李玲玲，蘭泉，鄭媛，蔣俊，查正根

化學國家級實驗教學示范中心(中國科學技術大學)，合肥 230026

美國化學會(American Chemical Society，ACS) 2015年制定的學士學位培養(yǎng)方案中，提出化學專業(yè)本科教育的重要目標是培養(yǎng)學生能夠以專業(yè)人士的水平，勝任化學專業(yè)技術職務或擁有相關的科研能力[1]。他們認為上述能力中最重要的是“解決問題的能力”，具體描述為：學生能夠發(fā)現項目/課題中的問題，提出可供驗證的假設，設計并實施實驗，選取合適的數據處理方法分析數據，認識測試中的不確定性和給出合理的結論，最終使學生能夠將他們對化學學科知識的理解，通過合理的實驗技術來解決項目/課題中的問題[1]。英國皇家化學會(Royal Society of Chemistry，RSC)在學位認定文件中提出了與ACS基本一致的培養(yǎng)目標，在專業(yè)能力要求中，同樣將“解決問題的能力”“批判性思維能力”放在首位，且特別提到了“實驗設計能力”[2]。2018年教育部在“雙一流”建設的指導意見中，要求高校建立科教融合、相互促進的協(xié)同培養(yǎng)機制，促進知識學習與科學研究、能力培養(yǎng)的有機結合[3]。綜上，國內外權威化學/教育機構普遍認為，將理論知識用于指導實驗方案設計和實施，以解決實際項目中的問題，是化學專業(yè)的本科生的核心能力之一。

目前在低年級本科生的有機化學實驗教學中，驗證性實驗居多，這固然能為他們以后應對更復雜的實驗體系做準備，但同時我們可以嘗試改變驗證性實驗的教學模式，引導學生發(fā)現實驗中的關鍵問題，并基于理論知識和文獻對實驗方案進行系統(tǒng)設計和優(yōu)化，提升基礎實驗教學對學生科研思維和解決問題的能力的培養(yǎng)[4-8]。但低年級本科生的理論知識儲備和已接受的科研訓練都比較有限，完全放手讓其自主設計新的實驗項目存在一定的挑戰(zhàn)性，且學習效果難以保證，因而需要教師在實驗相關的教材理論部分、研究背景和進展等多方面做綜合了解，引導學生逐步將其整合到已有實驗項目的方案設計中，逐步過渡到自主設計新實驗項目。

本文以“有機化學基礎實驗(上)”中的乙酰二茂鐵的合成實驗為例，在充分調研相關文獻[9-13]和教材理論部分的基礎上，以問題-討論為主線，引導剛接觸有機化學實驗的本科生，從文獻、底物二茂鐵的電子結構、傅-克酰基化反應機理和重要的物理化學性質等進行綜合分析，推測和設計乙酰二茂鐵的合成路線，鼓勵學生對教材內容提出質疑，如反應溫度、粗品分離方法等，并自主設計和開展驗證實驗，對教材中的經典方法調整和優(yōu)化。整個教學和實驗過程學術研究氛圍濃厚，學生深度參與了實驗方案設計和關鍵參數的設置，在實驗中通過驗證改進了已有方案，提升了將已學理論轉化為解決實際問題的能力。

1 教學開展

1.1 教學方式

教學模式定位為學生主動學習和探究式學習。課前在學習群中發(fā)布預習問題集和本次實驗的新裝置、新操作的教學視頻等。課堂上針對學生預習中的主要問題和實驗設計涉及的重要問題，以問題-討論的方式引導學生作為主體，結合文獻、教材理論知識和相關的物理化學性質數據等逐步設計乙酰二茂鐵合成方案，基本確定合成路線后，學生開展實驗，鼓勵學生嘗試設計中持有的不同觀點，按需自行分組設計和開展控制實驗，以實驗結果檢驗質疑，并對方案持續(xù)優(yōu)化。實驗結束后，集合全班同學的結果，對實驗方案進行總結，總體反饋設計過程。

1.2 教學過程

如何引導低年級本科生發(fā)現實驗中的關鍵問題，與理論課上學到的理論知識聯(lián)系起來，并能初步提取相關文獻中的關鍵信息，糅合到實驗設計中，是教學中的重點，亦是難點。教師需要綜合了解本實驗涉及的理論教材部分、研究背景和進展等相關內容，并引導學生逐步將其整合到實驗項目的方案設計中，明確分辨哪些信息需要提供給學生，哪些信息需要學生自行檢索、領悟和延伸。教學過程中，鼓勵學生大膽質疑，重視每位學生提出的異議，結合文獻、理論知識等逐步合理化設計方案。我們以“乙酰二茂鐵的合成、純化與表征”的前半部分實驗——乙酰二茂鐵的合成為例，介紹具體的教學過程(圖1)。

圖1 乙酰二茂鐵的合成：實驗教學過程的設計與開展

1.2.1 底物分析

底物二茂鐵及其衍生物在不對稱催化、醫(yī)藥等領域都有不俗的表現。課上我們選取關注度較高的癌癥特效藥的研發(fā)，以乳腺癌特效藥Tamoxifen為例(圖2中左圖)，結合臨床數據和研究文獻介紹二茂鐵衍生物ferrociphenols對Tamoxifen嚴重副作用的改善[14]。從民生、市場和學科研究等多角度呈現二茂鐵及其衍生物的重要價值，提高學生對本次實驗設計和實施的動力。

圖2 底物分析及相關背景介紹

二茂鐵的合成和結構鑒定在有機化學史中很有特色。1951年Thomas J. Kealy和Peter Pauson首次報道了二茂鐵的合成，并給出二茂鐵的結構[15]。但Geoffrey Wilkinson和Ernst Otto Fischer對以上結構深表懷疑，次年推翻并提出二茂鐵的“三明治”獨特結構[16,17]，二人因此獲得了1973年的諾貝爾化學獎。2016年《自然·化學》以“Wrong but seminal”為題發(fā)表評論，充分肯定了對二茂鐵結構認知的不斷質疑和打破對開拓科學新領域不可磨滅的作用[18]。我們藉由以上化學史，突出質疑精神的重要性，鼓勵大家在接下來的實驗設計和實施過程中，大膽質疑教材的已有方案。

接下來，我們從文獻中報道的二茂鐵反常的熱穩(wěn)定性著手，引導學生解析二茂鐵的電子結構，進而推測其重要的反應性，為乙酰二茂鐵合成路線的設計做理論鋪墊。首先列出文獻中關于二茂鐵反常的熱穩(wěn)定性的報道[15]，拋出問題“二茂鐵470 °C才發(fā)生熱解，它這一反常的熱穩(wěn)定性在理論教材中有沒有對應的部分可以解釋？”，部分學生能夠聯(lián)系到有效原子序數規(guī)則(Effective atomic number rule，EAN rule)，主動分析二茂鐵中心Fe原子的價電子結構；我們接下來提出合成路線設計面臨的一個重要問題“底物二茂鐵的反應性如何？”，理論基礎較好的同學會基于以上對二茂鐵電子結構的分析，每個茂環(huán)上π電子數為6，滿足休克爾規(guī)則，推測二茂鐵具有芳香性，基于此，我們開始接下來的合成路線設計。

1.2.2 合成路線設計

以二茂鐵為底物制備乙酰二茂鐵，有些學生馬上指出此反應就是傅-克?；磻?。我們順勢提出問題“能否通過傅-克?；磻苽湟阴６F？”，請學生介紹傅-克?；磻母拍钜约胺磻臈l件，結合上述對底物二茂鐵反應性的分析，學生推測二茂鐵的茂環(huán)能與?；噭┌l(fā)生親電取代，即傅-克?；磻铣梢阴６F的方法可行。此時，我們列出SciFinder檢索到的乙酰二茂鐵的部分制備方法，進一步驗證了上述推測[10-13]。

基于理論課上對傅-克酰基化反應的學習，我們初步選定的合成方案如下：二茂鐵與醋酸酐在磷酸催化作用下，微量制備乙酰二茂鐵。此步的設計難度低，無需學生參與。接下來主要的設計目標是如何確定反應條件使反應兼具高產率和高選擇性。通過對二茂鐵傅-克?；磻姆治?，我們明確了主反應和主要的副反應(圖3)。此時我們提出另外一個問題“如何盡可能獲得高產率和高純度的乙酰二茂鐵呢？”，引導學生思考如何選取關鍵實驗條件，設置小組討論，大部分小組會提出升高溫度以提高反應產率，部分小組還會考慮醋酸酐(Ac2O)需要的反應條件，提出體系應降低H2O的干擾?？傮w看來，大部分同學對重要實驗條件的認識不夠全面，我們順勢提出借助反應機理分析提高乙酰二茂鐵產率和選擇性的可能實驗條件。

圖3 乙酰二茂鐵制備過程中的主、副反應及路線設計思考

因為同期理論課上已經教過傅-克?；磻南嚓P機理，我們請學生上臺畫出乙酰二茂鐵合成可能的反應機理(圖4)。針對反應機理，提出“本反應體系中的關鍵中間體和決速步是什么？”“從反應機理中能推測出哪些可能的反應條件？”等問題，以討論的方式逐步清晰反應路徑，如?；x子中間體是二茂鐵制備乙酰二茂鐵反應過程中的關鍵中間體，具有比醋酸酐活性更高的反應活性，如何最大限度地保證這一活性中間體的持續(xù)產生并與底物二茂鐵快速反應？除了適當提高反應溫度，還應盡可能降低體系中H2O的含量，以減少酰基化試劑的水解。對應到實驗裝置上，需要預先干燥反應體系，如反應瓶、冷凝管，以及加干燥管等。

確定了無水的反應條件后，我們接下來引導學生討論如何提高反應的選擇性，盡可能減少目標產物乙酰二茂鐵被進一步?；癁?,1’-二乙?；F。此環(huán)節(jié)仍然是基于可能的反應機理，同時通過與圖4中?；x子中間體活性的比較，大部分同學能夠得出較為一致的預期——適當降低反應溫度和縮短反應時間。

圖4 乙酰二茂鐵反應機理及部分反應條件的推測

1.2.3 參數與方法

經過以上討論，合成路線框架已基本建立，接下來主要針對實驗路線中的關鍵參數和具體操作方法的選擇作進一步的探討。如反應過程中，教材中提供的反應條件為60-75 °C反應10 min后，再于室溫反應30 min。此時，有學生會疑惑室溫下反應30 min有何意義，為何不繼續(xù)于60-75 °C反應？或者直接取消室溫反應環(huán)節(jié)，縮短實驗時間？也有個別同學在課前文獻調研中，發(fā)現有在回流條件下反應的報道[10]，因而質疑高溫反應真實的影響。對于學生對教材已有方案的質疑，我們設置懸念，通過適當提高操作成績等措施，鼓勵學生針對以上存疑設計控制實驗方案，在實驗開展中驗證，并基于實驗結果進行反饋。

在產物的分離過程中，教材中多次提到“冷水”“冰”等，且強調粗品中總體積不超過25 mL。對于以上操作中的關鍵點，我們從“反應結束后，體系中存在的主要副產物有哪些？”這一問題入手，引導學生結合主要反應物、產物和溶劑等的相關物理化學性質，如溶解度和反應性，討論如何提高產物的分離效率。但常用手冊中難以查到乙酰二茂鐵在水中的溶解度，這使得學生對加水分離和中和操作中水量、溫度等參數的理解變得困難。此時，我們引導學生檢索關于乙酰二茂鐵溶解度的相關文獻[19]，結合文獻數據簡單計算，獲得乙酰二茂鐵在水中的溶解度(25 °C，0.11 g)后，可獲知常溫下25 mL H2O可溶解約25%的目標產物，顯著降低了分離效率，故需要通過降低溫度(如冰、冷水等)和水量等減小乙酰二茂鐵的溶解損失。

基于教材，最后通過結晶和抽濾獲得乙酰二茂鐵粗品，并保存至下周利用柱層析純化。對于這部分內容，我們通過對主要組分的溶解度、密度等的介紹，提出問題“教材中的分離方法是否為最優(yōu)方法？”，大部分學生給予了肯定的回答，小部分同學表示還可以利用萃取的方法，個別同學則認為教材中的抽濾方法可能帶來較為嚴重的損失。同樣，我們鼓勵持有不同意見的學生設計驗證實驗，在比較中明晰結論。

2 實驗開展

教學過程中通過對底物的分析、文獻、相關機理等的討論，學生們明晰了乙酰二茂鐵的合成路線和關鍵的實驗參數和操作。在接下來的實驗開展中，大家根據上述討論中遇到的問題或存在的質疑，在完成基本實驗內容的同時，自主設計和開展控制實驗以驗證自己的猜測。

2.1 教材中的實驗

通過上述討論中可知，低年級本科生的理論知識儲備和已接受的相關科研訓練都比較有限，學生主體上認同教材中提供的實驗方法和參數設定，存在質疑或不同觀點的學生尚屬小眾，因而按照教材中的實驗內容開展實驗仍然是課堂實驗的重點，包括：(1)乙酰二茂鐵的合成。?；噭┐姿狒?、催化劑磷酸，60-75 °C反應10 min后，再于室溫下反應30 min；(2)產物粗品的分離。冰水洗滌醋酸酐、醋酸和濃磷酸等雜質、NaOH (aq)中和、析晶和抽濾等。這部分實驗結果也為部分同學平行進行的自主設計實驗提供了充足的對比數據。

2.2 自主設計的實驗

對實驗參數和方法持有不同于教材觀點的學生，我們鼓勵其嘗試設計對應的控制實驗方案，并按需自行分組開展控制實驗，以實驗結果驗證設想，與教材中的實驗結果對比分析，對方案持續(xù)優(yōu)化。接下來主要以學生對反應溫度、室溫反應30 min和抽濾存在的不同觀點，概要介紹其實驗設計和開展過程。

2.2.1 對反應溫度及室溫反應步驟的質疑

在參數與方法的討論中，有學生在課前文獻調研中發(fā)現一篇在回流條件下制備乙酰二茂鐵的報道[10]，因而對基于理論推測的高溫會提高二乙?；F副產物的生成產生了懷疑。在實驗開展環(huán)節(jié)，他們平行搭建了一套反應裝置，將反應溫度設定為150 °C，體系保持回流狀態(tài)，其他反應條件與教材中保持一致。反應結束時，反應體系近黑色，且極為粘稠，與60-75 °C反應體系的深橘紅完全不同。在隨后的分離操作中，抽濾后濾紙上的粗品仍為近黑色(圖5a插圖：右)，而教材反應條件下處理后的粗品為棕紅色(圖5插圖：左)。隨后取少量粗品溶于氘代氯仿，有黑色不溶物，將溶解部分進行核磁分析，核磁譜圖解析顯示僅存在乙酰二茂鐵，未檢測到二乙?；F(圖5a)，初步推測黑色不溶物為乙酰二茂鐵高溫碳化后的副產物。此結論與基于理論推測的高溫對反應體系的影響不一致，但一定程度上說明了高溫回流條件的不足和教材中60-75 °C反應溫度的合理性。

圖5 (a) 150 °C回流條件下獲得的粗品中可溶物的核磁譜圖，及兩種反應條件下抽濾后粗品實物圖(插圖)；(b)抽濾操作中的濾液；(c)萃取操作中的分相

討論中部分學生對教材中室溫反應30 min的爭議，主要集中在此步反應是否存在必要。對此，學生設計的控制實驗為薄層色譜跟蹤反應進度，并根據反應進度確定是否取消此步操作。60-75 °C反應10 min時取體系中少許溶液點樣，于石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 6 : 1中展開，薄層色譜顯示樣品有兩個斑點，主要的斑點和次要的斑點分別與乙酰二茂鐵和二乙?；F的標準品具有相同的比移值，未見原料點，初步判斷此時反應已基本結束，并停止反應。以上結果初步說明教材中室溫下反應30 min的操作非必需，可省略此步以縮短實驗時間。

2.2.2 分離方法的選擇

教材中采用結晶和抽濾，獲得乙酰二茂鐵粗品，并將在下次實驗中通過柱層析純化。通過前期的討論，大部分同學對以上方法沒有異議，個別同學對抽濾可能帶來的損失表示擔憂，并在這部分的實驗開展中，結合體系中主要組分如乙酰二茂鐵、二茂鐵、磷酸、醋酸、水等的溶解度和密度等參數，確定了以乙醚為萃取溶劑進行萃取分離。采用教材中抽濾方法進行分離的同學，普遍發(fā)現抽濾過程耗時長(布氏漏斗抽濾10-30 min)，且濾液為較濃的橘紅色，薄層色譜檢測結果為乙酰二茂鐵，產生了較為嚴重的溶解損失(圖5b)；而采用自主設計的萃取方法的同學，實現了乙酰二茂鐵的有效分離，同時降低了其在水中的溶解損失(圖5b)。學生通過以上結果的比較，認為教材中的結晶、抽濾方法存在優(yōu)化的空間，部分同學的質疑得到了初步的肯定。

3 結語

在乙酰二茂鐵的合成實驗教學中，我們以學生為課堂的實際主體，采用問題-討論的方式層層遞進，引導學生結合文獻、相關理論和物理化學性質數據等，深度參與乙酰二茂鐵合成方案和關鍵實驗參數的設計，并鼓勵學生質疑教材中的內容，設計驗證方案，部分學生對反應溫度、室溫反應過程和分離方法等提出了不同于教材的觀點，并自主設計控制實驗進行了驗證，通過與采用教材中實驗方法的同學的結果比較，初步證實了反應溫度對二乙?；F的生成的影響與理論預測有一定的沖突，教材中室溫反應30 min和抽濾方法存在一定的改進空間，教材中的實驗內容可進一步優(yōu)化。以上教學和實驗過程盡可能為學生提供基于課堂的學術研究的沉浸式體驗，讓學生通過踐行真實體驗到質疑精神的重要性，預期能夠在一定程度上提高學生將已學理論轉化為解決實驗中實際問題的能力，有利于低年級本科生科學思維和科研執(zhí)行力的初步培養(yǎng)。