鄔奇翰, 邱蕾△, 吳杰

杭州醫(yī)學院附屬臨安人民醫(yī)院 1藥劑科， 2呼吸內科(浙江臨安 311300)

支氣管哮喘是常見的一種呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢[1]。支氣管哮喘臨床特點主要為可逆性氣流受限和氣道高反應性，反復發(fā)作的呼吸困難不適及咳嗽等表現(xiàn)，特別是急性發(fā)作患者，上述癥狀明顯加重[2-3]。目前，針對支氣管哮喘急性發(fā)作主要采取吸入性糖皮質激素、β2受體激動劑等治療，雖可有效控制哮喘，且能夠發(fā)揮平喘和抗炎作用，但其效果并不十分理想[4-5]。研究報道顯示，白三烯在支氣管哮喘發(fā)病中發(fā)揮重要作用[6]。因此，本研究探討支氣管哮喘急性發(fā)作患者采用孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療療效及對炎癥介質和Th17/Treg表達影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇杭州醫(yī)學院附屬臨安人民醫(yī)院于2018年1月至2020年12月支氣管哮喘急性發(fā)作住院患者150例作為研究對象，診斷參照《中國支氣管哮喘防治指南(基層版)》[7]標準。依據隨機表法分為觀察組75例與對照組75例。觀察組男43例，女32例；年齡27～73歲，平均(48.98±7.85)歲；病程6個月至10年，平均(4.59±1.23)年；體質指數(shù)19～27 kg/m2，平均(23.02±1.89)kg/m2；病情嚴重程度：輕度48例，中度27例。對照組男45例，女30例；年齡25～69歲，平均(47.86±8.10)歲；病程8個月至9年，平均(4.71±1.19)年；體質指數(shù)18～26 kg/m2，平均(22.68±1.92)kg/m2；病情嚴重程度：輕度50例，中度25例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準[(2021)第105號]。納入標準：(1)病情處于急性發(fā)作期，且病情處于輕、中度；(2)年齡≥24歲；(3)臨床資料完整；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并肺結核、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病者；(2)惡性腫瘤者；(3)重要臟器嚴重異常者；(4)精神疾病或意識障礙者；(5)過敏體質者；(6)妊娠期或者哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對照組：給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca AB；注冊證號H20140458；規(guī)格：160 μg∶4.5 μg)160 μg∶4.5 μg/次，2次/d；觀察組：在布地奈德福莫特羅粉吸入劑基礎上給予孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司；國藥準字J20130047；規(guī)格：10 mg)10 mg/次，1次/d。兩組均給予化痰、吸氧、止咳等對癥治療。兩組治療療程10 d。

1.3 療效判定標準 (1)顯效：患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加26%～35%，且患者哮喘癥狀基本消失；(2)有效：患者FEV1增加16%～25%，且患者哮喘癥狀好轉；(3)無效：患者FEV1增加≤15%，且患者哮喘癥狀無改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 觀察指標 (1)觀察兩組患者日間癥狀和夜間癥狀評分變化，其中日間癥狀評分0～3分，以患者未見喘息、呼吸困難、胸悶及咳嗽等癥狀為0分，以患者以上癥狀輕度發(fā)作或間歇出現(xiàn)為1分，以患者以上癥狀中度發(fā)作或頻繁出現(xiàn)為2分，以患者以上癥狀持續(xù)發(fā)作為3分；其中夜間癥狀評分0～4分，其中以患者無癥狀為0分，以患者早醒或憋醒1次為1分，以患者憋醒≥2次為2分，以患者經常憋醒為3分，以患者無法平臥、端坐呼吸及失眠為4分。(2)觀察兩組患者肺功能變化，采用捷斯特肺功能儀測定用力呼氣肺活量(FVC)、FEV1和最大呼氣峰流速(PEF)。(3)觀察兩組患者炎癥介質變化，采集患者外周靜脈血6 mL，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-5(IL-5)和白細胞介素-18(IL-18)水平。(4)觀察兩組患者Th17/Treg表達，采集6 mL外周靜脈血，采用流式細胞儀(美國BD公司)測定外周血Th17和Treg水平。(5)觀察兩組不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，計量資料用t檢驗,計數(shù)資料用2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組支氣管哮喘急性發(fā)作患者療效比較 觀察組總有效率高于對照組(2=6.700，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較 例(%)

2.2 兩組癥狀評分比較 兩組治療后支氣管哮喘急性發(fā)作患者日間癥狀和夜間癥狀評分低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后癥狀評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組癥狀評分比較 分

2.3 兩組支氣管哮喘急性發(fā)作患者肺功能比較 兩組治療后FVC、FEV1和PEF高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后肺功能優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能比較

2.4 兩組炎癥介質變化比較 兩組治療后血清IFN-γ水平高于治療前(P<0.05)，而IL-5和IL-18水平低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后血清IFN-γ水平高于對照組(P<0.05)，而IL-5和IL-18水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥介質變化比較

2.5 兩組Th17/Treg表達比較 兩組治療后Th17和Th17/Treg低于治療前(P<0.05)，而Treg高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后Th17和Th17/Treg低于對照組(P<0.05)，而Treg高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組Th17/Treg表達比較

2.6 不良反應 兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

支氣管哮喘具體發(fā)病機制較為復雜，與免疫紊亂、環(huán)境及遺傳等多種因素相關[8]。支氣管哮喘容易反復發(fā)作，使患者身心健康和正常生活受到嚴重影響。因此，采取及時有效的治療方法尤為關鍵。

布地奈德福莫特羅粉吸入是一種吸入性糖皮質激素，其中布地奈德以氣道的上皮細胞為主要作用部位，是高效的局部抗炎藥物，通過抑制炎癥細胞的滲出，使得β2受體激動劑作用增強，同時還可有效減輕炎癥反應；而其中福莫特羅是長效的一種受體激動劑，當其與β2受體緊密結合后，產生較為持久的支氣管擴張作用，同時還能夠使激素受體對激素的敏感性增加[9-10]。布地奈德與福莫特羅結合相輔相成，共同促進病情的恢復。白三烯是氣道阻塞與氣道高反應性共同影響因子之一[11]。孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，具有降低氣道高反應性和緩解支氣管痙攣作用。孟魯司特鈉聯(lián)合糖皮質激素能夠明顯提高療效。此外，孟魯司特鈉還可有效緩解炎癥反應，從而使得氣管分泌物合成降低，保持血管增加通透度，而使患者肺功能很好地改善[12]。本研究表明，觀察組治療總有效率高于對照組，日間癥狀和夜間癥狀評分低于對照組，F(xiàn)VC、FEV1和PEF高于對照組，由此可見孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療可提高療效，減輕患者癥狀，及改善患者肺功能。

炎癥介質與支氣管哮喘急性發(fā)作發(fā)生、發(fā)展密切相關。IFN-γ具有免疫調節(jié)作用，其對嗜酸性粒細胞對氣道的浸潤有抑制效果，同時具有一定修復受損肺泡上皮細胞作用[13]。IL-5屬一種Th2型細胞因子，具有激活嗜酸性粒細胞反應作用，且能夠誘導嗜酸性粒細生成，而導致哮喘臨床癥狀加重[14]。IL-18可誘導Th2細胞分泌多種細胞因子，從而促進釋放血管活性物質導致血管痙攣，而造成氣道反應性增加，發(fā)展成哮喘[15]。本研究表明，觀察組治療后血清IFN-γ水平高于對照組而IL-5和IL-18水平低于對照組，由此可見孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療可通過提高IFN-γ水平及降低IL-5和IL-18水平而減輕炎癥反應，認為其原因可能與孟魯司特鈉與布地奈德福莫特羅粉吸入均有減輕炎癥反應作用，而兩者結合發(fā)揮協(xié)同作用，減輕炎癥反應更為明顯。

研究報道顯示，Th17及Treg參與各種慢性感染性疾病及自身免疫性疾病的免疫調節(jié)，在支氣管哮喘發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用[16-17]。Th17與Treg是近年來發(fā)現(xiàn)的一類淋巴細胞亞型，不僅兩者分化上相互關聯(lián)，并且在功能上相互拮抗，而其中Th17與Treg細胞平衡對預防炎癥性疾病及維持機體免疫穩(wěn)定發(fā)生尤為重要[18]。Th17細胞分泌的白細胞介素-17能夠促使體內炎癥細胞釋放大量趨化因子和致炎因子，活化和誘導中性粒細胞，導致中性粒細胞向炎癥組織聚集。本研究表明，觀察組治療后Th17和Th17/Treg低于對照組而Treg高于對照組，由此可見孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療可調節(jié)Th17/Treg表達，認為其原因可能與孟魯司特鈉與布地奈德福莫特羅粉吸入均有免疫調節(jié)作用，而兩者結合發(fā)揮協(xié)同作用，從而更明顯地調節(jié)Th17/Treg表達。

綜上所述，支氣管哮喘急性發(fā)作患者采用孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療療效良好，患者炎癥反應減輕，且可調節(jié)Th17/Treg表達。本研究存在一些局限，納入樣本量小，療程較短，相關機制研究較少，還需在后續(xù)中從多方面深入研究，包括增加樣本量、觀察療程延長及從多機制探討，以此為臨床治療支氣管哮喘急性發(fā)作方面提供參考依據。

利益相關聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明：試驗設計為邱蕾、鄔奇翰，研究實施為鄔奇翰，資料收集為鄔奇翰、吳杰，論文撰寫、修訂、審校為鄔奇翰。