王曉娜，周 蕓

0 引言

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是全球健康問題，全球患病率約為11%～13%[1]，我國(guó)患病率為10.8%[2]，并有逐年增加的趨勢(shì)。腦卒中是發(fā)病率、致死率及致殘率均較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括出血性卒中和缺血性卒中。腦卒中是CKD常見并發(fā)癥，它是位于心肌梗死、各系統(tǒng)出血之后的第三大死亡原因[3]。本文主要針對(duì)CKD發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后、病理生理學(xué)機(jī)制、危險(xiǎn)因素及卒中管理進(jìn)行綜述。

1 CKD發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后

CKD患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高。研究表明，卒中風(fēng)險(xiǎn)隨著腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate，GFR)下降和蛋白尿增加而增加[4]，GFR下降使腦卒中發(fā)生率增加43%[5]，終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)的患者腦卒中發(fā)生率是正常人的3倍[6]。研究表明，GFR下降和蛋白尿增加均會(huì)使CKD患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其是否與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，仍無(wú)確切證據(jù)。GFR<60 ml/(min·1.73 m2)與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)之間存在一定關(guān)系，GFR<40 ml/(min·1.73 m2)者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于GFR為40～60 ml/(min·1.73m2)者[5]。此外，GFR降低程度以及蛋白尿嚴(yán)重程度與卒中嚴(yán)重程度及死亡率相關(guān)[7-8]。

CKD合并腦卒中的患者死亡率、復(fù)發(fā)率均較無(wú)CKD患者高，功能障礙也更嚴(yán)重。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，GFR<15 ml/(min·1.73m2)的患者發(fā)生缺血性卒中后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，即使在調(diào)整并發(fā)癥和初始美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale,NIHSS)評(píng)分的影響后也是如此[9]。CKD患者發(fā)生腦卒中后復(fù)發(fā)率比正常人增加73%，神經(jīng)癥狀惡化比例增加49%，NIHSS評(píng)分至少增加2分[10]。CKD伴有出血性卒中的患者血腫體積增大風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，ESRD發(fā)生急性缺血性卒中后出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)也很高[12]。

2 CKD發(fā)生腦卒中的病理生理學(xué)機(jī)制

2.1 缺血性卒中

2.1.1 共同損傷機(jī)制 在解剖學(xué)和功能上，腦和腎的微血管調(diào)節(jié)是相似的[13]，都有高血流速度和局部自動(dòng)調(diào)節(jié)，動(dòng)脈硬化伴自身調(diào)節(jié)受損是腦和腎的共同損傷機(jī)制[14]。透明質(zhì)酸動(dòng)脈硬化癥損害自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，增加腦腎血管壓力，也可導(dǎo)致缺血性事件發(fā)生[15]?？傊?yàn)槟X腎兩個(gè)器官的病理生理學(xué)的相似性，導(dǎo)致其對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以及血管危險(xiǎn)因素的共同敏感性，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能受損。

2.1.2 內(nèi)皮損傷 缺血性卒中最常見的病因之一是動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)，氧化應(yīng)激、慢性炎癥以及尿毒癥毒素的積累等因素均可通過(guò)損害血管內(nèi)皮來(lái)促進(jìn)AS形成。

氧化與抗氧化之間氧化還原反應(yīng)的失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激。腎臟是產(chǎn)生抗氧化酶的重要來(lái)源，腎功能惡化可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者活性氧的產(chǎn)生明顯高于正常人，氧化應(yīng)激指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，且這些指標(biāo)與GFR呈負(fù)相關(guān)[16]。活性氧的蓄積通過(guò)促進(jìn)過(guò)氧化，損傷DNA和蛋白質(zhì)及誘導(dǎo)細(xì)胞降解和增殖，可損傷血管舒張功能、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及平滑肌細(xì)胞增殖遷移、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子及炎性因子的表達(dá)等，造成血管壁損傷和斑塊的形成、破裂，促進(jìn)AS的進(jìn)展[17]。

CKD所有階段均可見慢性炎癥[18]，但病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，可能是多種因素相互作用，包括外源性因素如透析膜、中心靜脈導(dǎo)管等；細(xì)胞因素如氧化應(yīng)激和細(xì)胞老化；組織因素如缺氧、液體超負(fù)荷和鈉超負(fù)荷；微生物因素如免疫功能障礙和腸道菌群失調(diào)；以及尿毒癥毒素累積[19]。白介素-6、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子可通過(guò)損傷血管內(nèi)皮，激活黏附因子，使脂質(zhì)沉積參與AS的發(fā)生發(fā)展。

尿毒癥毒素積累可通過(guò)增加氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及內(nèi)皮細(xì)胞通透性等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。尿毒癥毒素可改變炎癥因子、趨化因子以及黏附分子的表達(dá)，可促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞募集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷[20-22]。尿毒癥毒素可抑制一氧化氮，促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生[23]，可通過(guò)增強(qiáng)氧化劑氧化能力，降低抗氧化劑的防御能力促進(jìn)氧化應(yīng)激，還可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷，增加通透性[24-25]。

2.1.3 血栓形成 CKD中離子失衡、血栓形成微環(huán)境的改變，可損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)而釋放異常血栓和抗血栓介質(zhì)，如組織因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮蛋白C受體，進(jìn)而改變血液成分和流變學(xué)特性。纖溶酶原激活物抑制劑-1通過(guò)抑制細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換，刺激巨噬細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致血管纖維化[26]。CKD患者由于血管內(nèi)皮損傷、血管纖維化以及蛋白丟失、血小板增多和血小板活化增加導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)失衡，進(jìn)而促進(jìn)缺血性卒中發(fā)生[27]。

2.2 出血性卒中 CKD患者可通過(guò)損傷血小板黏附性及血小板與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，導(dǎo)致血小板激動(dòng)劑與抑制劑作用失衡及血小板骨架蛋白受損，使其活化及運(yùn)動(dòng)障礙，這些均可增加出血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血液透析過(guò)程使用大劑量肝素抗凝，可引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合進(jìn)而導(dǎo)致血小板減少，也可使機(jī)體產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體，誘發(fā)肝素相關(guān)的血小板減少癥，同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良也可引起血小板減少[28]。血管前列腺素I2升高、血管性血友病因子降低、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性炎癥、一氧化氮的生物利用度降低、貧血和血小板異常導(dǎo)致黏連異常和聚合均可使出血風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。

3 CKD發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素

CKD和腦卒中共同的心血管危險(xiǎn)因素發(fā)揮著重要作用，可通過(guò)觸發(fā)血管損傷和內(nèi)皮功能障礙來(lái)促進(jìn)腦血管損傷[13]，以及血液透析相關(guān)機(jī)制，如血流動(dòng)力學(xué)變化、動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的影響、透析相關(guān)性淀粉樣變以及透析液的影響等均可能是維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素[29]。

3.1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 CKD患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素眾多，傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素，如高齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等在CKD患者中發(fā)生率較高，CKD本身也可能加重傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素對(duì)血管的損傷。

心房纖顫(Atrial fibrillation，AF)在CKD患者中發(fā)病率高。正常人AF的發(fā)病率<10%，而在CKD患者為15%～20%[30]。CKD中AF發(fā)生率高可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促進(jìn)心房纖維化，增加心房壓力并調(diào)節(jié)離子通道，促進(jìn)心房的結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)[31]。1份來(lái)自丹麥國(guó)家注冊(cè)中心的132 372例非瓣膜性房顫患者的報(bào)告發(fā)現(xiàn)，CKD患者比腎功能正常者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高[32]。

高血壓性腦出血臨床上較常見，CKD患者高血壓患病率及平均血壓水平均較正常人高，24 h血壓變異性增加[33]，對(duì)于尚未接受透析的中期至晚期CKD患者，血壓變異性增加，出血性中風(fēng)發(fā)生率也較正常人高[34]。ESRD患者頑固性高血壓發(fā)生率高，約為80%～90%，可能由于水鈉潴留，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，同時(shí)透析引起血流動(dòng)力學(xué)改變以及血容量增加，導(dǎo)致血壓波動(dòng)性升高，最終導(dǎo)致腦出血發(fā)生。血壓變化也可能對(duì)缺血性卒中造成影響，一項(xiàng)對(duì)58例血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，其平均動(dòng)脈壓每降低10 mmHg，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3%，并且平均動(dòng)脈壓低于60 mmHg時(shí)更明顯[35]。

3.2 礦物質(zhì)與骨代謝異常 礦物質(zhì)與骨代謝異常包括高磷血癥、高鈣血癥、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(Fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)水平升高和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。鈣磷代謝紊亂可導(dǎo)致CKD患者血管內(nèi)膜或血管壁中血管鈣化。動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，可導(dǎo)致血管閉塞。高磷酸鹽可通過(guò)增加活性氧以及抑制一氧化氮的生成造成內(nèi)皮損傷。FGF23是骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞對(duì)高磷血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高鈣血癥和炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的一種激素。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，F(xiàn)GF23通過(guò)刺激超氧陰離子的合成阻礙內(nèi)皮中一氧化氮的生成[36]，可導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損以及動(dòng)脈僵硬度增加[37]。磷酸鹽水平升高還可增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[38]。在一般人群中，低鈣與出血量有關(guān)，低鈣容易導(dǎo)致出血[39]。而在一項(xiàng)維持性血液透析的研究中，校正血清鈣與MHD患者腦出血致殘、死亡、血腫體積、腦出血發(fā)病等預(yù)后呈正相關(guān)[40]。

3.3 透析相關(guān) MHD出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)比腹膜透析風(fēng)險(xiǎn)高，缺血性卒中沒有明顯差異[41]。在開始透析[42]、較長(zhǎng)的透析間隔(2 d)期間[43]，當(dāng)體液和電解質(zhì)異常達(dá)到高峰時(shí)，卒中風(fēng)險(xiǎn)更大，出血性卒中尤為明顯。這些均提示MHD治療本身可能會(huì)使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與透析治療所帶來(lái)的一些特殊因素，如加速的鈣化性動(dòng)脈硬化、尿毒癥毒素作用、透析技術(shù)、血管通路和為維持體外通路血流量而使用抗凝藥等因素相關(guān)。

4 CKD患者的卒中管理

4.1 缺血性卒中

4.1.1 靜脈溶栓和血管內(nèi)取栓 組織型纖溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator，tPA)是靜脈溶栓常用藥物。CKD患者內(nèi)源性循環(huán)tPA、血栓形成介質(zhì)、內(nèi)皮損傷、血小板功能障礙以及炎癥細(xì)胞向腦內(nèi)滲透都可能會(huì)增加重組tPA給藥后的出血風(fēng)險(xiǎn)[26]。也有研究表明，低eGFR并不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，還可以改善神經(jīng)系統(tǒng)功能預(yù)后[44]。CKD并不是應(yīng)用tPA的禁忌證[45]。此外，即使在沒有出血的情況下，腎功能不全仍然會(huì)使溶栓療效降低[46]。同樣，CKD是缺血性卒中患者血管內(nèi)取栓治療功能預(yù)后較差和死亡率升高的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，但不是取栓禁忌證[47]?？傊珻KD并不是靜脈溶栓和血管內(nèi)取栓的禁忌證，但仍要認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與療效，個(gè)體化治療。

4.1.2 抗凝治療 AF患者常規(guī)使用華法林以及新型口服抗凝藥抗凝治療。華法林需經(jīng)腎臟排泄，CKD患者容易發(fā)生華法林蓄積，可加速血管鈣化，以及CKD本身凝血和出血風(fēng)險(xiǎn)高，所以華法林在AF合并CKD患者中的應(yīng)用并不廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CKD 3期患者，可以與非瓣膜性AF常規(guī)口服抗凝藥一樣，新型口服抗凝藥比華法林更安全、功效更好，建議使用新型口服抗凝藥[48]。MHD患者使用華法林可降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)也在增加[49]?？紤]到出血風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)卒中風(fēng)險(xiǎn)，以及可能會(huì)增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，是否行抗凝治療具有爭(zhēng)議性[50]，不建議將華法林作為ESRD患者AF常規(guī)治療[51]。新型口服抗凝藥在預(yù)防中風(fēng)、栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)等方面比維生素K拮抗劑好[52]，但由于MHD患者被排除在大型臨床試驗(yàn)之外，其抗凝與出血風(fēng)險(xiǎn)仍無(wú)法權(quán)衡，應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況決定是否使用口服抗凝劑[53]。

4.1.3 抗血小板治療 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)中風(fēng)協(xié)會(huì)指南允許在GFR>30 ml/(min·1.73 m2)情況下使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防[54]。也有研究考慮到抗血小板藥物對(duì)CKD血栓形成和出血有影響，并不建議使用抗血小板藥進(jìn)行卒中一級(jí)預(yù)防[55]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林無(wú)明顯減少晚期CKD患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用[56]，且臨床試驗(yàn)往往將重度CKD排除在外，抗血小板藥物益處和出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法權(quán)衡。目前，抗血小板藥物在一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的作用證據(jù)尚不足。

4.1.4 降脂治療 SHARP(心臟和腎臟保護(hù)研究)表明，他汀類藥物治療可降低血脂，有效降低CKD 3-4期患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[57]，他汀類藥物可降低急性期患者的3個(gè)月死亡率以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[58]。此外，他汀類藥物可通過(guò)降低低密度脂蛋白膽固醇預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生[59]。

4.1.5 頸動(dòng)脈狹窄治療 頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(Carotid endarterectomy，CEA)、頸動(dòng)脈血管成形術(shù)和支架植入術(shù)(Carotid angioplasty and stenting，CAS)是對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行卒中預(yù)防的方式。北美血管外科學(xué)會(huì)指南指出，在無(wú)癥狀的心、腎功能不全患者中，藥物治療可能比CAS/CEA更好，而中重度頸動(dòng)脈狹窄的高?；颊呖煽紤]CEA或CAS[60]。也有研究表明，CKD的嚴(yán)重程度增加了圍手術(shù)期死亡和晚期死亡的風(fēng)險(xiǎn)[61]。目前尚無(wú)明確證據(jù)表明手術(shù)獲益與預(yù)后的關(guān)系。

4.2 出血性卒中

4.2.1 血壓管理 頑固性高血壓是CKD出血性卒中的主要原因[62]。降低血壓對(duì)于一級(jí)和二級(jí)卒中預(yù)防均有意義[63]。但收縮壓在CKD預(yù)防卒中的目標(biāo)仍有爭(zhēng)議。CKD患者持續(xù)降低血壓對(duì)心血管有利[64]。與135～140 mmHg/80～90 mmHg血壓治療水平相比，≤135/80 mmHg的血壓可降低輕度至中度CKD高血壓患者首次卒中的風(fēng)險(xiǎn)[65]。然而，從保護(hù)腎臟或損害腎臟的角度來(lái)看，降低血壓的影響仍然存在爭(zhēng)議[66]。

4.2.2 血液透析 有關(guān)MHD患者腦血管疾病發(fā)作后急性期腎臟替代療法研究較少。在一項(xiàng)問卷調(diào)查中，80%的機(jī)構(gòu)在腦血管疾病急性期選擇間歇性腎臟替代療法，且避免當(dāng)天進(jìn)行腎臟替代治療[67]。枸櫞酸鈉可減少出血風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)血液透析過(guò)濾器使用壽命、增加生物相容性和協(xié)同抗炎抗氧化，適用于存在活動(dòng)性出血性疾病或明顯出血傾向患者[68]，可用于出血性卒中后血液透析抗凝。

5 結(jié)論

腦卒中是CKD患者主要死亡原因之一，然而，與心臟病相比，腦卒中的研究較少。腦卒中與CKD聯(lián)系緊密，腎功能不全使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)升高，同時(shí)又限制其治療。目前，CKD發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素及相關(guān)機(jī)制尚不明確，且在腦卒中的預(yù)防和治療方面也有很大阻礙。因此，深入研究腦-腎相互作用，對(duì)減少CKD患者的腦血管并發(fā)癥很重要。