黃鸝，徐寅鵬，李方，許晨

小兒過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是較為多見的人體微血管變態(tài)反應(yīng)性出血疾病，別名許蘭-亨諾氏血管炎。其發(fā)病機制較為復(fù)雜，7～14 歲兒童發(fā)病較多，冬春兩季多發(fā)。臨床表現(xiàn)以單純的皮膚型過敏性紫癜最為多見，或伴有消化道黏膜出血、關(guān)節(jié)疼痛、腎功受損害等臨床癥狀。但發(fā)病機制還未完全闡明，發(fā)病機制與凝血功能異常、體液免疫以及大量炎性因子等因素有關(guān)［1-2］。其較常見的病理基礎(chǔ)為變態(tài)反應(yīng)引起毛細血管的通透性增高，造成過敏性血管炎。相關(guān)指南推薦對伴隨不同癥狀的病兒進行抗感染治療、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀治療、胃腸道癥狀治療，但臨床療效有限，同時臨床目前尚無特效藥物或療法。但近年來有較多的文獻報道復(fù)方甘草酸苷、西咪替丁等藥物治療小兒過敏性紫癜有治療效果。復(fù)方甘草酸苷屬于復(fù)方制劑，包含甘氨酸，L-半胱氨酸以及甘草酸，在治療小兒過敏性紫癜中的作用如下：①截斷花生四烯酸在體內(nèi)的代謝從而產(chǎn)生抗炎作用；②可減輕T 細胞作用，維持輔助性T 細胞1/輔助性T 細胞2（Th1/Th2）平衡；③抑制肥大細胞的釋放；④發(fā)揮糖皮質(zhì)激素作用，但對病兒的不良反應(yīng)較小［1］。西咪替丁為H2受體阻斷劑，治療過敏性紫癜病兒的具體機制如下：①提高T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，增加體內(nèi)白細胞介素2（IL-2）分泌水平，增強病兒身體免疫力；②抑制胃分泌胃酸，加快胃潰瘍的愈合，以減輕病兒的出血等其他消化道相關(guān)癥狀；③控制組胺的產(chǎn)生，減輕毛細血管通透性，并抑病人的出血或水腫；④復(fù)方甘草酸苷與西咪替丁聯(lián)合治療過敏性紫癜的兒科病人，可減少變態(tài)反應(yīng)對損害腎臟［2］。因此復(fù)方甘草酸苷與西咪替丁聯(lián)合使用被臨床廣泛用于小兒過敏性紫癜的輔助治療。目前已有多項相關(guān)的臨床隨機對照試驗（RCT）研究，但依然缺乏其安全性與有效性的薈萃分析。本研究采用了循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)評價復(fù)方甘草酸苷與西咪替丁聯(lián)合治療過敏性紫癜的兒科病人的臨床療效和不良反應(yīng)，為兒科臨床合理用藥提供有價值的使用意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料0～14歲病兒為研究對象，依照紫癜性腎炎的診斷與治療為診斷標準，并且入院治療前無腎損害。研究類型為復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁輔助治療過敏性紫癜病兒的臨床隨機對照試驗。試驗組病人給予復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁進行治療，對照組病兒使用常規(guī)藥物如維生素C、抗組胺類藥物等進行治療。結(jié)局指標包括：①總有效率；②紫癜癥狀消失時間；③消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間；④關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間；⑤腎功能損害恢復(fù)時間；⑥住院時間；⑦不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 排除標準①綜述性質(zhì)的研究；②重復(fù)報道的研究；③僅有摘要的臨床研究；④不符合小兒過敏性紫癜診斷標準的臨床研究；⑤原始臨床數(shù)據(jù)無法提取的研究；⑥沒有總有效率等結(jié)局指標的研究；⑦包括成人的研究。

1.3 療效評定標準治愈：病兒經(jīng)過治療后臨床相關(guān)癥狀完全恢復(fù)正常，紫癜癥狀、消化道相關(guān)癥狀、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀和腎損害等改善或消失。顯效：病兒經(jīng)治療后臨床癥狀基本恢復(fù)正常，紫癜癥狀、消化道相關(guān)癥狀、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀和腎損害等基本消失或改善。有效：病兒經(jīng)治療后臨床癥狀得到一定改善，紫癜癥狀、消化道相關(guān)癥狀、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀和腎損害等有一定改善。無效：病兒經(jīng)治療后臨床癥狀沒有減輕甚至加重，紫癜癥狀、消化道相關(guān)癥狀、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀和腎損害等沒有消減甚至進一步加重?？傆行?=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×l00%。

1.4 文獻檢索使用計算機檢索PubMed、Cochrane Library 等外文數(shù)據(jù)庫。檢索維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“復(fù)方甘草酸苷”“西咪替丁”“小兒”“過敏性紫癜”，英文檢索詞有“Compound Glycyrrhizin”“ Cimetidine”“Children with Henoch-Schonlein Purpura”，并用主題詞與自由詞組合檢索，檢索時間設(shè)定為各個數(shù)據(jù)庫建立時間到2020 年3 月，納入相關(guān)的檢索作為參考文獻。

1.5 資料提取根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的排除標準和納入標準，制作相關(guān)資料提取表，利用Note Express 文獻管理軟件和Excel 辦公軟件提取研究資料，提取的相關(guān)資料包括：①納入符合標準的文獻中的基本信息，包括第一作者、研究類型、治療組和對照組納入病例數(shù)；②納入病例干預(yù)措施等重要信息，包括干預(yù)藥物的名稱、劑型、給藥途徑；③研究的結(jié)果，包括總有效率、紫癜癥狀消失時間、消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間、腎損害恢復(fù)時間、住院時間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 文獻篩選和質(zhì)量評價文獻的排除標準與納入標準由兩名研究者獨立制定，首先閱讀標題、摘要、關(guān)鍵詞，如果為隨機臨床對照試驗則閱讀全文。兩名獨立研究者分別篩選出符合納入標準的中英文文獻，如意見不一致時可以由第三研究者裁定分歧或討論解決。采用Note Express v 2.7版本軟件對文獻進行篩選和查重。納入文獻里面的隨機對照試驗（RCT）的質(zhì)量評價標準采用改良的Jadad 量表法，0～3 分認為該文獻的質(zhì)量較低，4～7 分認為該文獻的質(zhì)量較高。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法由上述兩名獨立評價員按照Cochrane 系統(tǒng)提供的評價員手冊（5.1.0 版）中RCT 的偏倚風(fēng)險評估相關(guān)標準，評價納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量。在進行質(zhì)量評價后，提取納入文獻中的結(jié)局指標數(shù)據(jù)，使用RevMan 5.3.3 版本軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料二分類變量用比值比（OR）及95%CI作為療效分析的統(tǒng)計量；計量資料連續(xù)性變量用標準化均數(shù)差（SMD）及95%CI作為療效分析的統(tǒng)計量；各試驗結(jié)果采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，結(jié)合I2定量評估異質(zhì)性大小，當P≥0.1，I2≤50%時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，則Meta 分析使用固定效應(yīng)模型進行計算分析，反之若P＜0.1，I2≥50%時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，先分析異質(zhì)性來源，如果各研究間無明顯的臨床異質(zhì)性，則Meta 分析采用隨機效應(yīng)模型合并進行計算分析，并嚴謹慎重解釋研究相關(guān)結(jié)果，如果數(shù)據(jù)合并后無法進行有效的分析時，則使用描述性的分析。Meta 分析的檢驗水準α=0.05。采用“漏斗圖”分析所納入的中英文文獻是否具有發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初次檢索得到相關(guān)文獻153篇，其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫35 篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫37 篇，維普數(shù)據(jù)網(wǎng)37 篇，萬方數(shù)據(jù)庫44 篇，均為中文文獻，英文數(shù)據(jù)庫沒有檢索到符合納入標準的文獻。刪除重復(fù)錄入的117 篇文獻，剩余36 篇文獻，閱讀文獻題目、摘要和關(guān)鍵詞后，再次刪除7篇，初步篩選得到29 篇文獻，閱讀全部文章內(nèi)容后排除不符合納入標準的12篇中文文獻，最終納入17個文獻的RCT，一共1 394例病兒。見圖1。

圖1 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒文獻篩選結(jié)果及流程圖

2.2 納入臨床研究的基本特征納入的17 篇文獻中包含了1 394 例病兒，對照組693 例，試驗組701例。在納入的17篇文獻中，全部報道總有效率，9篇報道紫癜癥狀消失時間、9 篇報道消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間、7 篇報道關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間、4 篇報道腎損害恢復(fù)時間、3 篇報道住院時間、7 篇報道不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果見表1。

2.3 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入的17 項研究中均提及試驗方法為隨機對照試驗，其中3項臨床研究試驗采用了“隨機數(shù)字表法”，1 項臨床研究采用“隨機抽簽法”（可判斷具有低風(fēng)險偏倚）；所有納入的臨床研究試驗均未提及是否進行分配隱藏（判斷為不清楚）；有3 項臨床研究采用“雙盲對照法”（可判斷具有低風(fēng)險偏倚）；所有納入的臨床研究試驗均未提及對結(jié)局評價者是否進行施盲（判斷為不清楚）；所有納入的臨床研究試驗在治療過程中均沒有出現(xiàn)失訪（可判斷為具有風(fēng)險偏倚）；所有納入的臨床研究試驗均報告選擇性偏倚（可判斷具有低風(fēng)險偏倚）；所有納入的臨床研究試驗均未提及其他風(fēng)險（判斷為不清楚）。納入研究偏倚風(fēng)險見圖2，3。

2.4 納入臨床研究的質(zhì)量評價納入的17 項RCT中，1篇報告陳述為隨機數(shù)字表法，試驗標注為盲法，但沒有描述具體的方法，得4分；3篇報告陳述為隨機數(shù)字表法或隨機抽簽法，得3分；2篇報告僅標注為隨機法，試驗陳述為盲法，但未描述具體方法，得2分；11篇未報告具體隨機方法得1分，所有研究都沒有實施分配隱藏，沒有描述退出的理由和數(shù)目。見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率 17 項RCT［3-19］具有總有效率指標，共有1 394例病人。各研究間無異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），采用了固定效應(yīng)模型分析，試驗組的總有效率高于對照組（OR=5.85，95%CI：4.02～8.52，P＜0.05）。見圖4。

圖4 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒總有效率的森林圖

2.5.2 紫癜癥狀消失時間 9項RCT［6-11，15，17-18］具有紫癜癥狀消失時間指標，共有792例病人。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=90%），采用隨機效應(yīng)模型，試驗組的紫癜癥狀消失時間短于對照組（SMD=-2.18，95%CI：-2.75～-1.61，P＜0.05）。見圖5。

圖5 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒紫癜癥狀消失時間的森林圖

2.5.3 消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間 9 項RCT［6-11，15，17-18］具有消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間指標，共有792 例病人。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=91%），采用隨機效應(yīng)模型，試驗組的消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間短于對照組（SMD=-2.13，95%CI：-2.71～-1.55，P＜0.05）。見圖6。

圖6 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間的森林圖

2.5.4 關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間 7 項RCT［6，8-10，15，17-18］具有關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間指標，共有657例病人。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），采用隨機效應(yīng)模型，試驗組的關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間短于對照組（SMD=-1.93，95%CI：-2.40～-1.46，P＜0.05）。見圖7。

圖7 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間的森林圖

2.5.5 腎損害恢復(fù)時間 4 項RCT［8-10，17］具有腎損害恢復(fù)時間指標，共有373例病人。各研究間無異質(zhì)性（P=0.64，I2=0%），無異質(zhì)性，采用了固定效應(yīng)模型，試驗組的腎損害恢復(fù)時間短于對照組（SMD=-1.88，95%CI：-2.12～-1.63，P＜0.05）。見圖8。

圖8 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒腎損害恢復(fù)時間的森林圖

2.5.6 住院時間3項RCT［4，9，15］具有住院時間指標，共有252例病人。各研究間無異質(zhì)性（P=0.14，I2=49%），采用了固定效應(yīng)模型，試驗組的住院時間短于對照組（SMD=-2.85，95%CI：-3.21～-2.49，P＜0.05）。見圖9。

圖9 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒住院時間的森林圖

2.5.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 7項RCT［5-6，9-10，12-13，19］記錄有不良反應(yīng)的發(fā)生，共有431例病人。各研究間無異質(zhì)性（P=0.11，I2=42%），采用固定效應(yīng)模型，試驗組病兒的不良反應(yīng)發(fā)生率相較于對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.83，95%CI：0.35～1.97，P＞0.05）。見圖10。

圖10 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

2.5.8 敏感性分析 納入的17 項RCT 方法學(xué)質(zhì)量較低，應(yīng)對其異質(zhì)性來源進一步探討，敏感性分析采用依次刪除其中一個研究后再重新統(tǒng)計的方法，對Meta 分析結(jié)果進行驗證，結(jié)果顯示剔除不同研究前后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明本研究的穩(wěn)定性較好，敏感性較高。

2.5.9 發(fā)表偏倚 對復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療病兒過敏性紫癜的總體有效率進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示散點分布在95%CI內(nèi)的頂部和中部，說明漏斗圖為不對稱分布，提示也許存在發(fā)表偏倚。見圖11。

圖11 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒總有效率的漏斗圖

3 討論

過敏性紫癜屬于病兒中發(fā)病率較高的一種疾病，男性發(fā)病率高于女性，主要以關(guān)節(jié)炎癥、腹部疼痛、腎炎、非血小板減少性紫癜等為主要表現(xiàn)，若病情嚴重可能發(fā)生腎功能衰竭、休克等并發(fā)癥，對病兒生命健康以及生活質(zhì)量具有較大影響。近年來，該病發(fā)生率逐年上升，但發(fā)病機制尚不明確，臨床上對過敏性紫癜病兒常使用抗菌藥物、維生素C、糖皮質(zhì)激素、抗組胺等藥物進行常規(guī)對癥治療，但治療效果不同［20-21］。糖皮質(zhì)激素的使用需要密切關(guān)注，雖然其適用于伴有胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)炎、腎功能損害較重、或表現(xiàn)為其他器官的急性血管炎過敏性紫癜病兒，不過目前各種臨床指南和專家共識認為糖皮質(zhì)激素僅對胃腸道和關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀有效。雖然糖皮質(zhì)激素可減輕腹痛，提高24 h 內(nèi)的腹痛緩解率，減少腸套疊、腸出血的風(fēng)險，但不能阻止過敏性紫癜病兒腎病的發(fā)生。在納入的17篇文獻中，僅有4篇文獻［7，9，10，17］提到，必要時對嚴重病兒給予腎上腺皮質(zhì)激素進行對癥治療，并且沒有就激素使用的具體藥物、劑量、適應(yīng)證詳細闡明，也沒有分析激素的使用對試驗組和對照組產(chǎn)生的影響。

復(fù)方甘草酸苷可降低血清炎性因子濃度和磷脂酶的活性，進而發(fā)揮抗炎等功效，同時它還可以抑制抗原與抗體聚集在血管壁形成復(fù)合物，減少血管通透性和脆性變高造成的關(guān)節(jié)疼痛、臟器出血等癥狀，所以復(fù)方甘草酸苷可抑制病變基礎(chǔ)，顯示出比其他常規(guī)藥物獨特的優(yōu)勢。西咪替丁針對小兒過敏性紫癜具有抑制組胺、抑制胃酸分泌、降低腎臟損害的功能，從而對病兒機體水腫、消化道黏膜出血等癥狀進行控制［1-2］。

Meta 分析結(jié)果顯示：復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒的試驗組在總有效率、紫癜癥狀消失時間、消化道相關(guān)癥狀恢復(fù)時間、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀恢復(fù)時間、腎功能損害恢復(fù)時間、住院時間等方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。并且兩組病兒用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究漏斗圖提示為不對稱的分布，因為僅納入了已經(jīng)發(fā)表的文獻，沒有對相關(guān)灰色文獻進行檢索，提示陰性結(jié)果也許存在發(fā)表偏倚，結(jié)果推廣受到一定程度的限制。

所納入的17個臨床研究均符合納入標準與排除標準，雖然對照組與試驗組具有可比性，但是仍存在以下局限性：①大部分納入的研究為小樣本研究，且沒有提及樣本量的估算依據(jù)；②沒有相關(guān)的英文文獻，納入的文獻Jadad評分較低；③在17個臨床研究中只有4個報告了隨機方法，3個報告了盲法，所有臨床研究均沒有報告分配隱藏；④僅有4個臨床研究記錄了必要時對嚴重病兒給予激素治療，同時缺少激素的使用對兩組病人產(chǎn)生的影響進行分析。

雖然目前的證據(jù)顯示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合西咪替丁治療過敏性紫癜病兒有較好的臨床療效，但希望今后的國內(nèi)臨床試驗?zāi)軌騾⒖紘飧哔|(zhì)量的文獻進行設(shè)計，采用隨機對照、雙盲以及試驗分配隱藏等方法，克服目前的不足之處，盡量提高循證醫(yī)學(xué)研究質(zhì)量，可以為后續(xù)的二次評價提供高水平、高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，更好地評價其有效性和安全性。

（本文圖2，3見插圖4-1）

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 納入臨床研究的偏倚風(fēng)險評估