符茗銓，邢明遠(yuǎn)（海南省中醫(yī)院腫瘤科，?？?570000）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICIs）在肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等實(shí)體腫瘤治療方面均有廣泛應(yīng)用，但免疫相關(guān)性肺炎等免疫治療不良反應(yīng)（immune related adverse effects，irAEs）對腫瘤患者的生活質(zhì)量及預(yù)后造成了嚴(yán)重影響，延誤治療周期，降低預(yù)后。本文報道本院收治的1 例肺癌患者經(jīng)卡瑞利珠單抗免疫治療后出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）合并垂體-腎上腺皮質(zhì)-性激素內(nèi)分泌軸功能損傷等多器官損傷的治療，為ICIs 的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 病例資料

患者男，74 歲，既往有慢性支氣管炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病等基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)藥物及食物過敏史。2020年8月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽氣促等癥，2020年10月癥狀加重，伴咯血，10月23日于本院門診行胸部CT 檢查示“右肺門腫塊（93 mm×66 mm，有明顯分葉及小毛刺，右肺中葉支氣管閉塞）”。10月25日于海南省人民醫(yī)院行CT 檢查，示右肺門巨大占位，縱隔淋巴結(jié)多發(fā)腫大。病理提示：（右中中葉）低分化肺腺癌。免疫組化：CK7（＋），CK20（－），Ki-67（50%），P63（－），P40（－），NapsinA（＋），TTF-1（＋）?；驒z測提示：KRAS 外顯子2 突變，

ALK

、

EGFR

、

BRAF

、

ROS

、

RET

、

NRAS

、

HER-2

等基因均為野生型。診斷“肺腺癌Ⅲb 期（cT4N2MO）縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”。11月20日于本院住院查胸部CT 示：右肺中葉占位，考慮中央型肺癌，較前稍增大。11月24日予培美曲塞二鈉注射劑化療，于2020年12月16日、2021年1月6日予卡瑞利珠單抗 200 mg ivgtt d1 ＋培美曲塞 0.8 g ivgtt d2 q3w。

2021年1月11日患者咳嗽咳痰再發(fā)加重并咳血，1月14日查胸部CT 示：① 右肺中葉中央型肺癌并阻塞性炎癥，基本同前；② 雙肺彌漫性網(wǎng)格狀稍高密度影（見圖1a）。血液檢查示：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）2.7×10·L，中性粒細(xì)胞（NEU）1.16×10·L，降鈣素原（－）?；颊唧w溫正常，無發(fā)熱惡寒，無頭暈頭痛等癥，查體示雙上肺及右中肺可聞及濕啰音，呼吸音減弱?？紤]肺癌免疫治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎。根據(jù)患者癥狀及CT 結(jié)果，考慮CIP 分級為2 級，肺癌病灶大小無明顯變化，病灶穩(wěn)定，評價疾病穩(wěn)定（SD）。入院后予升白細(xì)胞、預(yù)防感染、解痙平喘、吸氧等處理，1月14日起予每日甲潑尼龍120 mg ivgtt 抑制免疫，并注意口腔護(hù)理等。經(jīng)治療3 d，患者咳嗽咳痰癥狀無明顯緩解。1月17日復(fù)查胸部CT 示：右肺中葉中央型肺癌并阻塞性炎癥，基本同前；雙肺彌漫性網(wǎng)格狀稍高密度影，較前進(jìn)展（見圖1b）。考慮抑制免疫效力不足，1月19日調(diào)整甲潑尼龍180 mg ivgtt qd。

患者入院時言語較少，反應(yīng)淡漠，考慮免疫治療后垂體內(nèi)分泌軸損傷可能，1月19日查甲功七項(xiàng)：三碘甲狀腺原氨酸（TotT3）0.700 nmol·L↓，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）3.460 pmol·L↓，促甲狀腺激素（TSH）0.249 mIU·L↓。激素相關(guān)檢查：促腎上腺皮質(zhì)激素1.18 pg·mL，皮質(zhì)醇（Cortisl）1.62 μg·dl，睪酮（TESTO）1.50 nmol·L。降鈣素原、黃體生成素、卵泡刺激素等未見明顯異常。考慮免疫性垂體炎，甲狀腺功能減退，腎上腺皮質(zhì)功能減退?；颊咭呀o予糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍治療，同日加用左甲狀腺素片（優(yōu)甲樂）25 μg po qd。

1月21日復(fù)查胸部CT 提示：雙肺肺段性炎癥，較前有所減少（見圖1c）。患者咳嗽氣促較前緩解，免疫性肺炎好轉(zhuǎn)。1月22日予下調(diào)激素劑量，改為甲潑尼龍片160 mg po qd。1月25日復(fù)查CT 雙肺炎癥病灶較前吸收（見圖1d），當(dāng)日改為甲潑尼龍片140 mg po qd。1月27日第3 程免疫聯(lián)合化療療程到期，結(jié)合當(dāng)時免疫性肺炎尚未完全治愈，并且激素劑量仍處于較大水平，予暫?？ㄈ鹄閱慰怪委?，改用潑尼松片150 mg po qd 抑制免疫，并予培美曲塞 0.8 g ivgtt d1。1月28日垂體磁共振未見明顯異常。2月1日調(diào)整為潑尼松片125 mg po qd，直至2月4日患者辦理自動出院。

圖1 不同時期雙肺網(wǎng)格狀陰影圖

患者于治療期間出現(xiàn)滿月臉、向心性肥胖、雙下肢水腫等表現(xiàn)，考慮為大劑量糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)?；颊呖人詺獯俚劝Y狀較入院時明顯改善，并多次復(fù)查胸部CT 示雙肺網(wǎng)格狀陰影較前逐步減小，免疫性肺炎控制情況良好?；颊呱裰厩逦?，反應(yīng)靈敏，言語增多，神志情況較前明顯好轉(zhuǎn)，對免疫性內(nèi)分泌損傷的治療有效。但激素減量期間，患者氣促癥狀有所反復(fù)，需注意激素減量速度，避免癥狀反復(fù)，影響預(yù)后。

2 討論

2.1 ICIs 的機(jī)制

ICIs 通過刺激體內(nèi)免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫作用，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）與程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）是目前免疫治療的主要研究靶點(diǎn)。PD-1 作用于T 細(xì)胞，在正常條件下能抑制T 細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，防止T 細(xì)胞損傷正常細(xì)胞。但腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-1 增多，促進(jìn)免疫逃逸，加速腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移。ICIs 作用于PD-1 與PDL1，抑制PD-1對腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用，促進(jìn)T 細(xì)胞殺傷腫瘤。

國外研究顯示免疫治療能延長非小細(xì)胞肺癌等腫瘤患者的生存期，有良好的臨床療效。但CIP 等不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的治療依從性與預(yù)后。內(nèi)分泌功能損傷在免疫治療不良反應(yīng)中較為常見，但仍會影響患者的生活，降低生活質(zhì)量。目前免疫性肺炎、內(nèi)分泌損傷等不良反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)研究顯示可能與T 細(xì)胞對正常器官腺體損傷有關(guān)。

2.2 CIP 的研究現(xiàn)狀

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示，167 例經(jīng)免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，有約13.2%患者出現(xiàn)CIP。2018年一項(xiàng)meta 分析顯示相較于PD-L1，PD-1抑制劑的CIP 發(fā)生率更高。相關(guān)研究提示排斥性作用分子b（repulsive guidance molecules B，RGMb）可能是PD-1 抑制劑發(fā)生CIP 的關(guān)鍵因素?？ㄈ鹄閱慰篂镻D-1 抑制劑，根據(jù)卡瑞利珠單抗藥物說明書，CIP 發(fā)生時間中位數(shù)為2.1個月（范圍：0.0 ～16.2 個月）。本病例中患者在卡瑞利珠單抗治療2 周期后出現(xiàn)CIP，與既往研究相符。

CIP 的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征均缺乏特異性，與肺部感染等肺部相關(guān)疾病差異較小，屬于排他性診斷。當(dāng)與其他疾病鑒別困難時，需完善支氣管鏡檢查及肺穿刺活檢等輔助診斷。

根據(jù)2019年CIP 專家共識，CIP 的分級需結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)。臨床癥狀分級方面，新發(fā)胸痛、呼吸困難或原有癥狀加重影響日?；顒訛? 級，嚴(yán)重影響生活為3 級。影像學(xué)方面，多個肺葉或25%～50%肺臟受累為2 級，范圍＞50%，但未及全肺為3 級。該病例原有咳嗽氣促癥狀加重，且CT 示雙肺網(wǎng)格狀陰影，綜合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，分級為2 級，符合診治標(biāo)準(zhǔn)。針對CIP 的治療，目前主要以糖皮質(zhì)激素抑制免疫治療為主。2 級CIP 需靜脈給藥，劑量需達(dá)1 ～2 mg/（kg·d），癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)改善后可換成口服激素。本病例起初以甲潑尼龍120 mg ivgtt qd，按成人常規(guī)體質(zhì)量60 kg 計算，符合1 ～2 mg/（kg·d）的劑量要求。但連續(xù)使用3 d 后癥狀改善無明顯，復(fù)查CT 發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展，提示該患者需升級CIP 等級為3 級，按重度CIP進(jìn)行處理，3 級CIP 的激素用量需達(dá)到2 ～4 mg/（kg·d），故激素劑量調(diào)整為甲潑尼龍180 mg ivgtt qd。后患者癥狀逐漸改善，多次復(fù)查CT 示病灶逐漸好轉(zhuǎn)，予逐步降低激素劑量，并換成潑尼松片口服維持治療，用藥情況符合3 級CIP 治療要求。

但降低激素劑量期間，患者氣促癥狀有所反復(fù)，需注意激素下調(diào)速度，避免病情反復(fù)。目前針對激素下調(diào)的速度缺乏數(shù)據(jù)指導(dǎo)，僅在治療時限方面有所規(guī)劃，如國內(nèi)專家共識指出3 級CIP癥狀及影像學(xué)改善后激素可逐漸減量，療程需大于8 周。國外NCCN 指南中提出癥狀改善后糖皮質(zhì)激素能減量至1 mg/（kg·d），2 個月內(nèi)逐漸停藥。CSCO 指南建議在癥狀無改善時，可考慮英夫利昔單抗、嗎啡麥考酚或靜脈注射免疫球蛋白治療。但國內(nèi)外研究均未對激素的減量調(diào)整速度提出具體參考意見。臨床實(shí)際操作時需結(jié)合患者癥狀變化及影像學(xué)表現(xiàn)，并依賴臨床醫(yī)師的治療經(jīng)驗(yàn)，操作難度大，易使病情反復(fù)或拖慢療程，有待進(jìn)一步研究深入觀察。

住院期間患者出現(xiàn)滿月臉、向心性肥胖等不良反應(yīng)，提示激素治療期間需注意糖皮質(zhì)激素長期大劑量使用的不良反應(yīng)，如消化道損傷、骨質(zhì)破壞、水鈉潴留等，需配合護(hù)胃、補(bǔ)鈣、利尿等對癥處理。

2.3 免疫性內(nèi)分泌功能損傷的研究現(xiàn)狀

內(nèi)分泌功能損傷是ICIs 常見的不良反應(yīng)，其中以甲狀腺功能紊亂最多見，其次為垂體炎、腎上腺皮質(zhì)功能損傷、血糖升高等。本病例中患者垂體MR 未見異常，但多種激素水平明顯降低，考慮為垂體、腎上腺皮質(zhì)、性激多種內(nèi)分泌腺體功能紊亂。經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，神志較前好轉(zhuǎn)，說明激素治療有效，提示免疫性內(nèi)分泌損傷診治準(zhǔn)確。垂體炎是ICIs 治療后內(nèi)分泌損傷中最常見的不良反應(yīng)，研究統(tǒng)計男性的發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，尤其是60 歲以上的男性。近年研究顯示ICIs 相關(guān)垂體炎可能與腺垂體表達(dá)PD-1 水平有關(guān)。本病例中促腎上腺皮質(zhì)激素、睪酮等激素水平降低可能是垂體炎繼發(fā)性損傷和本身腺體功能紊亂的綜合影響。

該病例患者呈現(xiàn)免疫性肺炎合并多種內(nèi)分泌功能損傷，表現(xiàn)出多種器官損傷，并非單一免疫治療不良反應(yīng)，較為罕見。這提示在臨床工作中，irAEs 很可能不是單系統(tǒng)器官障礙，需注意多種系統(tǒng)損傷合并的風(fēng)險。

3 總結(jié)

CIP 嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，降低預(yù)后恢復(fù)。內(nèi)分泌損傷較為常見，干擾患者日常生活工作。在免疫治療中，需注意定期復(fù)查CT、激素功能檢測等檢查，并觀察患者癥狀變化，及時發(fā)現(xiàn)診斷，早期干預(yù)。但針對irAEs 的治療仍以糖皮質(zhì)激素治療為主，使用時需注意預(yù)防激素相關(guān)不良反應(yīng)。