王俊松，呂秀鵬

0 引言

胃癌是世界上第五大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。雖然進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為一線氟尿嘧啶+鉑類聯(lián)合化療方案(HER2陽(yáng)性患者聯(lián)合曲妥珠單抗)，二線治療方案為紫杉醇類單藥或聯(lián)合雷莫蘆單抗，但預(yù)后仍較差，中位總生存期約為1年[1-2]。此外，兩種PD-1單克隆抗體于2017年9月22日被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期胃癌的治療[3-4]。其中，帕博利珠單抗已獲美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療PD-L1陽(yáng)性腫瘤，納武利尤單抗在日本被批準(zhǔn)用于腫瘤的治療。然而，后續(xù)的隨機(jī)試驗(yàn)未能證明與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，抗PD-1和抗PD-L1單克隆抗體治療具有顯著優(yōu)勢(shì)[5-6]。前期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，PD-L1表達(dá)水平聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)≥1的進(jìn)展期胃癌患者使用帕博利珠單抗治療有效率僅為15%左右，而且多數(shù)患者未顯示出任何臨床益處。因此，迫切需要研發(fā)新的聯(lián)合療法來(lái)克服進(jìn)展期胃癌對(duì)抗PD-1治療的耐藥性。本研究旨在探討帕博利珠單抗與XELOX(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑)聯(lián)用對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3月至2019年10月大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接診的92例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行研究。所有患者均經(jīng)胃鏡下留取活組織標(biāo)本確診，根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查明確腫瘤分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥20歲；②通過(guò)胃鏡下留取活組織標(biāo)本病理組織檢查或計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查確診為進(jìn)展期胃癌；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～1分；④既往未實(shí)施抗腫瘤治療，且均為初次化療；⑤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.2×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L，血紅蛋白≥80.0 g/L;⑥入組前生活可自理，腫瘤卡氏(karnofsky,KPS)評(píng)分>60分；⑦所有患者自愿接受卡培他濱+奧沙利鉑單獨(dú)化療或卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合帕博利珠單抗治療，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎功能不全患者；②嚴(yán)重心肺功能障礙的患者；③嚴(yán)重血液系統(tǒng)感染者；④難以通過(guò)常規(guī)治療控制的精神疾病患者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥患有慢性或復(fù)發(fā)性自身免疫性疾病者；⑦入組前2周內(nèi)曾接受化療、手術(shù)或放療的患者。按照納入本研究的先后順序?qū)λ谢颊咭来芜M(jìn)行編號(hào)(1～92)，然后以隨機(jī)數(shù)字表法將92例患者分為對(duì)照組和觀察組。觀察組47例，年齡(56.7±10.6)歲，男33例，女14例；對(duì)照組45例，年齡(55.1±11.4)歲，男29例，女性16例。兩組患者在年齡、性別及病程等一般資料方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組給予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療，d1靜脈滴注奧沙利鉑(130 mg/m2)，d1-14口服卡培他濱(1 500 mg，早晚各1次)，3周為1個(gè)療程；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，每3周進(jìn)行1次靜脈滴注帕博利珠單抗(200 mg)，直到疾病進(jìn)展，出現(xiàn)無(wú)法忍受的毒性，或中途退出研究，3周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效：采用Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1,RECIST1.1)評(píng)價(jià)，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定 (SD) 和疾病進(jìn)展 (PD)，客觀有效率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(Disease control rate,DCR)，即為疾病達(dá)到 CR、PR及 SD 的患者比例。②不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、惡心和嘔吐。根據(jù)WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將化療毒副反應(yīng)分為0～4度，而Ⅲ、Ⅳ度為嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組患者在性別、年齡、ECOG評(píng)分、組織學(xué)分型、轉(zhuǎn)移部位及數(shù)目上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[例(%)]

2.2 兩組患者療效評(píng)估 對(duì)照組的45例患者均至少完成1個(gè)周期的化療，中位周期數(shù)為9個(gè)周期(6～16周期)，有4例未完成 2個(gè)周期化療，1例完成2個(gè)周期后失訪，無(wú)法評(píng)價(jià)療效。觀察組的47例患者均至少完成1個(gè)周期的化療，中位周期數(shù)為10個(gè)周期(7～18周期)，有3例未完成2個(gè)周期化療，2例完成2個(gè)周期后失訪。對(duì)照組中CR 0例，PR 26例(65.0%)，SD 14例(35.0%)，PD 0 例，ORR 為67.5%，DCR 100%。觀察組中CR 2例(4.76%)，PR 34例(80.95%)，SD 6例(14.29%)，PD 0 例，ORR為80.95%，DCR為100%。與對(duì)照組相比，觀察組ORR顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

2.3 生存分析 對(duì)照組中，40例患者隨訪至2020年9月，中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)為10個(gè)月，觀察組中，42例患者隨訪至2020年9月，中位 PFS為15個(gè)月，兩組PFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。同時(shí)，本研究對(duì)兩組總生存(OS)也進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)觀察組OS顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存分析

圖2 兩組患者總生存分析

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組患者中發(fā)生Ⅰ～Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉、手足綜合征、惡心/嘔吐及甲狀腺功能減退的比例分別為7.14%、19.04%、14.28%、30.95%、14.28%、7.14%和23.81%，發(fā)生率均低于對(duì)照組(22.5%、40%、35%、40%、37.5%、15%和45%)，其中白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和甲狀腺功能減退差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

雖然進(jìn)展期胃癌的主要化療方案有XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)、FOLFOX(氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/奧沙利鉑)、SOX(替加氟+奧沙利鉑)等，但耐藥性和毒副作用限制了這些方案的有效性，并對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。本研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX方案對(duì)進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行化療，并初步評(píng)估其治療效果。PD-1屬于B7-CD28分子家族，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞[7]。PD-L1是PD-1的主要配體，在很多惡性腫瘤細(xì)胞如肺癌[8]、惡性黑色素瘤[9]和乳腺癌[10]中過(guò)表達(dá)。PD-1和PD-L1結(jié)合后可抑制CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的增殖和活力，這在正常人表現(xiàn)為減少免疫反應(yīng)對(duì)周圍組織的損傷，避免發(fā)生自身免疫性疾病，而在腫瘤患者體內(nèi)則可使腫瘤局部微環(huán)境的T細(xì)胞免疫殺傷作用降低，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于含鉑化療期間或之后疾病進(jìn)展且腫瘤表達(dá)PD-L1蛋白的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[11]及不可切除/轉(zhuǎn)移的黑色素瘤[12]。

Bang等[13]的KEYNOTE-059試驗(yàn)是關(guān)于帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑+5-Fu/卡培他濱(Cape)一線治療進(jìn)展期胃及胃食管結(jié)合部癌(G/GEJ)的Ⅱ期隊(duì)列研究。入組患者為Her-2陰性、初治的進(jìn)展期胃或胃食管結(jié)合部癌患者。結(jié)果顯示，治療有效率(ORR)為60%，PFS中位數(shù)為6.6個(gè)月，OS中位數(shù)為13.8個(gè)月。所有級(jí)別的不良反應(yīng)率為100%，3～4級(jí)的不良反應(yīng)率為60%，帕博利珠單抗導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括腹瀉、味覺(jué)障礙、甲亢及惡心。該研究結(jié)果表明，無(wú)論腫瘤是否表達(dá)PD-L1，帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑+5-Fu/Cape一線治療進(jìn)展期G/GEJ的臨床療效確切，不良反應(yīng)可控。此外，帕博利珠單抗單一治療在PD-L1 CPS≥1的患者中也顯示出了較滿意的抗腫瘤活性和安全性。本研究對(duì)比觀察帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX與單獨(dú)XELOX方案在治療進(jìn)展期胃癌中的療效及安全性，結(jié)果顯示，與單用XELOX方案相比，帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX的ORR顯著升高。兩組的主要不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉、手足綜合征、惡心/嘔吐以及甲狀腺功能減退。其中，觀察組的白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和甲狀腺功能減退發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。此外，18個(gè)月的隨訪期間觀察組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間以及總生存時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，與XELOX方案相比，進(jìn)展期胃癌患者實(shí)施帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX能夠明顯提高進(jìn)展期胃癌患者治療的臨床療效，降低化療期間的不良反應(yīng)，提高患者的生存率。但本研究為單中心、小樣本研究，有待后續(xù)多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。