內(nèi)分泌腺體病變。臨床上常分為4個(gè)類型：MEN1、MEN2(原MEN2A)、MEN3(原MEN2B)和MEN4[1]，其中MEN1是MEN比較少見的一種類型，腫瘤常發(fā)生在以甲狀旁腺、胃腸胰細(xì)胞及垂體為主的內(nèi)分泌腺體上，發(fā)生率0.25%左右，臨床上經(jīng)常容易漏診誤診[2-3]。本文報(bào)道臨床表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥為主的MEN1病人2例，其中1例合并甲狀腺乳頭狀癌。

臨床資料

病例1：病人，女，31歲。體檢發(fā)現(xiàn)血鈣升高3周于2020年7月入住我院。既往有高血壓、甲狀腺功能減退癥、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征病史。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀旁腺素(PTH)216.90 ng/L，血鈣2.69 mmol/L。甲狀腺功能及泌乳素在藥物控制下處于正常水平。胃泌素正常范圍。甲狀腺超聲檢查提示：甲狀腺右葉一低回聲結(jié)節(jié)(0.92 cm×0.89 cm)，TI-RADS 4級(jí)；細(xì)針穿刺活檢提示：可疑甲狀腺乳頭狀癌，BRAF V600E基因檢測到突變。甲狀旁腺超聲檢查提示：兩上旁腺低回聲結(jié)節(jié)(1.56 cm×0.70 cm，1.62 cm×0.56 cm)，考慮旁腺腺瘤。甲狀旁腺M(fèi)IBI顯影提示：2枚甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)組織顯影，位于雙側(cè)甲狀腺上極背側(cè)(圖1)。腹部MRI檢查：胰腺體部及尾部結(jié)節(jié)，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。雙側(cè)腎上腺未見異常。垂體MRI檢查：垂體增生。電子胃鏡檢查提示：十二指腸球部潰瘍。骨密度低于同年齡段預(yù)期范圍。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)病人MEN1基因有1個(gè)雜合突變，而其父母該位點(diǎn)均無變異，考慮病人為散發(fā)性MEN1型。

圖1 病例1 MIBI圖像，雙側(cè)上甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)組織顯影

病人2020年9月21日在我院行甲狀腺癌根治術(shù)(甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù))+甲狀旁腺次全切除術(shù)(3.5個(gè))。術(shù)后病理檢查：右葉甲狀腺乳頭狀微小癌，直徑約0.8 cm，癌組織累及甲狀腺被膜，右中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)見4/5癌轉(zhuǎn)移。雙側(cè)上甲狀旁腺均符合甲狀旁腺瘤樣增生(圖2、3)。術(shù)后病人PTH及血鈣恢復(fù)至正常范圍之內(nèi)，恢復(fù)良好出院。

病例2：病人，女，73歲，因間斷全身骨痛8年，加重3天于2021年2月入院。既往右肱骨骨折病史。雙下肢水腫，不能自行行走。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：PTH 231.60 ng/L，血鈣2.60 mmol/L，24小時(shí)尿鈣4.58 mmol，垂體泌乳素36.91 μg/L。胰島素、降鈣素、生長激素、性激素均處于正常范圍。甲狀腺及甲狀旁腺超聲檢查提示：甲狀腺左葉下極后方稍高回聲結(jié)節(jié)，可疑甲狀旁腺腺瘤。甲狀旁腺M(fèi)IBI顯影提示：1枚甲狀旁>腺功能亢進(jìn)組織顯影，位于右葉甲狀腺下極背側(cè)(圖>4)。泌尿系彩超檢查：雙腎囊腫；雙腎結(jié)石。垂體及腹部MR檢查提示：腦垂體考慮垂體偏右側(cè)占位，考慮微腺瘤；胰腺尾部占位，符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；兩側(cè)腎上腺增生。骨密度提示嚴(yán)重骨質(zhì)疏松?；驒z測也證實(shí)病人MEN1基因有突變。

圖4 病例2 MIBI圖像，可見右下甲狀旁腺功能亢進(jìn)組織顯影

于2021年3月1日在我院行甲狀旁腺次全切除術(shù)(3.5個(gè))，術(shù)后病理檢查：“右上甲狀旁腺”符合甲狀旁腺腺瘤(圖5)。術(shù)后第1天PTH 4.90 ng/L，血鈣2.35 mmol/L，予補(bǔ)鈣治療后，PTH于3周后回升至正常范圍。術(shù)后病人骨痛逐漸好轉(zhuǎn)，可下地緩慢行走，恢復(fù)良好后出院。

圖5 病例2病理圖(HE×100)，甲狀旁腺病變符合甲狀旁腺腺瘤

討論

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型是由MEN1基因突變引起的罕見的常染色體顯性遺傳綜合征。其診斷方式包括：病人有2個(gè)或2個(gè)以上的MEN1相關(guān)內(nèi)分泌腺體受累；若為MEN1病人的一級(jí)親屬，則有1個(gè)MEN1相關(guān)內(nèi)分泌腺體受累也可確診；若無任何臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)證據(jù)，有MEN1基因突變也是確診依據(jù)[2,4]。MEN1基因是一種抑癌基因，定位于染色體11q13。Menin是由MEN1基因編碼的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與周期[5]。此外，還有8%～14%的病人表現(xiàn)出非家族性即散發(fā)的形式[2]。目前認(rèn)為，MEN1的發(fā)病遵循“二次打擊學(xué)說”，第一次打擊為生殖細(xì)胞水平MEN1基因突變，即病人從患病親代遺傳下來的一份MEN1突變拷貝，但由于另一個(gè)等位基因正常而未發(fā)?。淮撕?，內(nèi)分泌靶細(xì)胞中發(fā)生了另一份MEN1拷貝的體細(xì)胞突變，則為第二次打擊而最終發(fā)病。散發(fā)性的MEN1病人則為雙等位基因失活都發(fā)生在體細(xì)胞[6]。

每一種與MEN1相關(guān)的內(nèi)分泌腫瘤的治療方法通常與在非MEN1病人中發(fā)生的相應(yīng)腫瘤的治療方法相似。由于多種原因，與MEN1相關(guān)的腫瘤的治療效果不如非MEN1病人成功[2]。MEN1最常見的臨床特征是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，通常與甲狀旁腺的增生或腫瘤有關(guān)，影響到大約95%的病人。高鈣血癥是其最常見的初始表現(xiàn)，但也有可能表現(xiàn)為無癥狀的或者是不常見，或偶有消化性潰瘍。與MEN1相關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)病年齡往往比散發(fā)性的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥發(fā)病年齡早，更具有侵略性，通常表現(xiàn)為多個(gè)腺體受累[7]。

對(duì)于MEN1相關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，手術(shù)切除異?；钴S的甲狀旁腺是確定的治療方法，但是，對(duì)于其手術(shù)方式以及手術(shù)時(shí)機(jī)仍存在較大的爭議。大多數(shù)文獻(xiàn)推薦的手術(shù)方式比較激進(jìn)，建議行甲狀旁腺次全切除術(shù)(即切除3.5個(gè)腺體)或甲狀旁腺全切術(shù)或加自體移植術(shù)[8-10]，其理由是：MEN1相關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的病人，其所有的甲狀旁腺隨著時(shí)間的發(fā)展都會(huì)增生或者發(fā)展為腺瘤。甲狀旁腺次全切除術(shù)與甲狀旁腺全切術(shù)相比，具有較高的復(fù)發(fā)率，10年復(fù)發(fā)率約為40%～60%，且這種復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加，但其發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)要低得多[11]。甲狀旁腺全切術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重和永久性甲狀旁腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)最高，可高達(dá)13%～67%，甲狀旁腺次全切除術(shù)僅有3%～22%。如果出現(xiàn)永久性的甲狀旁腺功能低下，則需終生補(bǔ)充維生素D及鈣，這會(huì)影響生活質(zhì)量，如不及時(shí)治療，還可能會(huì)導(dǎo)致帕金森病及其他錐體外系疾病、皮膚病或者白內(nèi)障[12-13]。此外，也有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)術(shù)前診斷及術(shù)中發(fā)現(xiàn)選擇性的進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)也能達(dá)到很好的效果，并且由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行MEN1的甲狀旁腺再次切除手術(shù)是安全且成功的，腺體殘留數(shù)目和手術(shù)的成功率并無關(guān)系[14]。所以必須通過甲狀旁腺切除的手術(shù)范圍來平衡手術(shù)可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)與治愈病人的益處。

在臨床工作中，區(qū)分內(nèi)分泌腫瘤是單純性的內(nèi)分泌腫瘤還是MEN1的早期表現(xiàn)仍是一個(gè)棘手的問題。本病例1在診斷為MEN1外還表現(xiàn)出了甲狀腺乳頭狀癌。在MEN1病人中，有四分之一以上可以觀察到甲狀腺疾病[15]。然而，到目前為止，甲狀腺乳頭狀癌合并MEN1的病例報(bào)道并不多見，甲狀腺乳頭狀癌是否是MEN1的表現(xiàn)還存在爭議。有研究通過對(duì)MEN1病人發(fā)生的一系列腫瘤進(jìn)行了詳細(xì)的形態(tài)學(xué)及遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在涉及甲狀旁腺和胰腺的多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，始終能檢測到MEN1基因的缺失；相反，在甲狀腺濾泡性腫瘤、甲狀腺乳頭狀癌和腎上腺皮質(zhì)增生中，始終顯示MEN1基因具有側(cè)翼標(biāo)志和基因內(nèi)標(biāo)志保留的雜合性[16]。因此，甲狀腺乳頭癌的發(fā)病似乎與MEN1并無關(guān)聯(lián)，MEN1合并的甲狀腺乳頭狀癌更傾向于是獨(dú)立發(fā)生的疾病，而并非是MEN1的早期表現(xiàn)。

MEN1較為罕見，其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)使其容易漏診，MEN1的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷十分重要。MEN1的早期篩查十分困難，因?yàn)榧词故羌易逍圆∪?，任何一個(gè)家庭成員的臨床及生化表現(xiàn)都不一致。隨著基因檢測手段的日益成熟，基因診斷在提高M(jìn)EN1的確診率中發(fā)揮了重要作用。對(duì)于MEN1病人的一級(jí)親屬應(yīng)該進(jìn)行基本的篩查，主要是血鈣、胃泌素、催乳素的檢測及腹部、垂體的影像學(xué)檢查[17]，而對(duì)MEN1病人則需密切隨訪。