董薇

（河南省南陽市第二人民醫(yī)院血液科 南陽 473009）

骨髓增生異常綜合征（MDS）為一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，目前臨床對其病因尚不明確[1]?；颊甙l(fā)病后可出現(xiàn)乏力、心悸、頭暈等癥狀，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，引發(fā)感染、出血等，嚴(yán)重者甚至可危及生命。目前臨床對本病尚無公認(rèn)治療方法，常用沙利度胺治療，但治療效果欠佳，且不良反應(yīng)較多。亞砷酸能通過調(diào)節(jié)NB4細(xì)胞內(nèi)PML-RARa水平，使細(xì)胞重新納入程序化死亡的正常軌道，有效緩解血細(xì)胞異常減少等癥狀。因此本研究將亞砷酸與沙利度胺聯(lián)合用于醫(yī)院收治的MDS患者，取得了良好效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫(yī)院2019年3月至2021年3月收治的88例MDS患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成A組44例與B組44例。A組男26例，女18例；年齡19～63歲，平均年齡（40.15±3.79）歲；病程1～9個(gè)月，平均病程（5.10±1.02）個(gè)月；臨床癥狀：重度貧血21例，中度貧血23例，出血12例，發(fā)熱8例，脾腫大3例。B組男24例，女20例；年齡22～68歲，平均年齡（40.90±4.22）歲；病程1～8個(gè)月，平均病程（4.93±0.86）個(gè)月；臨床癥狀：重度貧血23例，中度貧血21例，出血17例，發(fā)熱9例，脾腫大2例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意（倫理審查批號0190003）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床癥狀、骨髓象及血常規(guī)檢查結(jié)果符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；有明顯貧血、出血、發(fā)熱等典型癥狀；經(jīng)血常規(guī)及涂片、骨髓穿刺涂片、骨髓病理活檢，均確診為MDS；年齡19～68歲；患者及家屬知曉本研究方案且自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者；患有其他血液疾病者；存在認(rèn)知障礙、溝通障礙者；伴精神疾病者；臨床資料不完整者；妊娠期、哺乳期女性；治療依從性較差者；對本研究使用藥物過敏者；中途退出者。

1.3 治療方法 兩組入院后行實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)檢查，并積極抗感染治療，對嚴(yán)重貧血者輸入紅細(xì)胞，對存在血小板過低伴出血傾向者，應(yīng)輸注血小板懸液。B組口服沙利度胺片（國藥準(zhǔn)字H32026130）治療，初期藥量100 mg/d，后期根據(jù)患者藥物耐受情況適當(dāng)增加劑量，第2周增加至150 mg/d，第3周增加至200 mg/d，治療1個(gè)月后增加至300～400 mg/d。A組在B組基礎(chǔ)上聯(lián)合亞砷酸氯化鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H19990191）治療，將500 ml的0.9%氯化鈉注射液和10 mg亞砷酸混合后靜脈滴注，1次/d。兩組均以6周為一個(gè)療程，前4周用藥，后2周停藥。

1.4 觀察指標(biāo) 對比兩組血液指標(biāo)、臨床療效、血清學(xué)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）血液指標(biāo)，包括白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）。（2）臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解為患者出血、貧血等癥狀徹底消失，WBC約4×109/L，PLT（80～100）×109/L，Hb約1×109/L，骨髓中原始、早幼粒細(xì)胞＜5%，且維持時(shí)間＞6個(gè)月；部分緩解為臨床癥狀消失，外周血原始、早幼粒細(xì)胞＜5%，骨髓中原始、早幼粒細(xì)胞減少≥50%，且維持時(shí)間＞3個(gè)月；進(jìn)步為臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，Hb與治療前1個(gè)月相比增長≥30 g/L，骨髓中原始、早幼粒細(xì)胞有所減少；無效：均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）血清學(xué)指標(biāo)，采集兩組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血5 ml，經(jīng)10 min、1 200 r/min離心處理后，用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）進(jìn)行檢測。（4）不良反應(yīng)，包括腹脹、惡心、頭痛、水腫等。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料（總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等）以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料（Hb、WBC、PLT水平等）以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血液指標(biāo)水平對比 治療前兩組血液指標(biāo)水平比較差異不顯著（P＞0.05），治療后A組Hb、WBC、PLT水平與B組相比，均相對更高，差異顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血液指標(biāo)水平對比（x±s）

2.2 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比 治療前兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較差異不顯著（P＞0.05），治療后A組TNF-α、IFN-γ、VEGF水平與B組相比，均相對更低，差異顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比（x±s）

2.3 兩組臨床療效對比 A組治療總有效率（72.73%）較B組更高（45.45%），差異顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效對比

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 A組出現(xiàn)腹脹、惡心、頭痛、水腫等不良反應(yīng)5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%；B組出現(xiàn)腹脹、惡心、便秘、乏力、頭痛、水腫等不良反應(yīng)18例，不良反應(yīng)發(fā)生率為40.91%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，A組相對更低（χ2=22.616，P=0.000），差異顯著（P＜0.05）。

3 討論

MDS發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年來發(fā)病率也連年攀升，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，疾病發(fā)展早期體內(nèi)可出現(xiàn)正常與異?？寺∠嗷グ樯?，骨髓造血增殖、凋亡狀態(tài)均處于較高水平，隨著疾病進(jìn)展，正常克隆會逐漸減少直至消失，全為異常克隆，此階段骨髓造血凋亡現(xiàn)象可逐漸減少。MDS通常發(fā)病緩慢，部分患者甚至可出現(xiàn)＞10年的穩(wěn)定期，因其發(fā)病機(jī)制不明確，目前尚無特效治療方法，所以極其需要找到一種療效確切的可靠藥物或者方案來輔助提升其效用[4]。

本研究結(jié)果顯示，A組治療后Hb、WBC、PLT水平與B組相比，均相對更高（P＜0.05），提示聯(lián)合藥物治療能達(dá)到更好的血液指標(biāo)改善效果，對緩解貧血、出血等癥狀有積極作用。分析原因在于，MDS骨髓單核細(xì)胞的作用在于合成、分泌血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤壞死因子，而腫瘤壞死因子會加劇細(xì)胞凋亡進(jìn)度。沙利度胺治療的原理是通過調(diào)控血管新生因子向內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的轉(zhuǎn)化過程，阻礙腫瘤壞死因子合成，并促進(jìn)抗血管再次生長。亞砷酸化學(xué)成分為三氧化二砷，其在MDS也有一定治療作用，其可作用于Evi基因，對其表達(dá)進(jìn)行阻止，進(jìn)而減少對紅系祖細(xì)胞的抑制作用，促使機(jī)體內(nèi)紅細(xì)胞減少速度變慢，對疾病進(jìn)一步惡化可有效控制[5～6]。因而同單一的沙利度胺治療相比，在此基礎(chǔ)上加用亞砷酸進(jìn)行聯(lián)合治療，在控制、改善無效造血、血細(xì)胞發(fā)育異常的同時(shí)，利于促進(jìn)正常血細(xì)胞的生成，對改善血細(xì)胞減少、造血功能衰竭等癥狀有重要作用，利于促進(jìn)貧血、出血等典型病癥的恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，A組治療總有效率（72.73%）較B組更高（45.45%）（P＜0.05），提示聯(lián)合藥物治療能達(dá)到更好的治療效果。原因在于，MDS是一種因骨髓造血功能異常、血細(xì)胞發(fā)育異常所致的腫瘤性疾病，亞砷酸能通過促進(jìn)骨髓單核細(xì)胞凋亡，達(dá)到改善骨髓象的治療目的，對促進(jìn)骨髓微環(huán)境的改善，促進(jìn)正常細(xì)胞生長均有積極影響。因而聯(lián)合用藥利于改善骨髓造血功能，有治本之效，可有效促進(jìn)MDS患者造血功能的恢復(fù)。A組治療后TNF-α、IFN-γ、VEGF水平與B組相比，均相對更低（P＜0.05），提示聯(lián)合藥物治療能幫助患者達(dá)到更好的血清學(xué)指標(biāo)改善效果。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的功能，不僅能夠?qū)Υ傺滓蜃赢a(chǎn)生進(jìn)行阻斷，而且可以對炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制[7～8]。沙利度胺還可通過抗VEGF、抗TNF-α兩個(gè)方面對骨髓造血干細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制，在MDS治療中具有一定療效[9～11]。同時(shí)亞砷酸有抑制VEGF分泌、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用。隨著骨髓微環(huán)境的改善，TNF-α與VEGF的分泌得到有效抑制，并形成良性循環(huán)，兩種藥物達(dá)到較好的協(xié)同作用，進(jìn)一步控制患者的病情發(fā)展進(jìn)程。A組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%，與B組的40.91%相比，相對更低（P＜0.05），提示聯(lián)合藥物治療用藥安全性較高，不會增加對患者機(jī)體的影響。這是因?yàn)樯忱劝纷鳛楣劝彼嵫苌?，用于緩解妊娠期女性惡心、嘔吐的常見藥物，所以聯(lián)合用藥對控制和改善因亞砷酸引起的惡心、胃腸脹滿等不良反應(yīng)有積極作用。而針對沙利度胺所致的嗜睡、便秘等不良反應(yīng)，患者能建立耐受機(jī)制，因而聯(lián)合用藥不會增加藥物治療的副作用。曾昭宇[12]研究表示，亞砷酸與沙利度胺具有互補(bǔ)作用，可有效改善骨髓微環(huán)境，促使機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞持續(xù)增殖，有效抑制細(xì)胞的異常克隆。同時(shí)其研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對照組，血液指標(biāo)水平改善顯著，不良反應(yīng)明顯降低，與本研究結(jié)果一致。賴斌等[13]研究表明，干擾組治療后TNF-α、IFN-γ、VEGF水平均明顯低于常規(guī)組，治療緩解率更高，說明亞砷酸、沙利度胺聯(lián)合用藥能促進(jìn)患者血清學(xué)指標(biāo)的恢復(fù)，并獲得更好的用藥效果，與本研究結(jié)果一致。鐘俊武等[14]研究中，也針對沙利度胺與亞砷酸聯(lián)合沙利度胺的用藥效果進(jìn)行對比，研究表明，觀察組總有效率更高，原始細(xì)胞比例減少發(fā)生率更高，各血液指標(biāo)水平更優(yōu)，提示聯(lián)合用藥能促進(jìn)患者機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞的生長，達(dá)到更好的用藥療效，與本研究結(jié)果一致。由此可見，兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用可以緩解患者不適癥狀。

綜上所述，對MDS患者應(yīng)用亞砷酸聯(lián)合沙利度胺治療安全有效，可減少不良反應(yīng)，值得應(yīng)用。