尹文俊，周凌云，周穎玉，周光亮，樸慧玲，劉昆，谷旭瑞，胡燦，謝悅良，左笑叢*

（1. 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，長沙 410013；2. 中國藥學(xué)會科技開發(fā)中心，北京 100020；3. 遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563006）

慢性腎臟病是我國最主要的慢性疾病之一，給我國經(jīng)濟(jì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。藥源性腎損傷（druginduced kidney injury，DIKI）是指在藥物治療劑量下導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)的不良反應(yīng)和藥物過量或不合理應(yīng)用導(dǎo)致的腎臟損害。DIKI約占住院患者急性腎損傷（AKI）患者的26.5%～42.9%，是導(dǎo)致慢性腎臟病發(fā)病率增加的重要原因之一。20%的AKI患者在3年后會發(fā)展成慢性腎臟病，6.6%的AKI患者在腎功能完全恢復(fù)后的幾個月里具有更嚴(yán)重的慢性腎臟病和死亡風(fēng)險。我國疾病預(yù)防控制中心2020年的數(shù)據(jù)顯示，湖南省的慢性腎臟疾病負(fù)擔(dān)在全國排名第二，而患者的腎毒性藥物暴露比例達(dá)75.5%，提示使用腎毒性藥物可能是導(dǎo)致湖南省患者慢性腎臟疾病負(fù)擔(dān)重的重要原因。為進(jìn)一步分析湖南省腎毒性藥物的使用情況，本研究分析了2015—2020年湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)腎毒性藥物的用藥情況，并與全國同期數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

常見的腎毒性藥物類別為作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物、全身用抗細(xì)菌藥、全身用抗病毒藥、利尿劑、免疫抑制劑、抗腫瘤藥、含碘造影劑。以全國1026家中國藥學(xué)會醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)（CMEI）網(wǎng)員醫(yī)療機(jī)構(gòu)和湖南省34家網(wǎng)員醫(yī)療機(jī)構(gòu)的采購數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，提取2015—2020年上述藥物在湖南省和全國的使用金額、金額占比、用量、用量占比。全國1026家醫(yī)療機(jī)構(gòu)級別分布為：三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)741家（72.2%），二級及以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)285家（27.8%）；湖南省34家醫(yī)療機(jī)構(gòu)級別分布為：三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)31家（91.2%），二級及以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)3家（8.8%）。

選取腎臟損傷不良反應(yīng)發(fā)生頻率為常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥1%），并且使用金額和數(shù)量在所在腎毒性藥類別前20的腎毒性藥物進(jìn)行分析，共納入21個藥物。確定藥物致腎臟損傷不良反應(yīng)發(fā)生率≥1%的方法：① 查閱藥品說明書；② 通過兩名高級職稱臨床藥師背對背根據(jù)臨床經(jīng)驗和查閱文獻(xiàn)后一致認(rèn)定腎臟損傷不良反應(yīng)發(fā)生率≥1%。

1.2 分析指標(biāo)

① 常見腎毒性藥物類別2015—2020年在湖南省和全國年均使用金額和年均用量；② 納入分析的藥物2015—2020年在湖南省和全國的年均金額占比和年均金額占比差值（湖南省年均金額占比減去全國年均金額占比）；③ 藥物2015—2020年在湖南省和全國的年均用量占比和年均用量占比差值（湖南省年均用量占比減去全國年均用量占比）；④ 藥物2015—2020年在湖南省和全國的使用人次和年均使用人次（使用人次＝藥物總用量/患者每次就診平均所需藥物用量，患者每次就診平均所需藥物量是根據(jù)指南或者說明書，每次就診時，該藥物對主要適應(yīng)證所需使用的常用量）。除特殊說明外，統(tǒng)一抗菌藥物治療療程為7 d，高血壓、糖尿病等慢性病用藥為14 d?？紤]到藥物導(dǎo)致的腎損傷發(fā)生率是以患者為單位，而非藥物為單位進(jìn)行計算，因此本研究采用使用人次進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 常見腎毒性藥物類別的使用金額和用量情況

湖南省和全國年均使用金額最高者均為全身用抗細(xì)菌藥，最低者均為利尿劑；湖南省和全國年均用量最多的是全身用抗細(xì)菌藥，最小的是含碘造影劑，造影劑的年均使用金額排名和全身用抗病毒藥的年均用量排名高于全國，免疫抑制劑的年均使用金額排名和利尿劑的年均用量排名低于全國，見表1。

表1 湖南省和全國常見腎毒性藥物類別2015—2020年年均使用金額和用量情況
Tab 1 Average annual cost and quantity of common nephrotoxic drugs in China and Hunan from 2015 to 2020

種類 湖南省年均使用金額/萬元 排序 全國年均使用金額/萬元 排序 湖南省年均用量/（萬支/片） 排序 全國年均用量/（萬支/片） 排序全身用抗細(xì)菌藥 158 440.80 1 3 390 543.31 1 9522.05 1 215 532.15 1抗腫瘤藥 84 295.61 2 2 638 958.26 2 957.92 6 22 766.15 6免疫抑制劑 20 002.78 4 462 509.95 3 1754.41 5 42 742.81 5含碘造影劑 22 656.29 3 451 738.69 4 101.95 7 1900.98 7全身用抗病毒藥 19 183.42 5 438 935.90 5 2401.52 3 48 571.63 4作用于RAS的藥物 8618.03 6 410 808.58 6 3141.25 2 116 227.32 2利尿劑 1441.81 7 45 922.30 7 2354.32 4 54 756.35 3

2.2 腎毒性藥物基本信息

藥物類別、品種數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2。

表2 納入研究的腎毒性藥物
Tab 2 Nephrotoxic drugs included in this study

注（Note）：來自于說明書（from instructions）。

?

本研究共納入21個腎毒性藥物進(jìn)行分析，

2.3 腎毒性藥物在2015—2020年的年均使用金額及其占比情況

湖南省年均使用金額前五的分別是美羅培南、碘海醇、他克莫司、碘佛醇和吉西他濱；全國年均使用金額前五的分別是美羅培南、替吉奧、他克莫司、碘海醇和吉西他濱。兩者使用金額最大的藥物均為美羅培南，湖南省使用金額最小的藥物是碘美普爾；全國使用金額最小的藥物是氫氯噻嗪。

湖南省腎毒性藥物年均金額占比高于全國平均水平，年均金額占比差值排前五的分別是碘海醇、呋塞米、阿昔洛韋、坎地沙坦酯和碘佛醇；湖南省腎毒性藥物年均金額占比低于全國平均水平，年均金額占比差值排前五名的分別是托拉塞米、他克莫司、碘普羅胺、環(huán)孢素和碘帕醇（見表3和圖1）。

圖1 腎毒性藥物在湖南省和全國2015—2020年年均金額占比的差值Fig 1 Difference in the proportion of average annual cost between Hunan and the national average level from 2015 to 2020

2.4 腎毒性藥物在2015—2020年的年均用量及其占比情況

湖南省和全國年均用量排前五的藥物相同，分別是呋塞米、他克莫司、環(huán)孢素、坎地沙坦酯和氫氯噻嗪，用量最小的藥物都是碘美普爾。

在湖南省年均用量占比高于全國平均水平的腎毒性藥物中，年均用量占比差值前五的藥物分別是碘海醇、呋塞米、順鉑、甲氨蝶呤和坎地沙坦酯；在湖南省年均用量占比低于全國平均水平的腎毒性藥物中，年均用量占比差值前五分別是替吉奧、碘普羅胺、環(huán)孢素、他克莫司和碘帕醇（見表3和圖2）。

圖2 湖南省和全國2015—2020年年均用量占比的差值Fig 2 Difference in the proportion of average annual cost between Hunan and China from 2015 to 2020

表3 2015—2020年湖南省和全國腎毒性藥物年均金額占比和年均用量占比
Tab 3 Proportion of average annual cost，and quantity of nephrotoxic drugs in Hunan and China from 2015 to 2020

藥物名稱年均使用金額/萬元年均用量/（萬支/片）年均金額占比/%年均用量占比/%湖南省 全國 湖南省 全國 湖南省 全國 湖南省 全國美羅培南 12 511.35 220 072.93 170.17 2235.56 7.82 6.51 1.79 1.05替吉奧 3126.94 138 748.62 96.05 3728.84 3.88 5.88 9.75 17.36他克莫司 4278.51 129 351.66 306.33 8558.86 20.88 27.77 16.73 19.58碘海醇 7546.31 92 825.44 34.65 438.36 34.74 21.31 34.4 23.33吉西他濱 3480.62 80 570.23 17.97 348.06 4.48 3.30 1.88 1.56碘佛醇 3565.14 60 350.73 17.73 347.49 16.01 13.66 17.53 18.38萬古霉素 2532.94 56 817.79 25.05 536.31 1.61 1.69 0.26 0.25環(huán)孢素 1580.84 54 786.76 288.52 8451.41 7.92 12.12 16.35 19.89碘普羅胺 1067.12 46 797.67 3.18 155.85 4.94 10.72 3.17 8.27碘帕醇 1129.10 35 899.85 4.03 127.87 5.3 8.25 4.05 6.74托拉塞米 558.67 26 088.52 86.73 3025.78 44.32 58.45 3.70 5.52阿德福韋酯 730.18 25 037.61 114.03 3256.45 3.77 5.43 5.33 7.32坎地沙坦酯 571.99 17 619.46 243.79 7675.18 6.82 4.29 7.67 6.65碘比醇 35.63 10 220.19 0.09 30.75 0.25 2.41 0.12 1.66呋塞米 256.79 6222.38 847.88 18 195.92 17.06 12.74 35.92 33.2順鉑 473.26 5586.55 39.46 370.17 0.63 0.24 4.14 1.71甲氨蝶呤 648.05 11 382.49 164.67 3093.07 0.60 0.36 6.31 4.78碘美普爾 3.25 4037.02 0.007 9.18 0.01 0.76 0.01 0.44阿昔洛韋 652.08 2992.27 157.23 3368.79 3.74 0.72 6.79 7.04氫氯噻嗪 7.95 225.80 194.59 5833.17 0.57 0.50 8.45 10.71泛影葡胺 158.27 3201.65 6.58 109.78 0.69 0.71 6.75 5.96

2.5 腎毒性藥物在2015—2020年的年均使用人次情況

2015—2020年湖南省年均使用人次排前五的分別是碘海醇、呋塞米、碘佛醇、坎地沙坦酯和阿德福韋酯；全國年均使用人次排前五的分別是呋塞米、坎地沙坦酯、阿德福韋酯、碘海醇和氫氯噻嗪（見表4）。

表4 2015—2020年湖南省和全國腎毒性藥物年均使用人次比較
Tab 4 Annual user-times of nephrotoxic drugs in Hunan and China from 2015 to 2020

排名 湖南省 全國藥物名稱年均使用人次 藥物名稱年均使用人次1 碘海醇 346 475 呋塞米 6508 079 2 呋塞米 302 817 坎地沙坦酯 5482 273 3 碘佛醇 177 300 阿德福韋酯 4652 129 4 坎地沙坦酯 174 136 碘海醇 4383 875 5 阿德福韋酯 162 900 氫氯噻嗪 4090 638 6 氫氯噻嗪 138 811 碘佛醇 3474 952 7 泛影葡胺 65 819 托拉塞米 1811 513 8 美羅培南 62 083 碘普羅胺 1558 508 9 托拉塞米 59 070 碘帕醇 1278 684 10 順鉑 51 270 泛影葡胺 1097 830 11 碘帕醇 40 307 美羅培南 929 225 12 碘普羅胺 31 788 順鉑 778 929 13 他克莫司 25 318 他克莫司 717 476 14 阿昔洛韋 14 989 碘比醇 307 482 15 甲氨蝶呤 13 479 環(huán)孢素 293 361 16 萬古霉素 8960 阿昔洛韋 264 034 17 環(huán)孢素 8942 替吉奧 222 545 18 吉西他濱 7895 甲氨蝶呤 207 622 19 替吉奧 6270 萬古霉素 192 079 20 碘比醇 900 吉西他濱 169 323 21 碘美普爾 70 碘美普爾 91 811

2.6 2015—2020年碘造影劑的使用情況

湖南省次高滲造影劑的年均金額占比高于全國平均水平，等滲造影劑和高滲造影劑低于全國平均水平；湖南省次高滲造影劑和高滲造影劑的年均用量占比高于全國平均水平，等滲造影劑低于全國平均水平（見表5）。

2.7 2015—2020年利尿劑的使用情況

湖南省保鉀利尿藥和血管升壓素V受體拮抗劑的年均金額占比高于全國平均水平，袢利尿藥、噻嗪類及類噻嗪類利尿藥低于全國平均水平；湖南省袢利尿藥、保鉀利尿藥和血管升壓素V受體拮抗劑的年均用量占比高于全國平均水平，噻嗪類及類噻嗪類利尿藥低于全國平均水平（見表6）。

表6 湖南省和全國利尿劑2015—2020年年均金額及用量占比比較(%)
Tab 6 Proportion of the average annual cost and quantity diuretics between Hunan and the national average level from 2015 to 2020 (%)

注（Note）：袢利尿藥：布美他尼、呋塞米、托拉塞米；噻嗪類及類噻嗪類利尿藥：氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺；保鉀利尿劑：螺內(nèi)酯、阿米洛利、氨苯蝶啶、復(fù)方鹽酸阿米洛利；血管升壓素V受體拮抗劑：托伐普坦（Loop diuretics：bumetanide，furosemide，torasemide；Thiazides and thiazide like diuretics：hydrochlorothiazide，indapamide；Potassium sparing diuretics：spironolactone，amiloride，aminopteridine，compound amiloride hydrochloride；Vasopressin V receptor antagonist：tovaptan）。

年份袢利尿藥年均金額占比噻嗪類及類噻嗪類利尿藥年均金額占比保鉀利尿藥年均金額占比血管升壓素V2受體拮抗劑年均金額占比袢利尿藥年均用量占比噻嗪類及類噻嗪類利尿藥年均用量占比保鉀利尿藥年均用量占比血管升壓素V2受體拮抗劑年均用量占比湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國2015 78.75 79.56 4.26 7.14 16.64 9.43 0.35 3.85 39.03 35.5 13.52 19.25 47.46 45.24 0.00 0.01 2016 70.72 77.85 3.04 6.46 17.69 9.83 8.54 5.85 37.44 37.73 11.62 16.59 50.91 45.66 0.02 0.03 2017 73.44 77.46 2.33 6.06 18.12 9.73 6.10 6.76 40.12 38.64 9.73 15.35 50.13 45.96 0.02 0.04 2018 58.46 71.19 2.02 5.44 15.08 9.56 24.45 13.80 39.17 39.64 8.99 13.83 51.64 46.42 0.20 0.12 2019 44.92 67.07 1.54 4.65 10.15 8.08 43.38 20.19 40.88 41.18 7.98 12.34 50.79 46.29 0.36 0.21 2020 45.60 65.92 1.27 4.21 8.62 8.01 44.50 21.85 41.21 42.04 6.96 11.51 51.42 46.23 0.39 0.21平均值 61.98 73.18 2.41 5.66 14.38 9.11 21.22 12.05 39.64 39.12 9.80 14.81 50.39 45.97 0.17 0.10

3 討論

腎毒性藥物暴露是腎臟疾病發(fā)生的重要原因，研究表明全國AKI患者有腎毒性藥物暴露史的比例為71.6%，而湖南省的比例高達(dá)75.5%，高于全國平均水平。因此比較湖南省和全國腎毒性藥物使用差異，對提高我省合理用藥水平十分重要。

本研究中共納入了7類常見的腎毒性藥物，從使用金額和用量排名來看，湖南省和全國排前五的藥物類別相同，但是湖南省碘造影劑的年均使用金額排名和全身用抗病毒藥的年均用量排名高于全國，免疫抑制劑的年均使用金額排名和利尿劑的年均用量排名要低于全國，與全國比較，湖南省在這四類藥物的使用上存在差異，這可能與病種的分布、用藥習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)水平和診療水平有關(guān)。湖南省碘造影劑的年均使用金額排名高于全國平均水平，但是免疫抑制劑的年均使用金額排名卻要更低。本文分析了兩類藥物年均使用金額占比，免疫抑制劑在湖南省和全國無明顯差異（1.747%

vs

1.741%），而造影劑在湖南省的年均使用金額占比明顯高于全國（1.979%

vs

1.673%），進(jìn)一步分析了兩類藥物年均用量占比，免疫抑制劑在湖南省和全國無明顯差異（1.073%

vs

1.117%），而造影劑在湖南省的年均用量占比明顯高于全國平均水平（0.0624%

vs

0.0497%），這可能與湖南省的醫(yī)療水平相關(guān)。李季采用基于主成分分析和聚類分析的各地區(qū)醫(yī)療水平狀況研究發(fā)現(xiàn)湖南省的綜合醫(yī)療水平排第八，在全國為中上，造影劑被廣泛用于輔助疾病的診斷。

在2015—2020年年均金額占比和用量占比方面，湖南省使用的碘海醇、呋塞米、坎地沙坦酯、順鉑、甲氨蝶呤、美羅培南和吉西他濱共7個品種均高于全國平均水平，其中最高者為碘海醇。碘海醇是臨床常用的碘造影劑之一，碘造影劑導(dǎo)致的急性腎損傷也稱為造影劑腎?。╟ontrast induced acute kidney injury，CI-AKI），是醫(yī)院獲得性AKI的第三大病因。碘造影劑根據(jù)滲透壓大小可分為高滲、次高滲和等滲造影劑三種類型，目前認(rèn)為滲透壓越高腎臟毒性越強，即腎毒性由大到小依次為高滲造影劑＞次高滲造影劑＞等滲造影劑。從表5可以明顯看出湖南省高滲和次高滲造影劑的年均用量占比遠(yuǎn)高于全國平均水平，次高滲造影劑的年均金額占比也高于全國平均水平；而等滲造影劑的年均金額占比和用量占比都遠(yuǎn)低于全國平均水平。等滲造影劑CIAKI的發(fā)生率是最低，但是價格昂貴，約為次高滲造影劑的2倍，所以臨床使用較少。

表5 2015—2020年湖南省和全國碘造影劑年均金額及用量占比(%)
Tab 5 Proportion of the average annual cost and quantity of iodine contrast agents in Hunan and China from 2015 to 2020 (%)

注（Note）：高滲造影劑（泛影葡胺；次高滲造影劑：碘海醇、碘佛醇、碘普羅胺、碘帕醇、碘比醇、碘化油、碘美普爾）；等滲造影劑（碘克沙醇）[hypertonic contrast medium（meglumine diatrizoate；subhypertonic contrast media：iohexol，ioversol，iopromide，iopamidol，iobitridol，iodized oil，iomeprol）；isotonic contrast medium（iodixanol）]。

年份高滲造影劑年均金額占比次高滲造影劑年均金額占比等滲造影劑年均金額占比高滲造影劑年均用量占比次高滲造影劑年均用量占比等滲造影劑年均用量占比湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國 湖南 全國2015 0.59 0.58 75.66 68.91 8.09 15.28 8.60 8.32 64.35 62.72 2.71 4.93 2016 0.58 0.58 68.66 65.00 14.21 18.79 8.48 6.74 61.25 62.62 4.64 6.69 2017 0.81 1.08 63.41 60.14 18.75 22.26 7.05 6.82 60.51 60.37 6.58 8.50 2018 0.71 0.73 58.25 55.36 23.18 26.64 6.16 5.00 59.38 58.27 9.10 11.48 2019 0.77 0.67 53.26 50.91 27.34 30.75 5.61 4.67 55.04 55.43 11.16 14.53 2020 0.67 0.61 52.03 47.72 28.71 33.31 4.60 4.23 54.51 53.41 11.91 16.51平均值 0.69 0.71 61.88 58.01 20.05 24.51 6.75 5.96 59.28 58.80 7.68 10.44

用量最大的次高滲造影劑的品種也最多，包括碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘美普爾、碘比醇。碘海醇在湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)的使用比例高于全國平均水平，一方面湖南省碘海醇年均金額占比和用量占比高于全國平均水平，另一方面在年均使用人次排名前五的藥物中，碘海醇在湖南省與全國的排名差異最大，在湖南省排第一，全國排第五。碘普羅胺、碘美普爾、碘比醇在湖南省的年均金額占比和用量占比要明顯低于全國平均水平。雖然這些造影劑都屬于次高滲造影劑，但是研究表明碘海醇與次高滲造影劑其他品種比較可能具有更高的腎臟毒性。美國放射學(xué)院和國家腎臟基金會關(guān)于腎病患者靜脈使用碘造影劑的共識聲明明確提到有間接證據(jù)表明碘海醇比其他次高滲造影劑可能具有更高的 CI-AKI風(fēng)險，ACC/AHA ST段抬高心肌梗死患者處理指南和 ACC/AHA/SCAI 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南中也均建議使用除碘海醇以外的等滲造影劑或低滲造影劑。

在2015—2020年的年均使用人次方面，碘海醇、呋塞米、坎地沙坦酯和阿德福韋酯在湖南省和全國都排前五名。呋塞米在全國排第一名，在湖南省排第二名，呋塞米是經(jīng)典的袢利尿藥，利尿作用強，價格便宜，入選了國家基本藥物目錄。呋塞米在湖南省的年均金額占比和用量占比均高于全國平均水平，但是其同類型利尿劑托拉塞米卻要低于全國平均水平，說明在袢利尿藥的使用方面，湖南省的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用呋塞米的比例比全國高。為了進(jìn)一步分析湖南省和全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)在利尿劑使用上的差異，本文按照類別對利尿劑進(jìn)行了分析，湖南省袢利尿劑的年均金額占比低于全國，年均用量占比更高，噻嗪類及類噻嗪類利尿劑的年均金額占比和用量占比都低于全國。說明湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)雖然更偏向于選擇呋塞米，但是全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)更偏向于選擇使用其他具有腎毒性利尿劑方面，如托拉塞米和氫氯噻嗪。目前關(guān)于何種利尿劑腎損傷的發(fā)生率更高，暫無確切的結(jié)論，一項基于法國國家藥物警戒數(shù)據(jù)庫（FPVD）中自發(fā)報告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的研究顯示在單獨使用利尿劑的患者中，呋塞米的發(fā)生率最高，為11.63%。

4 結(jié)論

與全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)相比，湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用碘海醇、呋塞米等7種腎毒性藥物的年均金額和年均用量占比高于全國，以碘海醇使用金額和使用量占比位列榜首，如何在臨床使用這些藥物時降低其腎毒性的發(fā)生風(fēng)險仍需深入研究。