吳偉

【摘要】 小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度較高的一種亞型，其臨床預(yù)后較差。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療能夠顯著提高SCLC患者的總體生存率（overall survival，OS），已被批準(zhǔn)用于廣泛期SCLC的一線治療。與非小細(xì)胞肺癌相較而言，免疫治療目前在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用價(jià)值仍較局限。因此，本文就SCLC的免疫微環(huán)境，ICIs在SCLC中的臨床試驗(yàn)和療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物以及最新的免疫聯(lián)合治療試驗(yàn)做簡(jiǎn)要綜述，以期為臨床SCLC免疫治療的診療方案提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 小細(xì)胞肺癌 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 預(yù)測(cè)標(biāo)志物 免疫治療

Application Progress of Immune Checkpoint Inhibitors in Small Cell Lung Cancer/WU Wei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： -188

[Abstract] Small cell lung cancer （SCLC） is a subtype of lung cancer with high malignancy and poor prognosis. Immune checkpoint inhibitors （ICIs） Atezolizumab combined with chemotherapy can significantly improve the overall survival of SCLC patients， and has been approved for the first-line treatment of extensive-stage SCLC patients. The clinical value of immunotherapy is still limited in SCLC comparing with non-small cell lung cancer. Therefore， this paper briefly reviewed the immune microenvironment of SCLC， clinical trials and efficacy prediction markers of ICIs in SCLC， and the latest immunotherapy trials， in order to provide new ideas for clinical diagnosis and treatment of SCLC immunotherapy.

[Key words] Small cell lung cancer Immune checkpoint inhibitors biomarkers Immunotherapy

First-author’s address： Affiliated Cixi People’s Hospital， Wenzhou Medical University， Cixi 315300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.043

肺癌的發(fā)病率居全球第二，且是首要的癌癥相關(guān)死因[1]。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度較高的一種亞型，約14%的肺癌組織學(xué)類型為小細(xì)胞肺癌[2]。小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)速度較快，早期便出現(xiàn)廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，按照病灶累及范圍將小細(xì)胞肺癌分為局限期（limited-stage，LS-SCLC）和廣泛期（extensive-stage，ES-SCLC），約三分之二的小細(xì)胞肺癌在診斷時(shí)已處于廣泛期。以鉑類為基礎(chǔ)的化療仍是小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，治療反應(yīng)率約為65%。但易復(fù)發(fā)的特性導(dǎo)致小細(xì)胞肺癌的預(yù)后極差，2年總體生存率（overall survival，OS）不足5%。美國(guó)食品與藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)程序細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抗體阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合卡鉑和依托泊苷作為小細(xì)胞肺癌的一線治療;批準(zhǔn)程序細(xì)胞死亡1（programmed cell death 1，PD-1）抗體單抗納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）單藥作為小細(xì)胞肺癌的三線治療。免疫治療因此打破了近30年來(lái)小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的僵局，為小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了新的希望。因此，本文主要對(duì)SCLC的免疫微環(huán)境、ICIs治療對(duì)SCLC的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物以及正在進(jìn)行的ICIs相關(guān)臨床試驗(yàn)等進(jìn)行綜述，以期幫助臨床小細(xì)胞肺癌的免疫治療決策。

1 免疫微環(huán)境在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

腫瘤的免疫微環(huán)境主要指腫瘤及周圍組織中與腫瘤細(xì)胞相互作用的免疫細(xì)胞及免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。即使在同一組織學(xué)類型的腫瘤中，不同進(jìn)程及不同分期的腫瘤免疫微環(huán)境具有明顯差異，并影響腫瘤的治療效果和預(yù)后。由于小細(xì)胞肺癌組織難以獲得，目前關(guān)于小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境的大樣本研究相對(duì)有限。

多項(xiàng)回顧性研究表明，SCLC的腫瘤免疫微環(huán)境與預(yù)后密切相關(guān)。SCLC腫瘤免疫微環(huán)境中存在腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞（tumor-infiltrating macrophages，TIM）、淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）的患者預(yù)后相對(duì)較好[3-4]。抑制性FOXP3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulatory T cells）浸潤(rùn)的LS-SCLC患者的臨床預(yù)后相對(duì)較好[HR=0.37，95%CI（0.17，0.81），P=0.013][4]。另外，SCLC腦轉(zhuǎn)移灶中CD45RO+記憶T細(xì)胞（memory T cells）的浸潤(rùn)可延長(zhǎng)SCLC的中位OS（11個(gè)月vs 5個(gè)月，P=0.007）。表現(xiàn)為神經(jīng)副腫瘤綜合征（neurological paraneoplastic syndromes，PNS）的SCLC較內(nèi)分泌型或無(wú)神經(jīng)副腫瘤綜合征的SCLC患者含有更高比例的T細(xì)胞浸潤(rùn)（P=0.033）和更久的無(wú)病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS時(shí)間[5]。

另外，研究表明腫瘤的突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）與免疫治療反應(yīng)率存在一定關(guān)聯(lián)。小細(xì)胞肺癌的TMB在所有實(shí)體瘤中處于中高水平，化療可導(dǎo)致腫瘤組織暴露更多的腫瘤相關(guān)抗原，刺激更多的T細(xì)胞啟動(dòng)、活化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell），產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[6-7]。相關(guān)的臨床試驗(yàn)也同樣表明，免疫治療聯(lián)合化療的治療方案可使更多的SCLC患者獲益，并且目前已經(jīng)成為小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。

然而，為進(jìn)一步將免疫微環(huán)境與小細(xì)胞肺癌的療效及預(yù)后的關(guān)系應(yīng)用于臨床，有必要將小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境與臨床特點(diǎn)結(jié)合分析，對(duì)小細(xì)胞肺癌進(jìn)行免疫分型，根據(jù)不同的免疫分型進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，獲得可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，更方便指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

2 ICIs在SCLC中的應(yīng)用

ICIs包括抗CTLA-4抗體伊匹單抗（Ipilimumab）、抗PD-1抗體帕博利珠單抗和納武利尤單抗以及抗PD-L1抗體阿特珠單抗和度法魯單抗（Durvalumab）。ICIs已在多種癌癥類型中表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤效應(yīng)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)ICIs在多種血液和實(shí)體惡性腫瘤中使用。

2.1 一線治療 目前ICIs單藥、雙藥及聯(lián)合化療等治療方案在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一線及后線治療中均占有一席之地，而ICIs在SCLC中的臨床應(yīng)用和研究均較緩慢。由于SCLC惡性程度較高，在一線治療中如不使用化療藥物，具有導(dǎo)致病情進(jìn)展的巨大風(fēng)險(xiǎn)。因此，相關(guān)的大部分臨床試驗(yàn)均為聯(lián)合用藥，極少為單用ICIs。另外，化療可增加腫瘤抗原的暴露水平，因此理論上ICIs聯(lián)合化療可提高SCLC患者的治療反應(yīng)率。目前已有三組Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了各自的ICIs聯(lián)合一線化療的試驗(yàn)結(jié)果。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受伊匹單抗聯(lián)合化療的患者較接受化療的患者而言，其免疫相關(guān)PFS得到一定程度的延長(zhǎng)[8]。其隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)卻未進(jìn)一步展示免疫治療在SCLC中的優(yōu)勢(shì)：兩組的中位OS和客觀緩解率（objective response rate，ORR）均無(wú)顯著差異，伊匹單抗聯(lián)合化療組的PFS較單純化療組延長(zhǎng)[4.6個(gè)月vs 4.4個(gè)月;HR=0.85，95%CI（0.75，0.97），P=0.016]，但并不明顯[9]。該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示伊匹單抗在ES-SCLC患者中的應(yīng)用較局限，并不能顯著改善ES-SCLC患者的預(yù)后，而增加了潛在的免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。

盡管開局不盡如人意，仍有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)繼續(xù)開展，并獲得了良好的初期結(jié)果。IMPower 133臨床試驗(yàn)報(bào)道了阿特珠單抗聯(lián)合化療的治療方案較但單用化療顯著改善了ES-SCLC患者的中位OS[12.3個(gè)月vs 10.3個(gè)月;HR=0.70，95%CI（0.54，0.91），P=0.007]和中位PFS[5.2個(gè)月vs 4.3個(gè)月;HR=0.77，95%CI（0.62，0.96），P=0.02），但兩組的ORR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。此外，該研究在2019年ESMO大會(huì)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)更加突出了阿特珠單抗聯(lián)合化療對(duì)OS的延長(zhǎng)作用：阿特珠單抗聯(lián)合化療組的18個(gè)月OS達(dá)到了34%，而單純化療組僅為21%。該結(jié)果表明阿特珠單抗雖然并不增加治療反應(yīng)率，但顯著延長(zhǎng)了ES-SCLC患者的總體生存率，這對(duì)惡性程度極高，進(jìn)展迅速的ES-SCLC患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一次重大突破。另一項(xiàng)CASPIAN試驗(yàn)則研究了度法魯單抗聯(lián)合化療對(duì)未接受任何化療的ES-SCLC患者的療效[10]。與IMPower 133研究結(jié)果相似：度法魯單抗組的中位OS較單純化療組顯著延長(zhǎng)[13.0個(gè)月vs 10.3個(gè)月;HR=0.73，95%CI（0.59，0.91），P=0.004 7），ORR較單純化療組有所提高（分別為79.5%和70.3%）。這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者對(duì)OS的差異影響較為一致，生存數(shù)據(jù)結(jié)果基本一致，表明化療聯(lián)合靶向ICIs能使更多的ES-SCLC患者獲益。基于這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南已將阿特珠單抗/度法魯單抗聯(lián)合化療方案作為ES-SCLC患者的一線選擇，并獲得FDA批準(zhǔn)。

另外，在副作用及不良事件方面，在IMPower 133或CASPIAN研究中，沒(méi)有觀察到化療聯(lián)合ICIs組的PNS或其他3級(jí)、4級(jí)不良事件顯著增加。其他治療相關(guān)不良事件和治療終止的發(fā)生率和類型與非小細(xì)胞肺癌的化療聯(lián)合ICIs的結(jié)果基本一致，顯示阿特珠單抗/度伐魯單抗聯(lián)合化療方案在延長(zhǎng)OS的同時(shí)，不額外增加毒副作用風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)安全。

目前仍有許多將其他ICIs聯(lián)合化療作為一線治療的臨床研究正在進(jìn)行，總結(jié)于表1。此外，放療同樣能導(dǎo)致腫瘤抗原暴露增多，將ICIs聯(lián)合放療不失為一種新的嘗試。已有相關(guān)臨床研究正在對(duì)放療能否改善ICIs聯(lián)合化療方案的療效進(jìn)行評(píng)估（NCT02402920，NCT02934503，https：//www.clinicaltrials.gov）。

2.2 二線治療 SCLC的惡性程度決定了治療后的疾病復(fù)發(fā)幾乎是不可避免的，而進(jìn)展后的治療方案的選擇十分局限。在不考慮3、4級(jí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)情況下，標(biāo)準(zhǔn)二線化療的反應(yīng)率僅為24.3%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）約為14周。CheckMate 032首次對(duì)鉑類治療失敗的SCLC患者進(jìn)行免疫治療的臨床試驗(yàn)[11]。在該Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組的復(fù)發(fā)SCLC患者隨機(jī)接受納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗（納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg和納武利尤單抗3 mg/kg+伊匹單抗1 mg/kg）治療，以評(píng)估各組的總體反應(yīng)率。結(jié)果顯示三組的ORR分別是10%、23%、19%，且治療效果與PD-L1表達(dá)、既往接受治療的次數(shù)等無(wú)關(guān)。這項(xiàng)研究展示出了雙藥免疫治療對(duì)化療失敗的SCLC患者的持續(xù)抗腫瘤活性?；谶@項(xiàng)研究，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗序貫納武利尤單抗維持治療方案已被NCCN列為2A類推薦。而治療效果更佳的納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg的方案仍繼續(xù)在CheckMate 032研究中觀察，后續(xù)將與接受納武利尤單抗單藥治療的患者進(jìn)行對(duì)比。Keynote 028研究中也報(bào)道了類似的結(jié)果：該研究對(duì)PD-L1 TPS≥1%的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的SCLC患者按照10 mg/kg的劑量單藥使用帕博利珠單抗，ORR和DOR分別為33.3%和19.4個(gè)月;其中只有8例患者發(fā)生≥3級(jí)免疫相關(guān)不良事件[8]。同樣為復(fù)發(fā)難治的SCLC患者帶來(lái)了新的曙光。對(duì)比ICIs在晚期NSCLC中的應(yīng)用，ICIs在ES-SCLC中的表現(xiàn)與其不相上下。帕博利珠單抗和納武利尤單抗單藥方案治療晚期NSCLC患者，可使所有患者的5年OS分別大于15%和13%，而多西他賽二線化療的5年OS僅為2～3%[12-13]。由于ES-SCLC相關(guān)的研究隊(duì)伍并未達(dá)到5年的隨訪觀察時(shí)間，ICIs在SCLC患者中的長(zhǎng)期獲益率仍待時(shí)間的考驗(yàn)。

另外，CheckMate 331試驗(yàn)將納武利尤單抗單藥與標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案進(jìn)行對(duì)比，治療鉑類進(jìn)展的SCLC患者。該研究并沒(méi)有達(dá)到其主要終點(diǎn)OS，但作者指出兩組的OS曲線在12個(gè)月后出現(xiàn)分離[14]。因此，提示可能存在一部分SCLC患者能在單藥免疫治療中能夠獲得長(zhǎng)期良好的治療效果，而如何區(qū)分出這部分受益的患者將是未來(lái)幾年臨床和科研工作者所需要關(guān)注的重點(diǎn)。

3 ICIs的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

目前已有多項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了相關(guān)研究，探索潛在的能夠指導(dǎo)免疫治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

3.1 PD-L1 在腫瘤微環(huán)境中，PD-L1主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面。PD-L1對(duì)ICIs治療NSCLC患者的預(yù)測(cè)價(jià)值已比較明確：目前普遍認(rèn)為PD-L1表達(dá)水平較高的NSCLC對(duì)ICIs的治療反應(yīng)率高。但PD-L1在SCLC中的應(yīng)用價(jià)值目前還較局限。一個(gè)含102例LS-SCLC和ES-SCLC的研究隊(duì)列顯示在ES-SCLC中PD-L1的表達(dá)與OS相關(guān)，為獨(dú)立的良性預(yù)測(cè)因素（中位OS 9.2個(gè)月vs 5.4個(gè)月，P=0.037），而對(duì)LS-SCLC則無(wú)此預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。IMPower 133臨床試驗(yàn)報(bào)道的亞組分析結(jié)果顯示，當(dāng)SCLC患者腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)<1%時(shí)，化療聯(lián)合阿特珠單抗治療方案可顯著延長(zhǎng)OS[中位OS 10.2個(gè)月vs 8.3個(gè)月;HR=0.51，95%CI（0.30，0.89）][16]。而根據(jù)CheckMate 032研究最新公布的數(shù)據(jù)顯示，SCLC腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平與ICIs治療的ORR無(wú)顯著相關(guān)性[17]。

分析以上不同研究的結(jié)果差異，首選需要考慮的是PD-L1在SCLC中的表達(dá)水平。SCLC中PD-L1的表達(dá)頻率較NSCLC相對(duì)較低。CheckMate 032的研究人群中PD-L1表達(dá)≥1%的患者約為17%，而表達(dá)≥5%的患者僅有5%。另外，不同研究對(duì)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的定義存在差異，意味著不同隊(duì)列中的PD-L1陽(yáng)性樣本并不相通。因此，PD-L1對(duì)ICIs治療SCLC患者的療效及預(yù)測(cè)價(jià)值尚存在較大的爭(zhēng)議。有必要進(jìn)一步統(tǒng)一PD-L1的定義，擴(kuò)大研究隊(duì)列，進(jìn)一步觀察PD-L1對(duì)SCLC患者在免疫治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.2 TMB TMB是指腫瘤細(xì)胞基因組中特定區(qū)域內(nèi)發(fā)生的非同義突變（置換、缺失和插入突變等）的總數(shù)，通常以每兆堿基含有多少個(gè)突變來(lái)表示。SCLC含有較高水平的TMB。CheckMate 032研究對(duì)TMB與ICIs的治療效果進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，接受納武利尤單抗單藥治療的SCLC患者中，TMB水平較高的SCLC患者的ORR、中位OS和中位PFS均較低水平的TMB顯著提高。接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療的SCLC患者呈現(xiàn)為類似的結(jié)果趨勢(shì)：攜帶高水平TMB的SCLC患者的ORR、中位OS、中位PFS均顯著延長(zhǎng)[17]。另一項(xiàng)KEYNOTE-028試驗(yàn)則報(bào)道了SCLC患者腫瘤樣本中的TMB與帕博利珠單抗治療后的ORR和中位PFS均有顯著相關(guān)性[18]。另外，這兩項(xiàng)研究均提示SCLC患者的TMB與腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平無(wú)明顯相關(guān)性。相關(guān)的研究分析發(fā)現(xiàn)在各大常見(jiàn)腫瘤中TMB與ICIs治療效果均成正相關(guān)性。NSCLC相關(guān)的研究同樣也顯示TMB較高的NSCLC患者接受納武利尤單抗治療的ORR和中位PFR均優(yōu)于接受化療的患者，且與PD-L1的表達(dá)無(wú)相關(guān)性。因而，TMB對(duì)SCLC患者的ICIs治療反應(yīng)率可能確實(shí)存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。但由于這兩項(xiàng)研究并非前瞻性研究，且KEYNOTE-028試驗(yàn)納入的SCLC患者例數(shù)較有限，TMB與SCLC患者的ICIs治療效果的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

有學(xué)者嘗試測(cè)量血漿中的TMB（blood-based TMB，bTMB）以代替測(cè)量腫瘤組織的TMB來(lái)減少對(duì)手術(shù)標(biāo)本的依賴，進(jìn)行對(duì)ICIs療效的預(yù)測(cè)分析[19]。IMPower 133臨床試驗(yàn)分析了bTMB對(duì)接受阿特珠單抗治療的NSCLC患者的PFS獲益預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。由于其中不同亞組的總數(shù)存在較大差異，該分析并沒(méi)有得到一致的陽(yáng)性結(jié)果。但可以預(yù)見(jiàn)的是這種基于血液的檢測(cè)方法在一定程度上能夠進(jìn)一步拓展TMB的臨床應(yīng)用。

3.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs） 多項(xiàng)研究表明CTCs單獨(dú)或聯(lián)合某些基因可作為檢測(cè)早期肺癌的依據(jù)，CTCs的檢出與肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，并可為作為疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。相關(guān)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CTCs聯(lián)合PD-L1可預(yù)測(cè)NSCLC患者對(duì)納武利尤單抗的治療反應(yīng)率：在檢出CTCs的患者中，PDL1陰性患者均獲得臨床獲益，而PDL1陽(yáng)性的患者均經(jīng)歷疾病進(jìn)展[20]。而在SCLC中，Gadgeel等[21]研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗維持治療的ES-SCLC患者的血液樣本中可以檢測(cè)到CTCs，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基線CTCs或治療后CTC的改變量與中位PFS或OS之間存在相關(guān)性。

綜上所述，到目前為止，SCLC患者的免疫治療還沒(méi)有十分可靠的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。結(jié)合之前的研究，TMB在預(yù)測(cè)價(jià)值方面似乎比PD-L1表達(dá)更有意義，但缺乏可靠的研究隊(duì)列。其他如T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)特征（T cell-inflamed gene-expression signature）、腫瘤-間質(zhì)細(xì)胞接觸位點(diǎn)的PD-L1表達(dá)水平等指標(biāo)在一些試驗(yàn)中表明具有對(duì)ICIs延長(zhǎng)SCLC患者OS或PFS的潛在預(yù)測(cè)價(jià)值[18，22-23]，但均局限于研究分析的人數(shù)偏少，存在一定人群偏倚，需要進(jìn)一步的大樣本人群的研究分析。

4 免疫治療的后續(xù)策略

放化療聯(lián)合ICIs維持治療。當(dāng)前認(rèn)為SCLC能通過(guò)多種免疫逃逸途徑獲得機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)。文獻(xiàn)[24]報(bào)道SCLC細(xì)胞通過(guò)分泌IL-15抑制CD4+ T細(xì)胞的增殖和促進(jìn)Treg細(xì)胞誘導(dǎo)分化，抑制腫瘤局部和全身的免疫逃逸，導(dǎo)致SCLC的不良預(yù)后。此外，SCLC腫瘤細(xì)胞還可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞表面CD47的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)CD47/SIRPα信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞的活化和吞噬而實(shí)現(xiàn)的免疫逃逸[25]。SCLC的免疫抑制狀態(tài)似乎與TMB相關(guān)，TMB的降低可緩解免疫抑制狀態(tài)。放化療能夠降低SCLC的TMB，緩解機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，有利于提高后續(xù)SCLC對(duì)免疫治療的敏感度。

5 總結(jié)

SCLC屬于預(yù)后較差的惡性腫瘤，有限的SCLC治療方案促使科研工作者、臨床醫(yī)生等不斷試驗(yàn)包括免疫治療在內(nèi)的新治療方案。盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑作為SCLC的一線治療方案，但I(xiàn)CIs對(duì)SCLC的臨床療效遠(yuǎn)不如NSCLC顯著。為了提高ICIs對(duì)SCLC患者的臨床效益，了解ICIs在SCLC中的作用機(jī)制，必須密切跟進(jìn)更多諸如IMPower 133的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步研究SCLC最佳的免疫治療策略和預(yù)測(cè)標(biāo)志物，使更多的SCLC患者獲益。

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（收稿日期：2021-05-31） （本文編輯：田婧）