徐子涵 尤浩軍

（1）北京體育大學(xué)運動醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)院，北京100084；2）延安大學(xué)感覺與運動疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，延安716000）

包括全身性的有氧運動［1］、局部肢體的抗阻運動［2］以及部分針對性的功能運動訓(xùn)練［3］在內(nèi)的各種運動形式，均被廣泛證實能夠在健康人群或疼痛患者中產(chǎn)生短期和長期的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，包括痛覺感受減退、疼痛閾值增加和疼痛強度降低等［4］。這種運動誘發(fā)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)（exercise induced hypoalgesia，EⅠH）［5］會在運動后即刻至30 min 內(nèi)出現(xiàn)，影響包括所運動的肢體在內(nèi)的全身痛覺感受，并在長期的運動鍛煉下影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛調(diào)控能力，產(chǎn)生持續(xù)性的鎮(zhèn)痛效應(yīng)或改善慢性疼痛的臨床癥狀。

一般而言，運動的強度［6］、持續(xù)時間和頻次［7］、運動類型［8］和患者罹患疼痛的程度［9］等都可能影響EⅠH的大小和持續(xù)時間，而中樞疼痛調(diào)控系統(tǒng)的功能及狀態(tài)也是決定EⅠH的關(guān)鍵因素?；加新蕴弁吹幕颊咄鶗霈F(xiàn)疼痛過敏的中樞敏化現(xiàn)象，并影響痛覺下行調(diào)控過程［10］，表現(xiàn)為條件性疼痛調(diào)控（conditioned pain modulation，CPM）效應(yīng)［11］的障礙，該障礙被發(fā)現(xiàn)與患者EⅠH的減退［12］相關(guān)。一定強度的運動刺激可同時影響中樞內(nèi)阿片肽、大麻素和血清素/5-羥色胺（serotonin/5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)［13］的表達水平，通過中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray matter，PAG）［14］、延 髓 頭 端 腹 內(nèi) 側(cè) 核 群（rostral ventromedial medulla，RVM）等痛覺下行調(diào)控通路發(fā)揮疼痛抑制作用［15］，部分鍛煉還可以減少痛覺內(nèi)源性易化作用、抵抗慢性疼痛帶來的外周及中樞敏化的影響［16］。

此外，不同類型運動所涉及的運動指令輸出-本體感覺輸入交互現(xiàn)象也被證明和初級運動皮層、軀體感覺皮層以及丘腦等腦區(qū)的疼痛調(diào)控過程相關(guān)［17］。在慢性疼痛中受到活動抑制的初級運動皮層（primary motor cortex，M1）［18］和背外側(cè)前額葉 皮 層 （dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）［19］等疼痛調(diào)控相關(guān)腦區(qū)可以在主動運動或外源性條件刺激， 如使用經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）［20］或經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）［21］等的干預(yù)下獲得激活，影響PAG 和丘腦相關(guān)的疼痛信號識別與處理過程［22］。然而，運動刺激-本體感覺輸入影響皮層-丘腦對輸入疼痛信號的識別，進而啟動下行疼痛抑制或易化的具體機制和通路則尚待進一步的研究［23］。由于運動刺激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各層級所產(chǎn)生的影響較為多樣且存在很大差異，因此本文將從脊髓、皮層下和皮層三個層面闡述EⅠH影響因素和可能機制，并結(jié)合目前的研究進展，討論EⅠH相關(guān)研究的未來方向（圖1）。

1 EIH的臨床表現(xiàn)

對健康無癥狀人群而言，絕大多數(shù)運動都能產(chǎn)生EⅠH。在一定范圍內(nèi)，不同強度和形式的運動刺激均能產(chǎn)生EⅠH，而EⅠH在肌肉單獨運動和全身運動中均可以引出，為全身性效應(yīng)。在全身運動中，Hviid 等［24］測試了6 min 中低強度快步走對壓力疼痛閾值（pressure pain threshold，PPT）和熱刺激疼痛閾值（heat pain threshold，HPT）的影響，結(jié)果顯示受試者在運動后出現(xiàn)髕骨下方區(qū)域的PPT 增加。類似的情況亦出現(xiàn)在中等強度運動中，Jones等［25］發(fā)現(xiàn)，在15 min 內(nèi)以70%儲備心率（heart rate reserve，HRR）強度完成自行車運動干預(yù)后，受試者的大腿、小腿和足部的PPT增加幅度均高于HPT，該現(xiàn)象提示EⅠH對機械痛刺激感受相較于溫度感受的影響更大。而短暫高強度的全身運動刺激也會產(chǎn)生明顯的EⅠH，Samuelly-Leichtag 等［26］觀察到在Wingate無氧運動水平測試后，受試者產(chǎn)生了全身區(qū)域的PPT 和HPT 水平增加。對于局部抗阻運動，Peterson 等［27］在實驗中發(fā)現(xiàn)，50%最大自 主 收 縮 （maximum voluntarily contraction，MVC）強度的等長握力測試可以顯著增加受試者前臂以及大腿的PPT。而Keilman 等［28］發(fā)現(xiàn)，在完成8 組20 s 的8～12 kg 壺鈴拋舉后，受試者的下背部PPT出現(xiàn)顯著增加。然而，當(dāng)運動刺激達到極量水平或?qū)е逻\動疲勞時，EⅠH則會出現(xiàn)減退甚至消失。例如，Kruger 等［29］在實驗中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)高強度自行車騎行并達到或接近最大攝氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）后的受試者全身PPT 出現(xiàn)下降。Lau 等［30］則進一步證實了在完成100% MVC 的肘關(guān)節(jié)離心收縮后，受試者上肢的PPT出現(xiàn)顯著降低，EⅠH未能成功引出。

需要注意的是，現(xiàn)有的EⅠH 相關(guān)研究多采用PPT、 HPT 以及冷刺激疼痛閾值（cold pain threshold，CPT）評價受試者疼痛感受，然而上述刺激存在不同的傷害性信息傳入通路和調(diào)控系統(tǒng)［31］：PPT 所代表的機械刺激主要以A 類傳入纖維介導(dǎo)，已被發(fā)現(xiàn)和痛覺下行易化作用關(guān)系密切；而HPT 所代表的熱痛刺激主要由C 纖維介導(dǎo)，其與痛覺下行抑制作用聯(lián)系更密切。因此，PPT 和HPT的實驗結(jié)果可能不能用同樣的理論解釋，而未來的相關(guān)研究應(yīng)盡量采用多種疼痛測試手段以獲得更為完善的數(shù)據(jù)參考。

在臨床，部分骨骼肌肉慢性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛患者的EⅠH往往會出現(xiàn)不同程度的減退甚至失效，這可能與參與運動的肢體區(qū)域、患者的疼痛程度和中樞敏化水平相關(guān)。Burrows等［8］對比了膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者交替完成下肢循環(huán)抗阻訓(xùn)練和肩關(guān)節(jié)抗阻訓(xùn)練后的效果，結(jié)果顯示受到KOA 影響的下肢訓(xùn)練并未產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而在肩關(guān)節(jié)完成練習(xí)后則可以提高PPT水平。對于疼痛類型，Meeus 等［32］對比了患有慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）和慢性下腰痛（chronic low back pain，CLBP）的人群進行30 min、0～130 W 強度的自行車運動干預(yù)，其中疼痛癥狀明顯更加嚴(yán)重的CFS患者出現(xiàn)運動后全身PPT的顯著下降，而CLBP患者則可以在上下肢和背部正常引出EⅠH效應(yīng)。上述結(jié)果提示，相較于正常肢體，在受累或疼痛肢體進行同等強度的運動刺激很可能無法產(chǎn)生EⅠH，反而出現(xiàn)疼痛過敏的現(xiàn)象，這可能與受累肢體的外周敏化效應(yīng)有關(guān)。

據(jù)此可以認(rèn)為，不同的運動刺激強度在健康和慢痛人群中產(chǎn)生EⅠH的結(jié)果存在顯著差異。相較于低強度運動，中等至較高強度的運動能在健康人群中引起更大的痛覺減退，Naugle 等［6］對比了55%HRR 和70%HRR 的EⅠH 反應(yīng)，盡管二者均出現(xiàn)疼痛評分改善，但是更高強度的運動明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng)更大。然而對于骨骼肌肉慢性疼痛的患者，較高程度的運動刺激容易產(chǎn)生疼痛過敏，反而中低強度運動可以引出EⅠH。例如，van Oosterwijck 等［33］對比了自控舒適強度（不引起疼痛）和中高強度的全身運動（功率自行車騎行） 對慢性揮鞭樣損傷（chronic whiplash-associated disorder，CWAD） 患者疼痛感受的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高強度的運動導(dǎo)致手臂和下肢PPT降低，舒適強度則出現(xiàn)了明顯的下腰部PPT增加。根據(jù)上述現(xiàn)象可以推測，健康人群產(chǎn)生EⅠH的運動強度范圍相較于慢痛患者更大，疼痛肢體可能僅在非痛負(fù)荷或中低負(fù)荷時才出現(xiàn)EⅠH，而健康人群能夠接受的強度刺激更大而相應(yīng)的EⅠH水平也更高。此外，慢痛患者的健側(cè)肢體往往也能產(chǎn)生正常的EⅠH反應(yīng)，這意味著在慢痛患者中，運動強度和區(qū)域是否達到誘發(fā)疼痛癥狀可能是影響EⅠH的關(guān)鍵因素之一。

除此之外，EⅠH和痛覺下行調(diào)控作用同樣存在密切聯(lián)系。Lemley 等［34］對比了不同CPM 水平的健康人的EⅠH 差異，發(fā)現(xiàn)受試者基線測試時的CPM 效應(yīng)和隨后的EⅠH 水平呈顯著正相關(guān)。有趣的是，Alsouhibani 等［35］則在進一步的研究中測試了受試者在完成等長收縮運動后的EⅠH 和其正常CPM 效應(yīng)之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)等長伸膝產(chǎn)生的EⅠH 程度和冰水浸泡導(dǎo)致的CPM 在疼痛感受的變化上十分接近。此外，產(chǎn)生明顯EⅠH的受試者在運動后的第二次CPM效應(yīng)減弱，提示EⅠH和CPM很可能存在共享的激活通路從而出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重疊現(xiàn)象。

對于CPM 功能受限的慢性疼痛而言，Chretien 等［36］發(fā)現(xiàn)，相比健康人受試者，出現(xiàn)CPM 效應(yīng)受損的骨骼肌肉慢性疼痛患者無法在運動后出現(xiàn)疼痛閾值的降低；而Vaegter等［37］對比了不同CPM 水平的骨骼肌肉慢性疼痛患者在參與有氧和抗阻運動后的EⅠH 表現(xiàn)，其結(jié)果顯示，CPM效應(yīng)相對較弱的患者更難在運動后出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。因此，EⅠH 和CPM 水平之間的關(guān)聯(lián)提示，運動對疼痛感受的影響可能部分借助于中樞痛覺下行調(diào)控系統(tǒng)的功能，而目前的研究已經(jīng)初步揭示，運動刺激可以在脊髓、皮層下和皮層水平對多個疼痛相關(guān)腦區(qū)和相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)等系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響。

2 脊髓水平的EIH機制

由外周傷害性感受器產(chǎn)生的疼痛信號將在上行傳遞至丘腦和皮層前先于脊髓后角進行突觸傳遞，而脊髓后角感覺神經(jīng)元興奮性的可塑性變化正是脊髓水平疼痛中樞敏化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在持續(xù)的外周疼痛刺激下，包括AMPA［38］、TLR-4［39］和P2X4［40］等膜受體將出現(xiàn)磷酸化水平的增加激活，提升突觸傳遞的興奮性并活化小膠質(zhì)細(xì)胞；而慢痛狀態(tài)下，包括ⅠL-1β、ⅠL-2、ⅠL-6、TNF-α 等促炎因子［41］也會出現(xiàn)表達水平上調(diào)。對于脊髓水平的中樞敏化，一定強度和時間的運動刺激能夠從不同方面減輕或逆轉(zhuǎn)上述神經(jīng)可塑性的變化，誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

Bobinski 等［42］分析了坐骨神經(jīng)損傷建模的小鼠在低強度有氧運動后的疼痛和細(xì)胞因子水平，結(jié)果顯示，運動干預(yù)后的小鼠出現(xiàn)疼痛行為的減少，以及脊髓ⅠL-1β、ⅠL-6 和TNF-α 表達水平的下調(diào)。Leung 等［43］對比了靜坐少動和跑輪運動小鼠在運動干預(yù)后的表現(xiàn)，其中運動組在降低疼痛敏感性的同時，還出現(xiàn)了巨噬細(xì)胞M2 表型（分泌抗炎因子）分化和ⅠL-10表達的顯著增加，而局部肌肉或腹腔內(nèi)注射ⅠL-10拮抗劑可以部分降低EⅠH。此外，Chhaya等［44］發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷建模的大鼠會在脊髓后角表現(xiàn)出M1表型巨噬細(xì)胞（分泌促炎因子）和小膠質(zhì)細(xì)胞的大量增生，且大鼠的疼痛行為和巨噬細(xì)胞水平顯著相關(guān)，然而進行運動干預(yù)的大鼠并未出現(xiàn)疼痛感受的過敏，其巨噬細(xì)胞水平也相對穩(wěn)定。

值得注意的是，Khan等［45］的實驗揭示了不同EⅠH水平的神經(jīng)病理性疼痛大鼠的細(xì)胞因子表達差異，其根據(jù)建模后大鼠EⅠH的高低分組進行疼痛行為學(xué)測試和對比。其中高EⅠH大鼠在建模后第7天的疼痛行為顯著更少，血清ⅠL-10濃度更高、ⅠL-1β更低，同時損傷對側(cè)脊髓后角感覺神經(jīng)元中ⅠL-10的mRNA 表達程度顯著更高。Bobinski 等［46］還發(fā)現(xiàn)ⅠL-4 在低強度運動所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色，在外周神經(jīng)損傷建模的小鼠完成2周跑臺運動后，因神經(jīng)損傷降低的脊髓ⅠL-4、ⅠL-1ra和ⅠL-5被運動干預(yù)所恢復(fù)，同時腹腔內(nèi)注射ⅠL-4拮抗劑的小鼠則未能產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而這些促炎因子水平的變化和巨噬細(xì)胞M2 表型的增加以及M1 表型的減少相關(guān)。上述研究的結(jié)果尚缺乏足夠的人體實驗加以驗證，其影響也多為超過2周的中長時間運動干預(yù)所帶來的神經(jīng)可塑性變化。而對于運動后即刻的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，來自更高級中樞的下行調(diào)控可能是更為主要的路徑。

最近有相關(guān)研究［47］給出了閘門控制理論［48］在EⅠH中起到一定程度的作用的初步證據(jù)。在慢性疼痛患者中，持續(xù)的疼痛刺激將會依賴Aδ 和C 纖維自外周傳入脊髓后角，激活中樞傳遞細(xì)胞（central transmission cells，T cells）并向上傳遞傷害性信號。而合適強度的抗阻運動能夠通過肌梭、腱梭等感受器提供本體感覺、壓力和張力刺激等感覺信息。這些非傷害性的運動感覺信息通過Aα 和Aβ 纖維（粗纖維）傳入到脊髓后角，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并抑制T細(xì)胞上傳傷害性刺激的信號，達到抑制疼痛感覺的效果。Lu等［47］探究了總計129名受試者在不同運動干預(yù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)、認(rèn)知功能和腦電信號的變化。其將肢體運動產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)分為了3個模型：a.在主動運動指令發(fā)起時產(chǎn)生的預(yù)測感覺信息，與運動過程中實際感覺反饋的相互抵消從而產(chǎn)生短暫局部鎮(zhèn)痛作用；b.運動過程中產(chǎn)生的本體感覺輸入通過興奮Aα和Aβ啟動閘門控制而產(chǎn)生較長時間的鎮(zhèn)痛作用；c.主動運動指令參與自皮層下行的抑制調(diào)控，這一現(xiàn)象可能與痛覺下行調(diào)控系統(tǒng)相關(guān)，且能夠在運動后產(chǎn)生短暫的空間彌散性（即非運動肢體）鎮(zhèn)痛作用。

3 皮層下水平的EIH機制

已知，高位中樞不同區(qū)域的結(jié)構(gòu)可以對傷害性信號產(chǎn)生抑制或易化過程。其中，丘腦腹內(nèi)側(cè)核團（ventromedial，VM）和背內(nèi)側(cè)核團（mediodorsal，MD）已被證明具備識別外周刺激，并分別啟動疼痛的抑制和易化過程的作用［49］，并通過PAG-RVM下行通路，分別產(chǎn)生抑制和易化作用。已有研究顯示，運動刺激可能通過影響阿片肽、大麻素和血清素/5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)表達水平，產(chǎn)生運動指令激活M1、輸入本體感覺等方式在痛覺下行調(diào)控中扮演重要角色。同時，過量或疲勞性的運動刺激則會影響下行調(diào)控，推進下行易化效應(yīng)從而導(dǎo)致疼痛過敏。

在慢性疼痛建模的動物中，中等或較高強度的運動干預(yù)［50］被發(fā)現(xiàn)與痛覺內(nèi)源性調(diào)控通路下游的RVM 和PAG 中內(nèi)源性阿片肽的釋放和鎮(zhèn)痛效應(yīng)的產(chǎn)生相關(guān)。例如，Stagg等［16］為神經(jīng)病理性疼痛的大鼠設(shè)計了5 周的跑臺運動干預(yù)并分析了PAG 和RVM 區(qū)域內(nèi)源性阿片肽的表達，實驗結(jié)果顯示運動干預(yù)成功增加了大鼠熱刺激/機械刺激縮爪反射的潛伏期/閾值，并顯著提升了PAG和RVM區(qū)域內(nèi)β-endorphin（β-EP）和met-enkephalin（Met-Enk）的水平，這種EⅠH可以被阿片肽受體拮抗劑納洛酮所阻斷。相應(yīng)地，Kim 等［51］則驗證了μ 阿片受體（μ-opioid receptor，MOR）在大鼠完成進行每天30 min、每周5 d、連續(xù)4 周的跑臺運動后的變化。實驗過程中，大鼠在運動后顯著提升熱刺激縮爪反射潛伏期的同時出現(xiàn)了PAG 和RVM 內(nèi)MOR 表達的顯著降低，而MOR的激活被發(fā)現(xiàn)能夠維持RVM中On細(xì)胞的疼痛易化效應(yīng)［52］，因此實驗中的運動干預(yù)可能對RVM 內(nèi)On/Off 細(xì)胞的激活比例變化存在影響，影響痛覺下行抑制作用。

除阿片肽外，內(nèi)源性大麻素和5-HT 系統(tǒng)也被認(rèn)為和EⅠH 密切相關(guān)。Crombie 等［13］對58 名健康人受試者隨機分組攝入了安慰劑和納洛酮并完成了一組等長收縮的運動干預(yù)，在完成鍛煉后，兩組受試者血清AEA 和2-AG 均顯著增加并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在動物模型中，Galdino等［53］發(fā)現(xiàn)進行有氧運動后的大鼠PAG 內(nèi)大麻素受體CB1 表達水平顯著增加，且經(jīng)過大麻素代謝酶抑制劑和再攝取抑制劑預(yù)處理后的大鼠表現(xiàn)出了更持久的EⅠH。對于5-HT 系統(tǒng)，Bobinski 等［54］發(fā)現(xiàn)了在完成2 周的低強度跑臺運動后，外周神經(jīng)損傷建模的大鼠減少了過敏的痛性行為，且在腦干中出現(xiàn)5-HT 水平升高和5-HT1B、2A、2C 受體表達增強。而Brito 等［15］進一步分析了慢性肌肉疼痛小鼠進行規(guī)律性跑輪運動的鎮(zhèn)痛效果，實驗結(jié)果顯示，運動干預(yù)后RVM內(nèi)血清素轉(zhuǎn)運體的表達顯著降低。上述研究提示5-HT 可能參與了低強度和規(guī)律性運動介導(dǎo)的痛覺減退現(xiàn)象。

現(xiàn)已證明，作為疼痛上行傳遞的皮層下中樞，丘腦內(nèi)存在多個與疼痛信號識別與調(diào)控的功能核團，其中丘腦VM和MD核團被發(fā)現(xiàn)主導(dǎo)了痛覺下行抑制和易化的過程。You 等［49，55］發(fā)現(xiàn)與島葉存在投射的丘腦VM核團主要接受C傳入纖維介導(dǎo)的熱刺激信息傳入，并啟動疼痛抑制作用［56-57］，而與前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex，ACC）存在投射的丘腦MD 核團主要接受Aδ 和C 纖維介導(dǎo)的機械刺激信息傳入，啟動痛覺易化過程［23］。盡管目前沒有證據(jù)支持運動刺激本身足以募集足夠的C傳入纖維并直接啟動下行抑制，但主動運動產(chǎn)生的本體感覺輸入或激活M1產(chǎn)生的運動指令交互依舊可能會對丘腦疼痛信息傳遞產(chǎn)生間接影響，促進或抑制VM/MD 核團的相關(guān)功能。Pagano 等［22］使用運動皮層刺激技術(shù)對大鼠進行了鎮(zhèn)痛治療，其免疫標(biāo)記（Zif268/Fos）結(jié)果顯示，丘腦腹后外側(cè)核團中對外周傷害有反應(yīng)的神經(jīng)元活動出現(xiàn)抑制，PAG 內(nèi)代表谷氨酸（glutamate，Glu）能興奮性神經(jīng)元的Fos 反應(yīng)顯著增強，代表γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能抑制性神經(jīng)元的Zif268水平下調(diào)現(xiàn)象，提示PAG下行痛覺抑制神經(jīng)元的激活和丘腦傷害性信號上行傳遞神經(jīng)元的抑制。此外，Cummiford 等［58］對纖維肌痛癥患者進行了以M1 為刺激目標(biāo)的tDCS 治療后出現(xiàn)了顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而島葉-丘腦腹外側(cè)核團功能連接的降低則被發(fā)現(xiàn)和疼痛癥狀的減輕相關(guān)，該結(jié)果提示激活的M1 可能會抑制丘腦的疼痛信號投射。然而，上述研究均為直接對運動皮層進行外源性電磁刺激，無法全面模擬在正常運動時皮層活動和丘腦之間的聯(lián)系，因此針對主動運動的干預(yù)研究依舊十分必要。

此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)杏仁核基底區(qū)域（basal amygdala，BA）、基底外側(cè)核（basolateral nucleus of amygdale，BLA）、中央核區(qū)域（centralnuclei of amygdala，CeA）及其內(nèi)側(cè)部分（medial division of CeA， CeM） 與 伏 隔 核 （nucleus accumbens，NAc）的可塑性變化參與調(diào)控了神經(jīng)病理痛小鼠自主跑步所帶來的EⅠH。Kami等［59］使用成年小鼠進行坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎手術(shù)建模，并將其分為自由跑動和靜坐組。在建模后5～13 d內(nèi)，進行運動的疼痛小鼠的縮爪反射潛伏期不斷顯著增加，同時激活了BA 中間部（medBA）內(nèi)的BLANAc投射Glu能神經(jīng)元，而該投射的激活能開啟獎賞通路，而靜坐組則激活了BA外側(cè)部（latBA）內(nèi)的CeM-NAc 投射Glu 能神經(jīng)元，該投射激活會產(chǎn)生負(fù)性情緒［60］。并且，運動組小鼠還出現(xiàn)了CeA全部區(qū)域的GABA 能神經(jīng)元抑制，意味著主動運動可能降低CeA 內(nèi)GABA 的激活水平從而逆轉(zhuǎn)皮層傷害性信號敏化［61］。該實驗結(jié)果提示，主動運動可能在推動積極情緒產(chǎn)生的同時，加速了恐懼情緒的減退，產(chǎn)生疼痛認(rèn)知的積極影響。

最后，超出正常人體耐受范圍，或慢痛人群疼痛范圍的高強度疲勞性運動刺激則往往會導(dǎo)致連續(xù)性的傷害性信號傳入，從而引起痛覺過敏和下行易化。Yokoyama等［62］在動物實驗中觀察到了這一現(xiàn)象，其設(shè)計了急性疲勞性運動模型，對實驗小鼠進行了一組2 h 的持續(xù)跑輪運動，并在之后注射了不同pH值（4.0～7.2不等）的酸性溶液，研究結(jié)果表明，只有進行疲勞性運動刺激的小鼠才出現(xiàn)了痛覺過敏現(xiàn)象。而RVM 區(qū)域內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體NR1亞基的磷酸化可能是疲勞性運動導(dǎo)致疼痛的可能機制之一，Da Silva 等［63］在研究中向?qū)嶒瀯游镓埖捏w內(nèi)注射了能夠表達結(jié)合NR1 受體產(chǎn)物的DNA 的免疫缺陷病毒，其在注射成功后就出現(xiàn)了全身的痛覺過敏，隨后Lima等［64］在實驗中小鼠進行了疲勞性運動刺激和pH5.0溶液注射以引發(fā)疼痛反應(yīng)，并在實驗動物的RVM 區(qū)域中進行了免疫染色處理，發(fā)現(xiàn)被染色的含有磷酸化NMDA 受體NR1 亞基的神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，并且與運動導(dǎo)致疼痛過敏的現(xiàn)象相關(guān)聯(lián)。這些實驗結(jié)果可能部分解釋了慢痛人群受累肢體存在EⅠH減退的現(xiàn)象，出現(xiàn)運動障礙和疼痛的肢體更容易在運動中出現(xiàn)疲勞并產(chǎn)生更嚴(yán)重的傷害性反應(yīng)，然而非受累肢體的活動卻可以部分繞開該限制，啟動中樞層面的疼痛抑制調(diào)控并產(chǎn)生EⅠH。

4 皮層水平的EIH機制

作為運動過程交互的最高中樞，主動運動需要M1和相關(guān)運動皮層的激活產(chǎn)生動作指令完成執(zhí)行，而在運動過程中產(chǎn)生的本體感覺和其他刺激則將對包括初級軀體感覺皮層（primary somatosensory cortex，S1）、DLPFC、島葉與杏仁核等其他疼痛相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生交互效應(yīng)，并進一步影響丘腦疼痛信息處理、激活獎賞通路以及推動痛覺下行調(diào)控過程。實際上，有M1參與的主動運動相較于單純的被動運動也被發(fā)現(xiàn)具有更大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)水平［4］，提示運動活動中皮層主動活動參與的重要意義。

慢性疼痛將不同程度抑制M1 的激活水平［18］，而由TMS、tDCS 或主動運動等方式能夠在恢復(fù)或增加M1 激活程度的同時產(chǎn)生一定程度的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Granovsky 等［20］對疼痛建模后的健康人群進行TMS 刺激并產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛作用，同時其激活后M1 的動作誘發(fā)電位（motor-evoked potential，MEP）的振幅和持續(xù)時間和受試者CPM 效應(yīng)的程度呈正相關(guān)。對于該現(xiàn)象，研究者推測TMS 刺激M1 產(chǎn)生的皮質(zhì)脊髓下行傳遞將因不同運動神經(jīng)元興奮閾值的差異產(chǎn)生異步化并延長MEP 時間，若M1 興奮性增加，那么更多的運動神經(jīng)元將獲得激活從而延長和增大MEP，這也意味著脊髓接收來自皮層刺激的程度提高，同時也會帶來皮質(zhì)脊髓束內(nèi)Glu、多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能神經(jīng)元傳遞增加，其可能影響M1-PAG等功能連接并促進下行抑制調(diào)控。此外，Lee 等［65］在對纖維肌痛癥患者進行TMS 治療后發(fā)現(xiàn)以1 Hz 和10 Hz 刺激M1 均可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并提升患者的熱痛閾值，同時還發(fā)現(xiàn)1 Hz 的低頻刺激鎮(zhèn)痛效果更持久，而較低頻率刺激可能對M1 具備更明顯的興奮作用。而Scibilia 等［66］則發(fā)現(xiàn)對M1進行的rTMS刺激能夠增強感覺-運動網(wǎng)絡(luò)的連接水平，并且其與患者VAS 評分的降低呈正相關(guān)。

在tDCS 方面，Meeker 等［67］則對慢性疼痛模型的患者進行了M1 區(qū)域的陽極（興奮性）刺激，在顯著改善疼痛感受的同時增加了左側(cè)mPFC、右尾狀核、腦橋核、ACC 以及PAG 等參與痛覺下行抑制腦區(qū)的血流量，提示tDCS 激活的M1 活動推動了痛覺下行抑制的進程。同時，tDCS 和主動運動結(jié)合的干預(yù)能夠產(chǎn)生更大的EⅠH，例如Mendonca等［68］和Sato等［69］使用tDCS結(jié)合有氧運動得到了顯著優(yōu)于單獨治療的鎮(zhèn)痛效果，且對纖維肌痛癥（fibromyalgia，F(xiàn)M）患者和健康人的焦慮情緒給予了很大改善。而Reidler等［70］還被發(fā)現(xiàn)陽極tDCS 可以顯著增強健康人群的CPM 效應(yīng)水平，其和扣帶皮層內(nèi)N-乙酰天冬氨酸NAA（神經(jīng)元完整性標(biāo)志物）水平呈正相關(guān)，和丘腦中谷氨酸水平呈負(fù)相關(guān)，提示M1 的tDCS 刺激所帶來的鎮(zhèn)痛效應(yīng)涉及到多個腦區(qū)的共同參與。值得注意的是，Cummiford 等［58］發(fā)現(xiàn)tDCS 刺激M1 后產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果和更高水平的M1-丘腦腹外側(cè)核團、S1-前島葉，以及PAG-丘腦腹外側(cè)核團的功能連接呈相關(guān)性，提示上述疼痛調(diào)控腦區(qū)可能參與了tDCS 激活M1 并介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的過程。此外，盡管對M1 施加直接刺激能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但是目前依舊沒有證據(jù)支持單獨進行M1刺激能夠取代主動運動帶來的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，抑或?qū)Ρ榷咴谔弁从绊懰缴系牟町?。單純刺激M1所不具備的，以主動運動中產(chǎn)生的本體感覺反饋-運動信息調(diào)整的感覺-運動交互過程也很可能在EⅠH中扮演關(guān)鍵角色。

除M1外，DLPFC也是皮層疼痛調(diào)控的重要腦區(qū)，由于其存在同丘腦、杏仁核與PAG 等疼痛調(diào)控腦區(qū)的連接，常被作為鎮(zhèn)痛治療的主要靶點之一，而主動運動對DLPFC 的活動水平存在促進效應(yīng)。有部分研究證實，對DLPFC 和M1 進行tDCS刺激可以有效改善肌筋膜疼痛綜合征［71］、多發(fā)性硬化［72］和偏頭痛［73］患者的慢性疼痛癥狀與疼痛敏化現(xiàn)象。在主動運動方面，Ellingson 等［74］交叉對比了纖維肌痛癥患者和健康人對照組在運動干預(yù)和靜坐休息后的疼痛感受與皮層活動變化，結(jié)果顯示，運動干預(yù)在產(chǎn)生EⅠH的同時，顯著增加了雙側(cè)DLPFC 和島葉的血流量與活動水平，靜坐則產(chǎn)生了DLPFC的抑制，而DLPFC在運動和靜坐后的差異被發(fā)現(xiàn)和患者疼痛評分之間存在顯著負(fù)相關(guān)，提示運動激活DLPFC 的神經(jīng)元活動可能增強了患者的痛覺下行抑制水平。值得注意的是，以本體感覺神經(jīng)肌肉促進訓(xùn)練（proprioceptive neuromuscular facilitation，PNF）代表的神經(jīng)肌肉鍛煉被發(fā)現(xiàn)能夠激活DLPFC 活動［75］，但其是否存在和EⅠH 之間的相關(guān)性值得進一步研究。

在其他相關(guān)的疼痛腦區(qū)中，內(nèi)側(cè)眶額葉皮層（medial orbital prefrontal cortex，MOPFC）也被發(fā)現(xiàn)和EⅠH 相關(guān)，Liu 等［76］在KOA 患者中開展和對比了12 周自行車運動、太極拳和八段錦訓(xùn)練對疼痛感受和PAG-中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）之間功能鏈接的影響。在運動干預(yù)結(jié)束后，3種運動均有效改善了患者的疼痛癥狀，并且出現(xiàn)了右側(cè)PAG-MOPFC 連接的降低以及MOPFC 內(nèi)灰質(zhì)體積的增加，其與患者疼痛癥狀的緩解呈相關(guān)。而身心運動（太極拳和八段錦）還出現(xiàn)了左側(cè)VTA-MOPFC 連接的降低，提示MOPFC可能是身心運動激活阿片肽和多巴胺系統(tǒng)間的重要橋梁。

此外，作為疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，島葉同樣參與了多種運動相關(guān)的EⅠH調(diào)控。Villemure等［77］分析了瑜伽練習(xí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)過程中的皮層活動變化，其納入的14 名瑜伽練習(xí)者和14 名健康人對照組相比，HPT和冷刺激耐受閾值（cold pain tolerance threshold，CPTol）顯著更高，左側(cè)島葉的灰質(zhì)體積和白質(zhì)連通性顯著增加，且瑜伽練習(xí)者在島葉內(nèi)的白質(zhì)連接增強的方向和島葉處理溫度刺激信息的通路方向一致。該結(jié)果提示，左側(cè)島葉參與副交感神經(jīng)活動，并促進后者相關(guān)的積極性情緒的產(chǎn)生，在一定程度上與瑜伽練習(xí)的EⅠH 存在關(guān)聯(lián)，瑜伽運動很可能通過影響左側(cè)島葉的功能活動改善情緒并提升疼痛耐受性。

5 結(jié)論與建議

基于現(xiàn)有的研究結(jié)論和實驗結(jié)果，運動刺激被認(rèn)為在脊髓、皮層下和皮層水平和中樞疼痛調(diào)控系統(tǒng)以及感覺神經(jīng)系統(tǒng)存在多種交互作用，并以此實現(xiàn)對疼痛感受的影響和EⅠH。在脊髓水平，運動刺激主要能夠促進抗炎因子和巨噬細(xì)胞M2表型的增加，抑制促炎因子和神經(jīng)興奮性的異常增加，并有效逆轉(zhuǎn)脊髓的疼痛信號過敏；在皮層下水平，運動同時影響傷害性信息的上傳和痛覺下行抑制兩個過程，參與調(diào)控阿片肽、大麻素以及5-HT 系統(tǒng)功能以產(chǎn)生下行抑制，參與丘腦對疼痛信號的識別；而在皮層水平，主動運動或外源性電磁刺激可以激活M1 并推動痛覺下行調(diào)控的激活和疼痛抑制，同時還能影響包括DLPFC、MOPFC、島葉和杏仁核等疼痛相關(guān)腦區(qū)的功能活動，參與疼痛認(rèn)知和疼痛感受的調(diào)控過程。在這些過程中，患者的疼痛狀況、CPM效應(yīng)水平、運動強度、持續(xù)時間、參與頻次、運動類型和本體感覺輸入都將影響EⅠH 的引出和效果。

然而，目前的EⅠH研究還存在明顯的不足和局限性：在人體和臨床實驗方面，大部分研究選擇的運動強度和模式都過于單一，且干預(yù)手段標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化不足，例如等長收縮均為保持固定強度直到力竭，不符合臨床運動療法和運動訓(xùn)練的基本原則，缺乏貼近臨床實際運動處方和運動干預(yù)技術(shù)的實驗；結(jié)局指標(biāo)主要以PPT 和VAS 等疼痛感受為主，較少涉及CPM 等疼痛調(diào)控功能測試，難以反映中樞痛覺調(diào)控在EⅠH中的影響；在動物基礎(chǔ)實驗方面，目前較少涉及丘腦及其下行痛覺調(diào)控功能與EⅠH 相關(guān)的研究，動物運動類型相對受限和單一，缺乏阻力刺激或其他類型的運動刺激相關(guān)的EⅠH實驗。因此，未來的臨床和人體EⅠH 研究應(yīng)當(dāng)結(jié)合CPM、功能核磁共振、腦電圖等方法探究EⅠH 對中樞疼痛調(diào)控過程的影響，而動物實驗則可以探究丘腦等其他疼痛相關(guān)腦區(qū)在EⅠH 過程中扮演的角色。

在EⅠH的臨床應(yīng)用方面，基于其對中樞疼痛調(diào)控區(qū)域全方位和多層次的影響，應(yīng)當(dāng)考慮在各類慢性疼痛相關(guān)疾病和障礙的診療過程中充分應(yīng)用和實踐運動療法和與之相關(guān)的治療技術(shù)，并且在預(yù)防醫(yī)學(xué)和全民健身等領(lǐng)域積極推廣和規(guī)范各類體育運動的、強度和類型并針對不同人群給出相應(yīng)建議和指南。具體而言，EⅠH在臨床方面的應(yīng)用可以從以下幾個方面開展：

a.在中老年和久坐等慢性疼痛高發(fā)病率群體積極開展和推廣安全范圍內(nèi)的、強度較低但內(nèi)容豐富且具有娛樂性的多樣化體育運動。并在康復(fù)醫(yī)師、康復(fù)治療師和物理治療師等專業(yè)人群的指導(dǎo)下針對該群體常見的慢性肩頸痛、腰背痛和腿痛風(fēng)險開展對應(yīng)肢體的抗阻練習(xí)和預(yù)防性鍛煉，盡量增強肢體運動功能并降低運動損傷和慢性疼痛風(fēng)險。

Fig.1 Mechanisms of exercise-induced hypoalgesia in spinal，subcortical，and cortical levels圖1 運動誘發(fā)鎮(zhèn)痛效應(yīng)在脊髓、皮層下和皮層的相關(guān)機制

b.針對各類外科手術(shù)和部分慢性疾病患者等臨床慢性疼痛的高危群體，可以采用CPM 測試與EⅠH相結(jié)合的方式進行中樞疼痛調(diào)控功能評估，對CPM 或EⅠH 水平較低的患者開展超前鎮(zhèn)痛治療或健康肢體的運動干預(yù)，根據(jù)CPM 和EⅠH 的結(jié)果在術(shù)前等圍手術(shù)期合理安排疼痛治療和管理策略，預(yù)防術(shù)后疼痛敏化并改善疼痛預(yù)后。

c.對患有外周和中樞敏化的慢性疼痛患者，應(yīng)當(dāng)在疼痛管理過程中適當(dāng)加入運動療法的干預(yù)，應(yīng)以健側(cè)肢體或全身為主要目標(biāo)，以中等至較低的、不引起明顯疼痛癥狀或加重疼痛的強度和方式開展代償性運動干預(yù)，其不僅有助于中樞痛覺下行調(diào)控功能的恢復(fù)和再建，也同樣能以影響皮層和皮層下區(qū)域內(nèi)5-HT 和DA 等神經(jīng)遞質(zhì)的方式改善患者的心理障礙，對抗慢性疼痛相關(guān)的抑郁、疼痛災(zāi)難化和焦慮情緒。

因此，未來的EⅠH研究和臨床實踐應(yīng)當(dāng)針對慢性疼痛和健康人群的具體癥狀和運動能力為參考，設(shè)計個性化的運動鎮(zhèn)痛處方，選擇強度和類型多樣的運動干預(yù)，盡量以健康肢體和全身作為運動目標(biāo)，充分結(jié)合TMS和tDCS等激活M1和DLPFC等疼痛腦區(qū)的物理因子治療技術(shù)，以最大程度增強EⅠH，抑制疼痛感受并改善疼痛相關(guān)的認(rèn)知水平。