劉治彤，趙子逸，彭渤，曲玥名，田松麟，俞壽云

南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，南京 210023

1 引言

碳-碳鍵的形成和斷裂是有機(jī)合成的中心問(wèn)題。科學(xué)家們通過(guò)不斷的探索研究，已經(jīng)做出了許多偉大的成就。本次實(shí)驗(yàn)以碳-碳鍵連接為中心議題展開(kāi)，通過(guò)兩種不同的碳-碳鍵連接方式進(jìn)行三步合成反應(yīng)?？梢栽趯?shí)驗(yàn)過(guò)程中體會(huì)碳-碳鍵形成在有機(jī)合成中的重要地位，并且了解經(jīng)典的和相對(duì)前沿的碳-碳鍵形成的多種方式。

金屬介導(dǎo)或者催化的反應(yīng)是形成碳-碳鍵的強(qiáng)有力方法，該類反應(yīng)備受矚目。在這個(gè)領(lǐng)域曾有過(guò)三次諾貝爾獎(jiǎng)級(jí)的成果，分別是1912年的“格氏反應(yīng)”、2005年的“烯烴復(fù)分解反應(yīng)”以及2010年的“鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”。格氏反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)入本科生理論和實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)，但在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，存在格氏試劑較難引發(fā)、引發(fā)現(xiàn)象不很明顯等一系列困難，因而，本實(shí)驗(yàn)提出一種改進(jìn)的方式，更好地完善格氏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)。目前已有部分國(guó)內(nèi)外高校在本科化學(xué)實(shí)驗(yàn)中開(kāi)設(shè)了鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容[1]。迄今為止，烯烴復(fù)分解反應(yīng)在本科理論教學(xué)中少有涉及，實(shí)驗(yàn)教學(xué)中更是缺少這一諾獎(jiǎng)級(jí)的成果。因而，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了一種適用于本科教學(xué)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)，有利于學(xué)生更好地全面了解有機(jī)化學(xué)的重要發(fā)展歷程和成果。

最為經(jīng)典的碳-碳鍵的形成反應(yīng)當(dāng)屬格氏反應(yīng)。1912年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了Victor Grignard。Grignard借鑒了Frankland和Wanklyn制備有機(jī)鋅試劑的方法，在室溫、常壓下成功完成了鎂試劑的制備并和酮反應(yīng)制備醇，該成果于1900年發(fā)表[2]。格氏反應(yīng)已經(jīng)較為成熟，在基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中多有涉及。但是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中經(jīng)典的格氏試劑引發(fā)過(guò)程不是很容易，且不易判斷。本實(shí)驗(yàn)嘗試改進(jìn)，通過(guò)反應(yīng)溶液顏色的明顯變化指示反應(yīng)的進(jìn)程。

烯烴復(fù)分解反應(yīng)是前沿的碳-碳鍵形成反應(yīng)，是連接sp2-碳和sp2-碳的高效方法。從反應(yīng)的凈結(jié)果來(lái)看，是兩個(gè)烯烴在催化劑的作用下相互交換，因而也被形象地譽(yù)為“交換舞伴的反應(yīng)”。烯烴復(fù)分解反應(yīng)是2005年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的成果。最初，該反應(yīng)在工業(yè)界被發(fā)現(xiàn)[3]。如今，烯烴復(fù)分解反應(yīng)，特別是關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(Ring Closing Metathesis，RCM)，為眾多天然產(chǎn)物的合成提供了便捷的路徑[4]。學(xué)習(xí)并深入了解該反應(yīng)，可以拓寬有機(jī)合成的思路。最初烯烴復(fù)分解反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)時(shí)，雖然在有機(jī)合成以及工業(yè)界有巨大的應(yīng)用潛力，但是催化劑體系對(duì)于水和氧氣不穩(wěn)定，限制了其推廣。Richard R.Schrock教授和Robert H. Grubbs教授研究并且發(fā)明了更加高效穩(wěn)定的催化劑，為烯烴復(fù)分解反應(yīng)的應(yīng)用做出了巨大貢獻(xiàn)。

Schrock教授于1980年發(fā)現(xiàn)了鉭卡賓配合物具有烯烴復(fù)分解的能力[5]。隨后Schrock教授所研發(fā)的鉬或鎢的催化劑有更好的反應(yīng)活性[6]，其中圖1A中的催化劑已經(jīng)商品化。Schrock教授的工作使得烯烴復(fù)分解反應(yīng)的推廣成為可能，為后續(xù)新一代催化劑的出現(xiàn)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。雖然鉬或鎢的催化劑活性較好，但是，對(duì)于空氣和水仍然很不穩(wěn)定。1992年，Grubbs教授發(fā)現(xiàn)釕卡賓金屬化合物能夠進(jìn)行降冰片的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，且該催化劑能夠?qū)λ?、空氣等穩(wěn)定[7]。釕催化劑的出現(xiàn)為烯烴復(fù)分解反應(yīng)打通了另外一條道路。該催化劑見(jiàn)圖1B。1996年，Grubbs對(duì)釕催化劑進(jìn)行改進(jìn)，成為了第一代Grubbs催化劑，其催化性能相較于之前的催化劑更好，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1C[8]。隨著研究的深入，1999年，Grubbs發(fā)現(xiàn)催化劑的活性與其膦配體的解離有關(guān)，認(rèn)為催化循環(huán)過(guò)程中經(jīng)過(guò)一個(gè)高活性的單膦中間體，從而根據(jù)這樣的事實(shí)發(fā)明了第二代催化劑，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1D[9]。催化劑用量更少，適用于開(kāi)環(huán)復(fù)分解以及關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)。

圖1 常用的烯烴復(fù)分解催化劑

本實(shí)驗(yàn)以6-苯基-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮(6)作為目標(biāo)化合物。使用Cp2TiCl2催化的烯丙基溴(1)對(duì)苯甲醛(2)的加成反應(yīng)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化的醇(3)與丙烯酰氯(4)的酯化反應(yīng)和Grubbs II催化劑催化的烯烴(5)的關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)，合成吡喃酮(6)。實(shí)驗(yàn)步驟如圖2所示。

圖2 6-苯基-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮的合成的反應(yīng)步驟

2 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

(1)通過(guò)查閱文獻(xiàn)，了解過(guò)渡金屬催化有機(jī)反應(yīng)的歷史和現(xiàn)狀。

(2)熟悉并了解Cp2TiCl2催化的醛的加成反應(yīng)，DMAP催化的酯化反應(yīng)和烯烴復(fù)分解反應(yīng)的原理。

(3)掌握簡(jiǎn)單無(wú)水無(wú)氧的操作。

(4)掌握利用TLC監(jiān)測(cè)有機(jī)反應(yīng)和利用快速柱層析純化反應(yīng)產(chǎn)品。

(5)學(xué)會(huì)通過(guò)核磁共振譜圖鑒定反應(yīng)產(chǎn)物。

(6)鞏固減壓過(guò)濾、萃取、分液等基本有機(jī)實(shí)驗(yàn)操作。

(7)掌握旋蒸儀的使用方法。

3 試劑和儀器

3.1 反應(yīng)試劑

二氯二茂鈦，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，Grubbs II催化劑(其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1D)。以上試劑采購(gòu)自畢得醫(yī)藥。烯丙酰氯，無(wú)水四氫呋喃(有分子篩)，二氯甲烷(分析純)，乙酸乙酯(EA，分析純)，石油醚(PE，分析純)。以上試劑采購(gòu)自安耐吉。其余試劑還包括：烯丙基溴(國(guó)藥試劑)，苯甲醛(阿達(dá)瑪斯試劑)，活化鋅粉(自制)，三乙胺(上海泰坦化學(xué)有限公司)，高純氮?dú)?南京寧衛(wèi)醫(yī)用氧氣有限公司)，無(wú)水二氯甲烷(有分子篩，百靈威)，飽和氯化銨溶液(其中，氯化銨采購(gòu)自西隴化工股份有限公司)，飽和食鹽水(其中，氯化鈉采購(gòu)自西隴科學(xué)股份有限公司)，乙醚(分析純，南京化學(xué)試劑股份有限公司)，無(wú)水硫酸鎂(永華科學(xué)科技有限公司)，磷鉬酸溶液(配制方法：10 g磷鉬酸+ 100 mL乙醇)。

3.2 實(shí)驗(yàn)儀器

分析天平，磁力攪拌器，紫外燈(254 nm)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，400 MHz核磁共振儀(CDCl3為氘代試劑，TMS為內(nèi)標(biāo)物)。儀器的型號(hào)、廠家和國(guó)家見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)儀器匯總

4 實(shí)驗(yàn)步驟

4.1 Cp2TiCl2催化的烯丙基溴對(duì)苯甲醛的加成反應(yīng)[10]

準(zhǔn)備一個(gè)100 mL梨形瓶，在其磨口上用翻口橡膠塞塞緊并用密封膠帶在橡膠塞與瓶口的接觸部位纏繞數(shù)圈。用雙排管抽換氣3次并充入氮?dú)?。?zhǔn)備好兩個(gè)氮?dú)馇?。將上述?zhǔn)備好的氣球插在置換好氣體的梨形瓶橡膠塞上，用1 mL注射器在上述梨形瓶中加入苯甲醛(6 mmol，0.64 g)，烯丙基溴(15 mmol，1.81 g)并用注射器加入30 mL無(wú)水四氫呋喃，配制成待用溶液。

在另一個(gè)100 mL梨形瓶中放入適當(dāng)大小磁子，加入二氯二茂鈦(0.06 mmol，14.9 mg)和活化鋅粉(15 mmol，0.98 g)。磨口處塞上翻口橡膠塞并用密封膠帶纏繞數(shù)圈，通過(guò)針頭和雙排管進(jìn)行抽氣以及氮?dú)庵脫Q，此步驟重復(fù)三次后，用氮?dú)獗Ｗo(hù)體系，并插上氮?dú)馇?。室溫下開(kāi)啟磁力攪拌，并用注射器加入無(wú)水四氫呋喃30 mL(反應(yīng)裝置見(jiàn)圖S1)。溶液顏色成為紅色，等待體系顏色變綠后(大概需要10 min左右) (第一步反應(yīng)顏色變化見(jiàn)圖S2)，注射入之前配制好的苯甲醛和烯丙基溴混合溶液。反應(yīng)持續(xù)20 min。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完成(原料點(diǎn)使用苯甲醛；展開(kāi)劑可以用V(PE) :V(EA) = 9 : 1)。若未反應(yīng)完成，繼續(xù)反應(yīng)10 min，再次使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完成。在實(shí)驗(yàn)報(bào)告本上按原比例大小繪制TLC分析結(jié)果并分別計(jì)算Rf值(該反應(yīng)的TLC分析結(jié)果見(jiàn)圖S3)。反應(yīng)的化學(xué)方程式如圖3所示。

圖3 Cp2TiCl2催化的烯丙基溴對(duì)苯甲醛的加成反應(yīng)

反應(yīng)結(jié)束后，拔去橡膠塞，緩慢滴加飽和氯化銨溶液20 mL淬滅反應(yīng)。減壓過(guò)濾除去沉淀，得到的溶液用20 mL乙醚分層，在分液漏斗中分離水相和有機(jī)相，水相再用乙醚萃取三次，每次用10 mL，合并有機(jī)相。有機(jī)相再用飽和食鹽水洗三次，每次用10 mL。洗過(guò)后的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾去除固體沉淀，溶液接在一個(gè)250 mL的茄形瓶中。調(diào)整旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的水浴溫度為35 °C左右，將茄形瓶裝在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上并用塑料夾固定。開(kāi)啟泵后調(diào)節(jié)壓力并旋轉(zhuǎn)旋鈕使體系密封，先緩慢開(kāi)啟旋轉(zhuǎn)，待溶劑開(kāi)始蒸出且沒(méi)有爆沸后，將茄形瓶放入水浴中加速旋轉(zhuǎn)，快速蒸除溶劑。

使用快速柱層析純化產(chǎn)物。淋洗液使用V(PE) :V(EA)從50 : 1到20 : 1到10 : 1梯度洗脫。產(chǎn)物為無(wú)色油狀液體3。稱重，計(jì)算產(chǎn)率(0.78 g，產(chǎn)率88%)。用NMR鑒定，譜圖見(jiàn)補(bǔ)充材料圖S4和S5。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ7.35-7.25 (m, 5H)，5.86-5.75 (m, 1H)，5.19-5.11 (m, 2H)，4.74-4.71(dd,J= 4.8, 8.0 Hz, 1H)，2.56-2.45 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3)：δ143.93，134.51，128.40(2C)，127.56，125.86 (2C)，118.38，73.35，43.83。

4.2 DMAP催化的醇與酰氯的酯化反應(yīng)(圖4) [11]

在25 mL兩頸瓶中加入適當(dāng)大小磁子，加入DMAP (0.2 mmol，24.4 mg)，在兩頸瓶上磨口處連接滴液漏斗，將滴液漏斗上方和兩頸瓶另一瓶口用翻口橡膠塞塞住并用密封膠帶纏繞數(shù)圈，進(jìn)行氮?dú)庵脫Q并用氮?dú)獗Ｗo(hù)體系。橡膠塞上插入氮?dú)馇蚝?，室溫?cái)嚢柘乱来螐膬深i瓶側(cè)瓶口處注射加入5 mL無(wú)水二氯甲烷，第一步產(chǎn)物3 (4 mmol，0.59 g)，三乙胺(8.8 mmol，0.89 g)。在滴液漏斗中注射酰氯4 (8 mmol，0.72 g)，冰浴下小心緩慢滴加酰氯入反應(yīng)體系，在20-30 min內(nèi)滴加完成(反應(yīng)裝置見(jiàn)圖S6)。撤去冰浴，室溫下反應(yīng)3 h，用TLC分析反應(yīng)是否完成(該反應(yīng)的TLC分析結(jié)果見(jiàn)圖S7)。(展開(kāi)劑可以用V(PE) :V(EA) = 9 : 1)如果沒(méi)有完成可以繼續(xù)反應(yīng)20 min后監(jiān)測(cè)。反應(yīng)的化學(xué)方程式如圖4所示。

圖4 DMAP催化的醇與酰氯的酯化反應(yīng)

反應(yīng)結(jié)束后，拆除滴液漏斗等裝置，緩慢滴加10 mL飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并用5 mL二氯甲烷分層，水相用二氯甲烷萃取三次，每次5 mL。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌三次，每次5 mL。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾固體后，溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。使用快速柱層析純化產(chǎn)物。淋洗液使用V(PE) :V(EA)從50 : 1到20 : 1到10 : 1梯度洗脫。產(chǎn)物為無(wú)色液體5。稱量，計(jì)算產(chǎn)率(0.58 g，產(chǎn)率69%)。用NMR鑒定，譜圖見(jiàn)補(bǔ)充材料圖S8、S9。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ7.35-7.26 (m, 5H)，6.45-6.40 (dd,J= 1.6, 16.8 Hz, 1H)，6.19-6.11 (dd,J= 10.0, 17.2 Hz, 1H)，5.90-5.86 (dd,J= 5.6, 7.6 Hz, 1H)，5.84-5.81 (dd,J= 1.6, 10.4 Hz, 1H)，5.77-5.66 (m, 1H)，5.11-5.03(m,2H)，2.74-2.56 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3)：δ165.33，139.98，133.21，130.85，128.60 (2C)，128.44，127.98，126.53 (2C)，118.11，75.34，40.76。

4.3 Grubbs II催化劑催化的烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(圖5) [12]

在150 mL兩頸瓶中加入適當(dāng)大小磁子和Grubbs II (0.056 mmol，47.5 mg，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1D)，兩頸瓶上磨口處連接上球形冷凝回流管后，所有接口處塞上翻口橡膠塞并用密封膠帶密封。體系置換氮?dú)獠⒂玫獨(dú)馇虮Ｗo(hù)。在兩頸瓶側(cè)瓶口處加入無(wú)水二氯甲烷60 mL，加入第二步反應(yīng)產(chǎn)物(0.56 mmol，0.11 g) (反應(yīng)裝置見(jiàn)圖S10)。在45 °C下攪拌4 h。用TLC分析(展開(kāi)劑可用V(PE) :V(EA) = 5 : 1) (該反應(yīng)的TLC分析結(jié)果見(jiàn)圖S11)。反應(yīng)的化學(xué)方程式如圖5所示。

圖5 Grubbs II催化劑催化的烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)

用10 mL飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，10 mL二氯甲烷分層，水相用二氯甲烷萃取三次，每次5 mL，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌三次，每次5 mL。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾固體后旋蒸溶劑，使用快速柱層析純化產(chǎn)物。淋洗液用V(PE) :V(EA)從5 : 1到3 : 1梯度洗脫。產(chǎn)物為白色固體6 (0.07 g，產(chǎn)率73%)。稱重，計(jì)算產(chǎn)率。并用NMR鑒定，譜圖見(jiàn)補(bǔ)充材料圖S12、S13。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ7.43-7.33 (m, 5H)，6.99-6.94 (ddd,J= 3.2, 5.6, 9.6 Hz, 1H)，6.16-6.12 (ddd,J= 1.2, 2.0, 9.2 Hz, 1H)，5.48-5.43 (dd,J= 5.2, 11.2 Hz, 1H)，2.72-2.57 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3)：δ164.01，144.82，138.47，128.69 (2C)，128.64，126.05 (2C)，121.77，79.25，31.60。

4.4 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)

(1)實(shí)驗(yàn)中涉及用雙排管的抽換氣過(guò)程，雙排管裝置圖、制作氮?dú)馇?、移取無(wú)水溶劑的操作具體細(xì)節(jié)見(jiàn)補(bǔ)充材料圖S14-S16。

(2)本綜合實(shí)驗(yàn)反應(yīng)均在無(wú)水無(wú)氧的體系下進(jìn)行，因此在用注射器加入液體的過(guò)程中，盡量減少將空氣注射入反應(yīng)體系，導(dǎo)致對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成較大的影響。

(3)薄層層析技術(shù)以及柱層析技術(shù)具體細(xì)節(jié)見(jiàn)補(bǔ)充材料中操作指南細(xì)節(jié)解說(shuō)。

(4)酰氯對(duì)水和空氣很不穩(wěn)定，須在通風(fēng)櫥內(nèi)操作，盡量減少其暴露在空氣中的時(shí)間，并且需保證反應(yīng)儀器充分干燥，不能有水殘留，在稱量酰氯時(shí)可以先在通風(fēng)櫥內(nèi)加在小號(hào)塑料離心管中，封好塑料離心管蓋子后去稱量臺(tái)稱量。

(5)第二步反應(yīng)體系溶液分層不易，在萃取洗滌過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)乳化現(xiàn)象，等待時(shí)間較長(zhǎng)，必要時(shí)可以進(jìn)行離心操作；該步反應(yīng)有機(jī)相在下層。

(6)柱層析中梯度洗脫的方法為：先用小極性的淋洗液沖洗過(guò)柱至雜質(zhì)點(diǎn)先被洗脫出來(lái)，之后換用極性更大的淋洗液進(jìn)行淋洗，使得所需要的產(chǎn)物快速?gòu)墓枘z柱中洗脫下來(lái)。

5 結(jié)果和討論

5.1 Cp2TiCl2催化的烯丙基溴對(duì)苯甲醛的加成反應(yīng)

格氏反應(yīng)是高效形成碳-碳鍵的方法之一，但是一般傳統(tǒng)的格氏反應(yīng)引發(fā)較為困難，對(duì)于不同的底物，引發(fā)所需要的溫度條件等不盡相同，且是否引發(fā)成功較難判斷，反應(yīng)的總時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)。在反應(yīng)引發(fā)階段常會(huì)加入碘與鹵代烴的鹵素原子進(jìn)行交換，便于引發(fā)。2012年，Brandon L.Ashfeld教授嘗試選擇一種催化劑，與鹵代烴發(fā)生氧化加成，從而制備出金屬有機(jī)化合物，進(jìn)行后續(xù)碳-碳鍵的形成[10]。具體機(jī)理見(jiàn)圖6。在催化循環(huán)的過(guò)程中，首先是金屬(本實(shí)驗(yàn)中為鋅)將二氯二茂鈦中的四價(jià)鈦還原至三價(jià)，從而三價(jià)鈦可以還原鹵代烴，斷裂C―X鍵，生成C―Ti鍵。接著，Zn再次將四價(jià)鈦還原至三價(jià)，以便可以和二價(jià)鋅發(fā)生轉(zhuǎn)金屬過(guò)程得到有機(jī)鋅試劑，最后完成與羰基化合物的親核進(jìn)攻得到終產(chǎn)物。而三價(jià)鈦則進(jìn)入下一次循環(huán)。

圖6 二氯二茂鈦催化循環(huán)的可能機(jī)理

該方法的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象非常明顯，加入二氯二茂鈦，使得反應(yīng)體系的顏色成紅色，當(dāng)引發(fā)完成后，體系成為綠色，通過(guò)目測(cè)即可判斷引發(fā)是否完成。總共只需要半小時(shí)就可以完成90%左右的轉(zhuǎn)化。催化劑二氯二茂鈦的用量?jī)H為1%-2% (摩爾分?jǐn)?shù))，且較易儲(chǔ)存，不易變質(zhì)，價(jià)格也不是很昂貴，適合本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)。

重復(fù)實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)引發(fā)的時(shí)間與反應(yīng)物的量有一定的關(guān)系，隨著反應(yīng)物增多，引發(fā)所需要的時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)。但由于實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象明顯，即發(fā)生顏色的改變，可以根據(jù)這一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象進(jìn)行判斷，適當(dāng)增多或減少原料的用量。

溫度和季節(jié)的變化對(duì)于該反應(yīng)也有一定的影響。在空氣濕度大的季節(jié)重復(fù)實(shí)驗(yàn)，所得到的結(jié)果產(chǎn)率會(huì)稍微偏低，在做實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中就要注意抽換氣的次數(shù)可以更多一些，盡量讓反應(yīng)體系中少一些空氣以及水蒸氣。隨著溫度的升高，引發(fā)過(guò)程逐漸變快，在剛加入溶劑，即無(wú)水四氫呋喃的時(shí)候就可以看見(jiàn)溶液呈現(xiàn)較淺的綠色。為了使反應(yīng)完全，引發(fā)過(guò)程至少不少于5 min。

該步反應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)，收率范圍在84%-92%之間。

5.2 DMAP催化的醇與酰氯的酯化反應(yīng)[11]

最常見(jiàn)的酯化反應(yīng)通常是由羧酸和醇在強(qiáng)酸催化下進(jìn)行反應(yīng)，但該反應(yīng)為可逆反應(yīng)，難以轉(zhuǎn)化完全。需要通過(guò)其他途徑，如不斷移除產(chǎn)物或加入過(guò)量酸、醇等方法提高產(chǎn)率。除此以外，還可以通過(guò)酰氯或酸酐與醇進(jìn)行反應(yīng)，由于酰氯和酸酐的反應(yīng)活性大于羧酸，用酰氯或酸酐反應(yīng)，可以更好地提高轉(zhuǎn)化率，得到更多預(yù)期產(chǎn)物。本實(shí)驗(yàn)采用酰氯和醇進(jìn)行第二步酯化反應(yīng)，以期更快完成，產(chǎn)率也更高。

該反應(yīng)使用DMAP作為催化劑。DMAP上有兩個(gè)氮原子，其中三級(jí)胺上的氮原子可以將自己的孤對(duì)電子共振到吡啶環(huán)上，而吡啶環(huán)上氮原子的孤對(duì)電子相對(duì)定域，使得吡啶環(huán)上氮原子的親核性增強(qiáng)。DMAP吡啶環(huán)上的氮原子比醇羥基上氧原子的親核性更強(qiáng)，DMAP作為催化劑的催化機(jī)理如圖7所示：DMAP作為親核試劑進(jìn)攻酰氯而生成?；拎り?yáng)離子，醇進(jìn)攻?；拎り?yáng)離子的羰基得到產(chǎn)物酯，并同時(shí)得到質(zhì)子化的DMAP。經(jīng)過(guò)NEt3堿處理，再生的DMAP進(jìn)入下一次的催化循環(huán)[13]。

圖7 DMAP催化酯化反應(yīng)機(jī)理

在該步反應(yīng)過(guò)程中，由于體系成堿性，生成的酯可能在該環(huán)境下不穩(wěn)定，因而會(huì)對(duì)最終的收率有一定的影響。如果反應(yīng)完成后長(zhǎng)時(shí)間不處理，可能造成一部分產(chǎn)物的水解，又生成醇，使產(chǎn)率下降，同時(shí)也對(duì)柱層析分離造成一定麻煩，因而該反應(yīng)完成后需要迅速淬滅。該步反應(yīng)使用高活性的酰氯，如果實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)于恒壓滴液漏斗的控制不當(dāng)造成酰氯過(guò)快加入到反應(yīng)體系中，會(huì)導(dǎo)致放熱過(guò)快而不利于反應(yīng)。根據(jù)這一特點(diǎn)，加入酰氯時(shí)也可以選擇用注射器進(jìn)行人工控制滴加酰氯，使反應(yīng)體系更加穩(wěn)定。

該步反應(yīng)對(duì)水十分敏感，應(yīng)盡量保證體系干燥，可以通過(guò)多次抽換氣達(dá)到這一目的。原料醇也需要保持干燥無(wú)水，如果在空氣中存放時(shí)間過(guò)久，可以用少量乙酸乙酯溶解重新旋蒸并抽干再進(jìn)行反應(yīng)。如果實(shí)驗(yàn)室提供的三乙胺為分析純的試劑，可以直接使用，也可以采購(gòu)無(wú)水的三乙胺來(lái)完成實(shí)驗(yàn)。為減小水對(duì)于反應(yīng)的影響，可以多加入一點(diǎn)酰氯，但結(jié)果會(huì)稍有偏差。

該步反應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)，收率范圍在64%-70%之間。

5.3 Grubbs II催化的烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)[12]

Yves Chauvin教授和他的學(xué)生在1971年提出了烯烴復(fù)分解的反應(yīng)機(jī)理，該機(jī)理被許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)，如今廣被有機(jī)化學(xué)家所接受[14]。Chauvin教授也因此成為2005年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主之一。具體反應(yīng)機(jī)理見(jiàn)圖8。反應(yīng)首先是由催化劑中的金屬(本實(shí)驗(yàn)中為釕)-碳雙鍵和原料中的其中一根碳碳雙鍵進(jìn)行[2 + 2]環(huán)加成，生成四元環(huán)中間過(guò)渡態(tài)。接著經(jīng)歷一個(gè)開(kāi)環(huán)過(guò)程，得到釕卡賓物種。該中間體再次和原料中另一根碳碳雙鍵發(fā)生[2 + 2]環(huán)加成，經(jīng)歷四元環(huán)過(guò)渡態(tài)后，開(kāi)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。在本實(shí)驗(yàn)中使用的是Grubbs第二代催化劑。

圖8 烯烴復(fù)分解反應(yīng)機(jī)理

在第三步反應(yīng)的摸索過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溶劑和濃度對(duì)該反應(yīng)的影響很大，具體結(jié)果如表2所示。使用二氯甲烷作為溶劑，反應(yīng)完成需要4 h左右。作為教學(xué)實(shí)驗(yàn)，不特意強(qiáng)調(diào)產(chǎn)率的情況下，可以縮短反應(yīng)時(shí)間。TLC分析結(jié)果干凈，只有產(chǎn)物點(diǎn)。終產(chǎn)物在二氯甲烷以及乙酸乙酯中溶解度較好，旋蒸溶劑時(shí)不易出現(xiàn)固體，可用石油醚重結(jié)晶來(lái)獲得產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)分析實(shí)驗(yàn)。

表2 烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)的條件優(yōu)化

該步反應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)，收率范圍在73%-82%之間。

6 教學(xué)組織運(yùn)行方式

本實(shí)驗(yàn)在理論上涉及新的知識(shí)較多，需要學(xué)生在實(shí)驗(yàn)前充分查資料了解實(shí)驗(yàn)的一些重要反應(yīng)，如DMAP為催化劑的酯化反應(yīng)、烯烴復(fù)分解反應(yīng)等。只有在實(shí)驗(yàn)前充分理解這些原理，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中才會(huì)有更多收獲。同時(shí)，也可以專門在實(shí)驗(yàn)正式開(kāi)始前設(shè)置一節(jié)理論課，梳理一下實(shí)驗(yàn)中的重要知識(shí)點(diǎn)，開(kāi)拓一下學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)的思維。

實(shí)驗(yàn)中涉及的新操作有通過(guò)雙排管進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧處理、用注射器移取液體樣品、無(wú)水液體樣品的注射、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的使用等等，這些實(shí)驗(yàn)操作在原來(lái)本科教學(xué)實(shí)驗(yàn)中較少出現(xiàn)，但在科研過(guò)程中非常有用，學(xué)習(xí)這些有用的技能是很必要的，因此也需要花一定的精力完成這類操作的教學(xué)，可以通過(guò)錄制視頻讓學(xué)生提前觀看后學(xué)習(xí)或者在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中教師示范等方式進(jìn)行。

本綜合實(shí)驗(yàn)中后兩步的反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在實(shí)際的教學(xué)中可以由教師先錄制好實(shí)驗(yàn)操作重點(diǎn)的視頻，學(xué)生提前觀看預(yù)習(xí)，并且在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天由教師提前稱量好藥品，學(xué)生到實(shí)驗(yàn)室直接搭建反應(yīng)裝置開(kāi)始反應(yīng)，在反應(yīng)的過(guò)程中完成實(shí)驗(yàn)原理的講解。也可以適當(dāng)縮短反應(yīng)時(shí)間，但反應(yīng)收率會(huì)相應(yīng)降低。

最后一步RCM反應(yīng)在本次綜合實(shí)驗(yàn)中操作難度較大，容錯(cuò)率較低，稍有疏忽就會(huì)使得產(chǎn)率下降。在實(shí)驗(yàn)中需要著重關(guān)注水對(duì)于反應(yīng)體系的影響，無(wú)水條件越好，產(chǎn)率會(huì)相應(yīng)越高?？梢詫⒆詈笠徊椒磻?yīng)設(shè)定為本次綜合實(shí)驗(yàn)的考核反應(yīng)，檢驗(yàn)學(xué)生在“模擬”科研實(shí)驗(yàn)室條件下的實(shí)驗(yàn)水平。該步反應(yīng)的產(chǎn)物為固體，在最終柱層析的時(shí)候可以考慮使用干法裝柱、干法上樣，會(huì)縮短一定的實(shí)驗(yàn)時(shí)間，同時(shí)也多方面訓(xùn)練了學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技巧。

完成第一步實(shí)驗(yàn)需要約4-6 h，完成第二步實(shí)驗(yàn)需要約7-8 h，完成第三步實(shí)驗(yàn)需要約7-8 h。該合成的每一個(gè)反應(yīng)都可獨(dú)立成為一個(gè)基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，三步的連續(xù)反應(yīng)可以作為一個(gè)綜合多步合成實(shí)驗(yàn)。

7 創(chuàng)新性/特點(diǎn)/特色聲明

(1)可視化金屬有機(jī)試劑的制備；

(2)烯烴復(fù)分解反應(yīng)的引入；

(3)有機(jī)化學(xué)相關(guān)的模擬科研實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練。

8 結(jié)語(yǔ)

本實(shí)驗(yàn)以有機(jī)合成中重要的碳-碳鍵形成為主要研究對(duì)象進(jìn)行展開(kāi)。第一步反應(yīng)改進(jìn)了格氏反應(yīng)引發(fā)困難以及不易判斷引發(fā)成功與否的問(wèn)題，使用Cp2TiCl2作為催化劑，更快更容易地形成有機(jī)鋅試劑，并可目測(cè)判斷，以較高的收率得到產(chǎn)物。其次，通過(guò)酯化反應(yīng)，為第三步烯烴復(fù)分解反應(yīng)做好準(zhǔn)備。烯烴復(fù)分解反應(yīng)作為諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)級(jí)的成果，如果可以進(jìn)入本科理論教學(xué)乃至實(shí)驗(yàn)教學(xué)的課程中，有利于學(xué)生對(duì)于最新化學(xué)進(jìn)展的認(rèn)知與了解。整個(gè)綜合實(shí)驗(yàn)中不僅包含有機(jī)合成的常規(guī)訓(xùn)練，還增添了許多貼近科研的實(shí)驗(yàn)操作?？梢杂?xùn)練學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技能和動(dòng)手能力，有助于學(xué)生對(duì)有機(jī)化學(xué)的認(rèn)識(shí)和理解。

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