肖望重，于慧，龍瓊，張立委，黃莉，戴冰

作者單位：湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙410007

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（GM1）系從豬腦中提取制得的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有修復(fù)作用的活性物質(zhì)，能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)，目前臨床上主要用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、脊髓損傷以及帕金森病導(dǎo)致的行動(dòng)障礙等［1-3］。近年來(lái)隨著該藥的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)/不良事件屢有發(fā)生［4-6］，但處理措施鮮有報(bào)道，尤其當(dāng)病人用藥后出現(xiàn)呼吸困難、過(guò)敏性休克以及該藥說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)標(biāo)示之外的癥狀時(shí)，醫(yī)護(hù)人員如何快速規(guī)范開(kāi)展救護(hù)處理尤為重要，可直接影響到病人健康與生命安全［7-9］，為此，筆者欲對(duì)某三甲醫(yī)院近2 年使用GM1 引發(fā)的藥品不良事件（ADE）報(bào)告進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，深入了解該藥致ADE 的原因并探討其救護(hù)措施，保證臨床用藥安全。

1 資料與方法

對(duì)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019 年1 月至2020年12月使用GM1的969份病例進(jìn)行篩查，獲得與該藥相關(guān)的ADE報(bào)告病例12份，分別對(duì)藥品信息、病人性別與年齡、原患疾病、過(guò)敏史、用藥情況、ADE發(fā)生情況及處理方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 所涉品種與廠家發(fā)生ADE 的GM1 分別由北京四環(huán)制藥有限公司與齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，商品名分別為澳苷與申捷，規(guī)格均為2 mL∶20 mg，其中澳苷出現(xiàn)ADE 構(gòu)成比為1.28%（10/771），申捷為1.01%（2/198）。

2.2 ADE 病人的年齡與性別分布12 例發(fā)生ADE的病人中，男性7 例，女性5 例。年齡方面，<35 歲構(gòu)成比為0（0/89），35～45 歲為1.27%（3/236），>45～55歲為1.08%（2/186），>55～65 歲為1.10%（2/182），>65歲為1.81%（5/276）。

2.3 ADE 病人的臨床診斷與既往藥物過(guò)敏史12例發(fā)生ADE病人的臨床診斷中，9例為顱腦疾病，如腦干出血、外傷性顱腦損傷、急性腦梗死等，3 例為脊柱相關(guān)疾病，分別為腰椎管狹窄+頸椎間盤(pán)突出、寰樞關(guān)節(jié)脫位+頸椎間盤(pán)突出、腰椎管狹窄+腰椎間盤(pán)突出，基本符合該藥可用于血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（由腦和脊髓組成）損傷的疾病。既往藥物過(guò)敏史方面，1 例病人對(duì)化妝品過(guò)敏，1 例病人對(duì)抗菌藥物克林霉素過(guò)敏，1 例病人對(duì)左氧氟沙星與碘造影劑過(guò)敏，7例病人無(wú)藥物過(guò)敏史，2例不詳。

2.4 ADE 病人的臨床癥狀與處理措施12 例ADE報(bào)告中，給藥途徑均為靜脈滴注給藥，其臨床癥狀除了說(shuō)明書(shū)中所述的皮疹、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭暈、心跳加快、血壓升高及靜脈炎外，還出現(xiàn)說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)項(xiàng)未曾提及的眼睛充血、視物模糊等癥狀，且出現(xiàn)癥狀的時(shí)間在用藥后5 min～12 d。該12例病人一經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述癥狀，立即停用GM1，其中7例在救治過(guò)程中采用地塞米松注射液靜滴抗過(guò)敏藥等對(duì)癥治療后過(guò)敏癥狀均有好轉(zhuǎn)，2 例給予了吸氧處理，出現(xiàn)靜脈炎病人通過(guò)冰袋冷敷后癥狀緩解，出現(xiàn)眼睛充血、視物模糊病人通過(guò)富馬酸依美斯汀滴眼液對(duì)癥處理后，視覺(jué)不良癥狀消失。詳見(jiàn)表1。

表1 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（GM1）致藥品不良事件（ADE）12例病人的臨床癥狀及其救護(hù)情況

3 討論

3.1 ADE 與病人性別、年齡關(guān)系本研究結(jié)果顯示，GM1 發(fā)生ADE 概率為1.24%，其中病人男女性別比例為7∶5，表明該藥所致ADE 可能與性別無(wú)明顯關(guān)系；多個(gè)年齡段病人均有ADE 發(fā)生，但年齡>65歲老年人構(gòu)成比最高，究其原因，可能與老年病人多有不同程度的臟器功能減退，組織器官代謝排泄藥物能力不足，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積蓄有關(guān)［10-11］，因此對(duì)于老年病人尤其是危重老年病人等特殊群體，應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥，并做到密切監(jiān)護(hù)，謹(jǐn)防過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。

3.2 ADE 發(fā)生時(shí)間GM1 致ADE 時(shí)間在用藥后5 min～12 d的各個(gè)時(shí)間段，發(fā)生時(shí)間難以預(yù)測(cè)，長(zhǎng)短不一，未呈現(xiàn)一定傾向性，說(shuō)明該藥所致ADE 與用藥時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)性不大，用藥后需較長(zhǎng)時(shí)間密切觀察病人癥狀。

3.3 ADE 臨床表現(xiàn)與救護(hù)措施12例ADE 主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、氣促、血壓升高、視物模糊等癥狀，累及全身性、皮膚及附件、呼吸、心血管與視覺(jué)等不同系統(tǒng)的損害，其中以發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身性損害發(fā)生頻次最高。停藥后分別以地塞米松、鹽酸異丙嗪等抗過(guò)敏；卡托普利、硝苯地平等降血壓；賴氨匹林降溫；外用止癢潤(rùn)膚乳以及局部滴富馬酸眼依美斯汀等對(duì)癥處理后，12例ADE癥狀均在短時(shí)間內(nèi)明顯緩解或消失，可見(jiàn)臨床救護(hù)及時(shí)，處理措施得當(dāng)，臨床效果較好，救護(hù)方法具有臨床推廣意義。

3.4 ADE 發(fā)生原因與預(yù)防GM1 致ADE 既與病人年齡、體質(zhì)等因素有關(guān)，還與藥物本身、溶媒以及滴速有關(guān)。GM1 為豬腦中提取制成的大分子生物制品，自身較易導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)［12］；且該藥生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，需經(jīng)沉淀、洗脫、層析、提取、分離、水解等程序，不同生產(chǎn)廠家執(zhí)行的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，所以整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程極有可能引入其他神經(jīng)節(jié)苷脂類化合物或有機(jī)溶劑等雜質(zhì)，這些物質(zhì)可以與體內(nèi)蛋白質(zhì)、多肽及糖等大分子載體發(fā)生不可逆地結(jié)合成為抗原，非常容易引發(fā)機(jī)體發(fā)生抗原抗體反應(yīng)而導(dǎo)致ADE 發(fā)生［13-14］，故在使用該藥前應(yīng)詢問(wèn)病人是否為過(guò)敏體質(zhì)，有則應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其當(dāng)病人有使用神經(jīng)節(jié)苷脂類化合物過(guò)敏史則應(yīng)避免使用。

本研究12 例ADE 報(bào)告中有8 例使用0.9%氯化鈉注射液做溶媒，由于氯化鈉溶液中鈉離子濃度高，與GM1 配伍后導(dǎo)致其有關(guān)物質(zhì)雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD3（GD3 為單唾純化工藝中較難去除的殘留雜質(zhì)）明顯增加［15-16］，且有文獻(xiàn)報(bào)道，GM1 配伍8 h后，其含量明顯降低，由此可見(jiàn)，GM1 的穩(wěn)定性與外環(huán)境中離子強(qiáng)度存在極大關(guān)聯(lián)［17］，故該藥致ADE 發(fā)生可能與溶媒氯化鈉注射液的使用有關(guān)，因此，即使藥品說(shuō)明書(shū)中注明該藥可以用0.9%氯化鈉注射液溶解稀釋，但為保障病人用藥安全，建議臨床首選說(shuō)明書(shū)規(guī)定的另一種溶媒即5%葡萄糖注射液。

滴速過(guò)快也可能是導(dǎo)致GM1 發(fā)生ADE 的原因之一，本研究的所有ADE 報(bào)告中醫(yī)囑滴注速度均為一般滴速，而GM1 說(shuō)明書(shū)要求緩慢靜脈滴注，一旦滴速過(guò)快，便可加重病人心臟負(fù)荷，導(dǎo)致頭暈、惡心甚至休克等癥狀發(fā)生［18-19］，因此醫(yī)生除了應(yīng)注明該藥需緩慢滴注外，護(hù)士在執(zhí)行醫(yī)囑時(shí)要囑咐病人不可擅自調(diào)快滴速，同時(shí)在輸注該藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察病人對(duì)藥物的耐受程度，并主動(dòng)詢問(wèn)病人用藥過(guò)程中是否出現(xiàn)不適情況，通過(guò)發(fā)現(xiàn)該藥的ADE 速發(fā)及遲發(fā)情況及時(shí)處理，避免嚴(yán)重不良事件發(fā)生［20］。

另外本研究的12 例ADE 報(bào)告中涉及2 個(gè)廠家共5 個(gè)批號(hào)，其中北京四環(huán)制藥有限公司的GM1 出現(xiàn)ADE 為10 例，而該藥品批號(hào)為18040304 出現(xiàn)的ADE 例數(shù)最多（共5 例），可見(jiàn)上述ADE 的發(fā)生與生產(chǎn)廠家以及不同批號(hào)藥品間有一定的關(guān)聯(lián)性，但究竟有何種關(guān)聯(lián)還有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

GM1致ADE 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，且存在一定的致敏風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師在使用該藥前應(yīng)詢問(wèn)病人過(guò)敏史，對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂過(guò)敏病人應(yīng)避免使用。護(hù)士在藥物配置時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇葡萄糖注射液溶解稀釋，并做到現(xiàn)配現(xiàn)用，緩慢滴注，減少ADE 的發(fā)生。老年病人使用GM1 時(shí)，護(hù)士更應(yīng)密切關(guān)注病人的用藥癥狀，一旦出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，并可能伴有皮疹、呼吸困難、心悸、嘔吐以及過(guò)敏性休克等ADE 時(shí)應(yīng)立即停藥，并可考慮使用地塞米松5 mg 或10 mg 靜滴抗過(guò)敏及其他對(duì)癥治療。臨床藥師則應(yīng)及時(shí)關(guān)注該藥的最新信息，并定期組織合理用藥培訓(xùn)與宣傳，同時(shí)對(duì)GM1 的臨床應(yīng)用進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，發(fā)現(xiàn)不合理現(xiàn)象及時(shí)干預(yù)并與臨床醫(yī)護(hù)人員溝通，通過(guò)多學(xué)科合作，促進(jìn)臨床合理用藥，保障病人用藥安全。