張雪，匡洪宇

胰島素的問(wèn)世，在治療糖尿病的道路上，是一個(gè)歷史的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。糖尿病的分型主要包括1型糖尿病（T1DM）、2 型糖尿?。═2DM）等，前者指因胰島β細(xì)胞破壞而導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏，病人需要終身依賴胰島素維持生命［1］；后者指存在胰島素抵抗伴胰島β 細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素進(jìn)行性分泌減少，占糖尿病病人90%以上，病程較長(zhǎng)，單用口服降糖藥通常很難將血糖控制在目標(biāo)水平，或者病人病情已經(jīng)進(jìn)展到合并有慢性并發(fā)癥的時(shí)期，外源性胰島素的治療可能是實(shí)現(xiàn)血糖控制的最終的治療方法［2］。最新研究結(jié)果顯示［3］，2007—2017 年，T2DM治療策略中胰島素應(yīng)用比例從24.4%顯著上升到57.9%。由此可見(jiàn)，胰島素治療是實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的重要方式。

在胰島素治療的環(huán)節(jié)中，其注射裝置的選擇同樣重要。一直以來(lái)，其選擇種類廣泛，但人群中最常用的是胰島素筆。自上市起，胰島素筆在操作上給病人帶來(lái)極大的便利，但全球注射教育普及程度不一，不規(guī)范注射問(wèn)題逐漸增多，比如注射部位輪換不規(guī)范、重復(fù)使用胰島素筆針頭等［4］。這些直接影響了胰島素治療的效果，導(dǎo)致部分病人血糖控制不達(dá)標(biāo)，并且在使用胰島素筆的過(guò)程中存在的一些困難，如對(duì)針頭的恐懼，導(dǎo)致病人接受胰島素治療程度不高［5］。因此，針對(duì)胰島素注射裝置及注射技術(shù)方面，2016 年中國(guó)糖尿病藥物注射技術(shù)指南推薦無(wú)針注射器作為臨床常用胰島素注射裝置之一，旨在獲得更高的血糖達(dá)標(biāo)率、更好的注射體驗(yàn)以及減少不良反應(yīng)的發(fā)生［6］。本研究通過(guò)對(duì)無(wú)針注射器和胰島素筆進(jìn)行多角度的對(duì)比，探討無(wú)針注射器在胰島素治療中的優(yōu)缺點(diǎn)，以期為臨床醫(yī)師和糖尿病人群在血糖控制方面提供一定的參考。

1 工作原理概述

無(wú)針注射或稱噴射注射，是基于高速氣流原理，以超細(xì)、高速、直線的方式將藥物從細(xì)孔高速射出，通過(guò)噴霧狀彌散分布，有利于藥物的快速吸收，從而起到良好的臨床效果。其基本結(jié)構(gòu)包括動(dòng)力源（主要包括彈簧、氣體、電磁、激光等動(dòng)力源）、動(dòng)力裝置、合適的噴嘴，主要的影響參數(shù)是：噴嘴直徑、穿透深度、噴射功率，還依賴于接觸皮膚的性能。注射孔深度是在孔內(nèi)射流速度小于孔形成速度之時(shí)確定，孔末端剩余的撞擊射流以接近球形的方式分散［7］。這種射流非?？欤ㄒ话銥?50～300m/s），直徑極小，進(jìn)入皮膚內(nèi)的深度有限，對(duì)神經(jīng)末梢產(chǎn)生的刺激較小，不會(huì)給病人帶來(lái)明顯的刺痛感。而胰島素筆，作為小瓶和注射器的緊湊、方便且更加精確的替代產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)主要包括含藥筒形式的胰島素容器，針頭和劑量指示三部分。通過(guò)按壓傳動(dòng)裝置，藥液借助于針頭穿刺皮膚的作用，自針尖溢入皮下組織，發(fā)揮作用。因?yàn)槎叽龠M(jìn)藥液進(jìn)入皮下的方式、分布狀態(tài)均不同，從而形成各自的注射技術(shù)的特點(diǎn)。

2 藥理學(xué)特征及臨床療效

無(wú)針注射，作為一種新型注射技術(shù)受到越來(lái)越多的關(guān)注，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外逐漸開(kāi)展各種關(guān)于無(wú)針注射器和胰島素筆各方面比較的研究，以求探索出更加適用于臨床的降糖手段。

2.1 藥效（PD）和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）國(guó)內(nèi)Hu 等［8］開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于無(wú)針注射器與胰島素筆進(jìn)行比較的研究，結(jié)果顯示使用無(wú)針注射的方法，胰島素起效時(shí)間更迅速，葡萄糖輸注時(shí)間顯著提前，縮短降糖作用的持續(xù)時(shí)間，更加貼近內(nèi)源性胰島素分泌模式。Engwerda 等［9］招募18 位健康受試者均給予皮下注射0.2 U/kg 的門冬胰島素，進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)對(duì)照分組，然后分別使用噴射注射器和胰島素筆進(jìn)行葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，結(jié)果顯示：與胰島素筆相比，實(shí)驗(yàn)組最大葡萄糖輸注率時(shí)間（T-GIRmax）顯著縮短；達(dá)到峰值胰島素濃度的時(shí)間（T-Insmax）減少，峰值胰島素濃度（C-Insmax）增加。此外，他還開(kāi)展另一項(xiàng)平行研究［10］，實(shí)驗(yàn)過(guò)程類似，部分觀察結(jié)果與上述相符，噴注射縮短T-Insmax、T-GIRmax；且該實(shí)驗(yàn)同時(shí)分析了兩者間藥理學(xué)終點(diǎn)的變異性，得出的結(jié)論為：在兩個(gè)試驗(yàn)日，PK：噴射注射器組的T-Insmax 平均時(shí)間差及方差較小，但胰島素筆組的C-Insmax 差異較?。籔D：噴射注射器組T-GIRmax 平均個(gè)體內(nèi)時(shí)間差較小、方差相似，但噴射注射器組個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)略高。因此，筆者認(rèn)為，我們不僅需要研究使用這些裝置注射胰島素的PK 和PD，還要關(guān)注它們藥理學(xué)特征的變異性。

2.2 臨床療效多項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)指尖血糖、靜脈血糖以及糖化血紅蛋白等指標(biāo)，得出無(wú)針注射器的降糖效果明顯優(yōu)于胰島素筆的結(jié)論［11-12］。而且在使用不同胰島素劑型時(shí)，無(wú)針注射可以更好地調(diào)節(jié)血糖，尤其是在改善餐后血糖、減少血糖波動(dòng)方面。Guo 等［13］開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于T2DM 病人分別使用無(wú)針注射器和胰島素筆的臨床研究，結(jié)果顯示，無(wú)針注射器注射速效胰島素類似物或短效胰島素，與胰島素筆相比，餐后1 h 內(nèi)的血糖控制更佳，餐后血糖波動(dòng)更少。

2.3 受試對(duì)象不同無(wú)針注射在PK、PD 上的表現(xiàn)同樣更佳。De Galan BE 等［14］的研究表明，對(duì)健康人群使用兩種給藥方法時(shí)，噴射注射器組胰島素達(dá)峰時(shí)間更早，峰值濃度更高，而且在體質(zhì)量指數(shù)（BMI）較高的人群（BMI＞23.6 kg/m2）中效果較顯著。此外，De Wit HM 等［12］對(duì)10例超重或肥胖的成人T1DM病人和10例接受胰島素治療的T2DM 病人用噴射注射或胰島素筆注射方式給予相應(yīng)劑量的門冬胰島素治療，評(píng)估PK和PD特征，得出無(wú)針注射速效胰島素后可更快降低超重或肥胖糖尿病病人的高血糖水平。由此可見(jiàn)，無(wú)論是對(duì)健康人群還是糖尿病病人而言，無(wú)針注射均存在一定的優(yōu)越性，并且體質(zhì)量指數(shù)偏高的人群從中獲益更多。

2.4 胰島素注射的不良反應(yīng)研究表明，長(zhǎng)期使用胰島素筆會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如低血糖事件，以及注射相關(guān)的疼痛、出血、瘀傷、皮下脂肪增生（LH）或萎縮、針扎傷等等，極大地降低了病人的治療效果以及生活質(zhì)量［15］。總結(jié)涉及的影響因素，大多與病人的注射技術(shù)相關(guān)，最常見(jiàn)的技術(shù)問(wèn)題有重復(fù)使用針頭、注射部位不輪轉(zhuǎn)等。由于經(jīng)濟(jì)條件的限制和操作便利性，重復(fù)使用針頭的現(xiàn)象在全球糖尿病病人中很常見(jiàn)［16］。重復(fù)使用針頭，會(huì)影響注射劑量的準(zhǔn)確性，增加病人疼痛，促進(jìn)LH 形成，胰島素吸收效果差，加重疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療支出。紀(jì)立農(nóng)等［17］發(fā)現(xiàn)針頭的重復(fù)使用次數(shù)超過(guò)7 次是LH 形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期使用胰島素筆治療的糖尿病人群LH 發(fā)生率非常高，近期一項(xiàng)系統(tǒng)分析［18］報(bào)道在注射胰島素的病人中檢查出有約38%的皮下組織已經(jīng)出現(xiàn)硬結(jié)；國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究報(bào)道糖尿病病人中總的LH 患病率為53.1%，T1DM 病人中占73.1%，T2DM 病人中占51.6%［19］。胰島素筆注射有時(shí)會(huì)出現(xiàn)出血、疼痛等不適，這是導(dǎo)致病人恐針的主要原因。針頭注射引起糖尿病病人不同程度的焦慮與疼痛，但由于LH 部位痛覺(jué)減退，病人會(huì)傾向于選擇LH 部位進(jìn)行注射以減少疼痛，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)，血糖控制不佳、波動(dòng)大，低血糖發(fā)生率增加［20］。除此之外，針刺傷、血源性感染的現(xiàn)象也不容忽視。目前，對(duì)于無(wú)針注射可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)意見(jiàn)不一，一些研究稱無(wú)針噴射注射后無(wú)局部反應(yīng)，但也有研究報(bào)道明顯不良反應(yīng)的案例，包括立即疼痛、延遲疼痛、出血和血腫，導(dǎo)致病人的接受程度不一［21］。這可能與胰島素注射劑量、注射裝置操作不當(dāng)，比如噴射無(wú)法正常穿透皮膚，或者噴射過(guò)深等相關(guān)。Xing 等［22］對(duì)無(wú)針注射器與胰島素筆的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了比較，結(jié)果表明無(wú)針注射的紅腫、出血、淤青等不良反應(yīng)發(fā)生率更低。由此可見(jiàn)，使用無(wú)針注射器或胰島素筆皮下注射胰島素均可能產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)，而兩者在該方面優(yōu)劣性尚未得到統(tǒng)一評(píng)價(jià)。

2.5 注射體驗(yàn)胰島素筆是胰島素注射裝置發(fā)展中的重要里程碑，它操作簡(jiǎn)單、攜帶方便、劑量調(diào)整精確，使得糖尿病人群生活方式更加靈活。糖尿病病人中胰島素筆的使用人數(shù)逐年增長(zhǎng)，美國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，從2005 年到2011 年間，胰島素筆的使用比例已經(jīng)達(dá)到50%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)注射器［23］。雖然胰島素筆注射時(shí)的疼痛感較注射器大大降低，但很多病人仍因?qū)︶橆^的心理障礙而拒絕啟動(dòng)胰島素治療［24］。無(wú)針注射器的產(chǎn)生大大減輕這一心理負(fù)擔(dān)，緩解焦慮、消除意外刺傷等不適感受，改善藥物依從性，從而提高血糖達(dá)標(biāo)率。某些研究通過(guò)疼痛視覺(jué)模擬量表、生存質(zhì)量評(píng)分量表或調(diào)查病人滿意度具體評(píng)價(jià)兩者的注射體驗(yàn)，顯示無(wú)針注射器的感知疼痛低于針頭［25-26］。并且，在應(yīng)用于麻醉劑、疫苗等其他藥物時(shí)，無(wú)針注射的痛苦程度均較針頭減輕［27-28］。但無(wú)針設(shè)備相對(duì)胰島素筆而言操作比較復(fù)雜，比如無(wú)針注射裝置輸送的胰島素必須單獨(dú)從藥管中抽出，然后使用適配器進(jìn)行轉(zhuǎn)移，并且一次導(dǎo)入的胰島素量有限。老年及兒童糖尿病病人在使用時(shí)存在一定的困難，因此無(wú)針注射器的使用還應(yīng)考慮其個(gè)體需求。

2.6 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)成本是無(wú)針注射器可接受性的一個(gè)重要考慮因素。目前胰島素筆操作簡(jiǎn)易、價(jià)格便宜，并且其廣泛使用后低血糖事件發(fā)生率降低加上住院人數(shù)下降，大大減輕了國(guó)家的糖尿病醫(yī)療負(fù)擔(dān)；而無(wú)針注射器價(jià)格不親民，并且其藥管和取藥接口同樣也是一次性使用的，總體支出費(fèi)用相對(duì)較高。但是，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，無(wú)針注射器能夠節(jié)省胰島素用量，可能減少高胰島素帶來(lái)的副作用。Xing 等［22］將62 名T2DM 病人納入一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、前瞻性、交叉研究，接受無(wú)針注射器或胰島素筆皮下注射甘精胰島素治療，兩組空腹血糖均達(dá)到控制目標(biāo)，結(jié)果顯示無(wú)針組需要的胰島素劑量低于對(duì)照組，并且差異隨著胰島素劑量的增加更加明顯。張鈺等［29］的研究同樣表明在達(dá)到相似血糖控制水平的情況下，無(wú)針注射器使用的胰島素劑量較胰島素筆減少。如今無(wú)針注射器上市時(shí)間不長(zhǎng)，相信隨著制造工藝的進(jìn)步及普及程度的提高，其成本可能會(huì)逐漸降低。

3 總結(jié)和展望

無(wú)針注射器注射胰島素的創(chuàng)新發(fā)明，建立在胰島素筆之上，較胰島素筆有很多明顯區(qū)別。通過(guò)改進(jìn)裝置技術(shù)，它不僅具備胰島素筆的優(yōu)勢(shì)，如劑量的準(zhǔn)確控制、較高的安全性等，而且避免了針扎傷、藥液浪費(fèi)等情況的發(fā)生，幫助病人克服了對(duì)針頭的恐懼感，從而提高治療的依從性，為糖尿病人群帶來(lái)更多更優(yōu)質(zhì)的選擇。但是在注射胰島素方面，無(wú)針注射發(fā)展時(shí)間不長(zhǎng)，目前尚存在體積大、費(fèi)用高等不足，在技術(shù)方面與國(guó)外仍存在一定的差距，比如噴射時(shí)如何保證射流的穩(wěn)定性等專業(yè)問(wèn)題仍有待研究。作為市面上最新穎的注射工具，其知曉率及使用率尚不高，一些病人甚至醫(yī)護(hù)人員對(duì)其使用方法不甚了解。因此，在未來(lái)的道路上，無(wú)針注射胰島素技術(shù)仍有很大的發(fā)展空間，如何精簡(jiǎn)儀器外形、改良機(jī)械設(shè)計(jì)、重視注射技術(shù)教育以及進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)實(shí)驗(yàn)，值得我們每一個(gè)科研工作者去思考、去探索，從而讓更多病人從新技術(shù)中獲益，用更少的治療成本獲得更佳的臨床效果。