彭紅葉,馬孟園,龔曉紅,王蜜源,劉佳,王軍,趙振海

（1.北京中醫(yī)藥大學,北京 100029;2.宜昌市秭歸縣人民醫(yī)院,宜昌 443600;3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京 100700）

抑郁癥是臨床常見的精神障礙之一,以持續(xù)的情緒低落為主要臨床特征,具有“四高三低”的特點,即高發(fā)病、高復發(fā)、高致殘、高自殺率和低識別、低就診、低治療率[1]。老年人作為一類特殊群體,由于年齡的增長,機體功能的退行性改變和社會角色的轉換,患抑郁癥的風險更高[2],且隨著年齡的增長不斷升高。抑郁癥嚴重影響患者身心健康,研究表明其與軀體和心理功能降低、自殺觀念增加等相關[3],而老年抑郁癥患者自殺意念較中青年更高。此外,抑郁癥給家庭和社會帶來嚴重的經濟負擔,據(jù) WHO報告抑郁癥在全球疾病負擔中排名第三。而老年抑郁癥患者,由于糖尿病、冠心病等軀體疾病共病率高,其衛(wèi)生花費更大[4]。2019年中國健康與養(yǎng)老追蹤調查（CHARLS）報告我國老年人抑郁癥狀的發(fā)生率為 22.6%,因此老年抑郁癥是一個重要的公共健康問題。

目前抑郁癥的治療以口服抗抑郁藥配合心理治療為主,臨床常用的抗抑郁藥通常起效較慢,需長期服用,且存在不同程度的不良反應,如惡心、腹瀉、頭痛、口干等[5]。針灸作為中醫(yī)學的重要組成部分,具有適應性廣、療效明確、簡便易行和副作用小等優(yōu)勢。相關研究表明針灸可以通過下調βCaMKⅡ、GluR1的蛋白含量和基因表達等發(fā)揮抗抑郁作用[6]。同時,近年來大量臨床研究證實針藥并用治療老年抑郁癥具有療效顯著、副作用小的優(yōu)勢,但存在樣本量少、質量水平較低等不足。因此,本篇meta分析旨在通過系統(tǒng)評價針藥并用治療老年抑郁癥的高質量臨床隨機對照試驗,探討針藥并用治療老年抑郁癥的療效和安全性問題。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（WF）、Cochrane 圖書館（Cochrane Library）、PubMed和荷蘭醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（EMbase）6個數(shù)據(jù)庫,自建庫至2020年12月針藥并用治療老年抑郁癥的RCT文獻,語種限制為中文和英文。檢索詞分為老年、抑郁癥、針刺、藥物和隨機對照試驗5個部分,其中抑郁癥的檢索詞包括原發(fā)性抑郁癥、抑郁癥、抑郁障礙、抑郁性神經癥、depressive disorder、depressive neuroses;針刺的檢索詞包括針刺、針灸、電針、acupuncture、acupoints、electroacupuncture;隨機對照試驗的檢索詞包括 random、controlled trial、randomized controlled trial、randomized trial和隨機。檢索策略采用主題詞和自由詞檢索相結合。

1.2 納入標準

符合循證醫(yī)學 PICOS原則的 RCT文獻,即①研究對象（patient, P）的性別、病例來源不限,符合國際公認的疾病診斷標準;②干預手段（intervention, I）中試驗組采用針灸聯(lián)合藥物治療,對照組（controt, C）采用單純藥物治療;③結局指標（outcomes, O）中主要療效指標為漢密爾頓抑郁量表（HMAD）和有效率{有效率＝[（治愈＋顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)）]×100%,治愈為治療后HAMD減分率≥75%;顯效為治療后,HAMD減分率在50%～75%;有效為治療后HAMD減分率在25%～50%;無效為治療后HAMD減分率＜25%},次要療效指標為簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）、治療副反應量表（TESS）評分和匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）;④研究設計（study design, S）為隨機對照試驗（RCT）。

1.3 排除標準

①樣本量太少的研究;②理論研究、實驗研究等文獻;③回顧性研究、綜述及系統(tǒng)評價類文獻;④其他研究如非針灸干預、專家經驗或病例報告;⑤不符合隨機對照原則;⑥重復發(fā)表的文獻,僅選擇1篇納入。

1.4 文獻篩選及資料提取

兩位評價者獨立平行進行,通過閱讀文題、摘要或全文,以確定納入符合標準的文獻,并對納入試驗的結果進行交叉核對,如有分歧則需兩人討論解決或由第3位評價者決定其是否納入。將最終選出的符合要求的文獻進行歸類,并使用 Excel對研究資料進行統(tǒng)計分析。

1.5 質量評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的The Risk of Bias 2（RoB2）[7]風險評估工具對納入的研究進行風險偏倚評估。評價的內容包括以下6項,①隨機化過程中的偏倚;②偏離既定干預的偏倚;③結局測量的偏倚;④結局數(shù)據(jù)缺失的偏倚;⑤結果選擇性報告的偏倚;⑥整體偏倚。根據(jù)納入文獻在以上評價條目的表現(xiàn)逐項給予低風險、可能存在偏倚風險、高風險的判斷。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件Stata15.0對納入研究進行統(tǒng)計分析。本研究的目的是了解針藥并用治療推廣應用到更為廣泛的人群的效應,所以研究數(shù)量充足時選擇隨機效應模型合并,只在樣本數(shù)量非常少的時候（k＜5）時,采用固定效應模型[8]。通過計算I2來檢驗結果的異質性,＜25%表示低,25～50%表示中等,＞50%表示高異質性,如有明顯臨床異質性,采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。計數(shù)資料選擇比值比（RR）作為效應尺度指標,計量資料選擇標準化均數(shù)差（SMD）作為效應尺度指標,兩者均計算95%可信區(qū)間（CI）,若P＜0.05則認為差異有統(tǒng)計學意義。納入文獻大于10篇,繪制漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚,并且采用Egger’stest法對發(fā)表偏倚進行定量分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究基本特征

數(shù)據(jù)庫檢索后納入文獻 549篇,剔除重復文獻后獲得261篇。通過閱讀標題及摘要排除文獻95篇。通過閱讀文獻標題、摘要及全文,排除重復文獻、綜述、數(shù)據(jù)不可用等不符合納入標準的研究,最終納入文獻16篇[9-24]。文獻檢索流程見圖1,納入研究的基本特征見表1和表2。

表1 單純藥物組治療老年抑郁癥文獻基本特征

表2 針藥組治療老年抑郁癥文獻基本特征

續(xù)表2

圖1 針藥并用治療老年抑郁癥文獻檢索流程

2.2 文獻質量評價

對納入文獻進行風險評估。在隨機化過程中的偏倚方面,14篇[9-21,23]文獻研究為RCT,其中6篇[9,10,15,18,21,23]文獻通過隨機數(shù)字表法產生隨機序列,8篇[11-14,16,17,19,20]文獻未具體交代采用何種方法進行隨機;2篇[22,24]文獻實驗設計為 CCT設計,可能會對結果產生一定的選擇偏倚。所有文獻均未提及隨機分配方案隱藏和盲法。文獻質量評價結果詳見圖2、圖3。

圖2 針藥并用治療老年抑郁癥文獻風險偏倚分析圖

圖3 針藥并用治療老年抑郁癥文獻風險偏倚總結圖

2.3 臨床療效計數(shù)資料分析

2.3.1 總有效率

納入的文獻共13篇[9-12,14-19,21,22,24]涉及總有效率,納入統(tǒng)計病例數(shù)共1 006例,其中針藥組504例,單純藥物組 502例,對 13項研究結果進行異質性檢驗,結果顯示Chi2＝7.73,P＝0.806,I2＝0.0%,不存在異質性。采用隨機效應模型進行合并,森林圖見圖4。菱形不與失效線相交且位于右側,說明針藥組的治療效果優(yōu)于單純藥物組,合并后的RR值為 1.12,95%CI為（1.07, 1.17）,合并效應檢驗Z＝4.70,P＜0.01,針藥并用治療老年抑郁癥比單用藥物治療總有效率高出 12%,差異具有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚檢測中,漏斗圖見圖 5,漏斗圖左右兩側不對稱,進一步采用Egger’stest進行量化分析,結果顯示t＝2.73,P＝0.019,提示存在發(fā)表偏倚。

圖4 針藥并用治療老年抑郁癥總有效率相關圖

圖5 針藥并用治療老年抑郁癥總有效率漏斗圖

2.4 臨床療效計量資料分析

2.4.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）

納入的文獻共 13篇[9-13,15,16,19-24]涉及 HAMD評分結果,納入統(tǒng)計病例數(shù)共1 002例,其中針藥組501例,單純藥物組501例,對13項研究結果進行異質性檢驗,結果顯示Chi2＝118.55,P＜0.01,I2＝89.9%,異質性程度高。采用隨機效應模型進行合并,森林圖見圖 6。菱形不與失效線相交且位于左側,說明針藥組治療老年抑郁癥的 HAMA總評分小于單純藥物組,合并后的SMD值為-1.20,95%CI為（-1.64,-0.77）,合并效應檢驗Z＝5.43,P＜0.01,針藥并用治療老年抑郁癥比單用藥物治療HAMD總評分低1.20,差異具有統(tǒng)計學意義。采用2種敏感性分析檢驗結果穩(wěn)定性,首先采用逐一剔除法,剔除異質性較大的 6篇[22,25,28,30-32]文獻后,I2下降至 73.4%,但是合并結果與未剔除前比較無差異,說明Meta分析結果較為可靠;接下來采用固定效應模型合并結果,合并后的SMD值為-1.12,95%CI為（-1.26,-0.98）,合并效應檢驗Z＝15.94,P＜0.01,與隨機效應模型合并結果相同,差異仍然具有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚檢測中,漏斗圖見圖 7,漏斗圖左右兩側近似對稱,進一步采用 Egger’s test進行量化分析,結果顯示t＝-1.87,P＝0.089,表明不存在發(fā)表偏倚。

圖6 針藥并用治療老年抑郁癥HAMD相關圖

圖7 針藥并用治療老年抑郁癥總HAMD漏斗圖

2.4.2 認知功能評定（MMSE評分）

納入的文獻共 3篇[15,19,23]涉及 MMSE評分結果,納入統(tǒng)計病例數(shù)共266例,其中針藥組133例,單純藥物組133例,對3項研究結果進行異質性檢驗,結果顯示Chi2＝38.31,P＜0.01,I2＝94.8%,異質性程度高。選用固定效應模型進行Meta分析。森林圖見圖8。菱形不與失效線相交且位于右側,說明針藥組治療老年抑郁癥的 MMSE總評分大于單純藥物組,合并后的SMD值為 1.90,95%CI為（1.60,2.20）,合并效應檢驗Z＝12.34,P＜0.01,針藥并用治療老年抑郁癥比單用藥物MMSE總評分高1.90,差異具有統(tǒng)計學意義。

圖8 針藥并用治療老年抑郁癥MMSE總評分森林圖

2.4.3 匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI評分）

納入的文獻共2篇[10,15]涉及PSQI評分結果,納入統(tǒng)計病例數(shù)共 176例,其中針藥組 88例,單純藥物組88例,對2項研究結果進行異質性檢驗,結果顯示Chi2＝4.79,P＞0.01,I2＝79.1%,異質性程度較高。選用固定效應模型進行Meta分析。森林圖見圖9。菱形不與失效線相交且位于左側,說明針藥組治療老年抑郁癥的 PSQI總評分小于單純藥物組,合并后的SMD值為-1.43,95%CI為（-1.77,-1.10）,合并效應檢驗Z＝8.40,P＜0.01,針藥并用治療老年抑郁癥比單用藥物PSQI總評分低1.43,差異具有統(tǒng)計學意義。

圖9 針藥并用治療老年抑郁癥PSQI總評分森林圖

2.4.4 安全性分析

10篇[10,13,14,16,17,19-21,23,24]文獻進行了不良反應評價,6篇[10,13,16,20,23,24]文獻報告了不良反應例數(shù),2篇[14,17]文獻采用 TESS評分比較,2篇[19,21]文獻既報告了不良反應例數(shù)又采用TESS評分評價,6篇[9,11,12,15,18,22]文獻并未提及不良反應的發(fā)生情況。出現(xiàn)的不良反應包括口干、惡心、食欲減退、頭痛等,未經特殊處理自行得到緩解。對TESS得分4項研究結果進行異質性檢驗,結果顯示Chi2＝52.01,P＜0.001,I2＝94.2%,異質性較大。選用固定效應模型進行Meta分析。合并后SMD值為-0.60,95%CI為（-0.85,-0.36）,合并檢驗效應Z＝4.77,P＜0.01,差異具有統(tǒng)計學意義,表明針藥并用治療老年抑郁癥能夠減少不良反應的發(fā)生。森林圖見圖 10。

圖10 針藥并用治療老年抑郁癥TESS得分森林圖

3 討論

抑郁癥是情感障礙中的一種,在中醫(yī)學屬“郁證”“臟躁”等范疇,主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、精力下降或易疲勞等核心癥狀。抑郁癥“四高三低”（高發(fā)病、高復發(fā)、高致殘、高自殺率和低識別、低就診、低治療率）的特點為診斷和治療帶來了困難。而老年抑郁癥患者更是其中的特殊群體,發(fā)病率更高,診斷率、識別率更低。根據(jù)2019年中國健康與養(yǎng)老追蹤調查（CHARLS）基于對 20 284名老年人的追訪調查而發(fā)布的《中國健康與養(yǎng)老報告》,目前我國老年人抑郁癥狀的發(fā)生率為22.6%,60歲及以上的老年人共有33.1%存在高抑郁風險。

中醫(yī)學認為老年抑郁癥的主要病機為情志不遂、肝氣郁結,涉及心、脾、腎三臟,亦有部分醫(yī)家認為主要病機為腎虛、中焦樞機不利[25]?，F(xiàn)代研究認為老年抑郁癥患者的特點及發(fā)病原因主要與以下因素相關,2014年劉麗婷等[26]分析,空巢、離異及喪偶老年人,養(yǎng)老機構的老年人,老年退伍軍人及離退休老年干部是老年抑郁癥的高發(fā)人群;卜力等[27]的臨床研究表明老年抑郁癥患者的軀體癥狀高于非老年抑郁癥患者,且軀體不適主訴較多,如頭痛、胸悶、咽部梗阻感、周身慢性疼痛、四肢麻木感等,多不典型。2019年對成都地區(qū)老年人的抑郁癥狀分析[28]表明失眠、健康自評、殘疾、婚姻狀況等是影響老年人抑郁的危險因素。老年人本身常合并多種軀體疾病,心理與軀體共病使得軀體疾病的癥狀變得更加復雜,軀體癥狀常常擴大化,增加老年抑郁癥的診斷和治療難度;過多的軀體癥狀常導致過度的治療,增加患者的經濟負擔,損傷患者的社會功能,甚至影響腦的認知情況,最終又降低患者的生活質量,使其心理問題進一步惡化[29]。

可見老年抑郁癥患者的診斷較非老年抑郁癥患者更具有隱蔽性、治療上更加困難,由于老年人身體機能下降,對抗抑郁藥物耐受性差,一般老年人服用抗抑郁藥物的藥量往往需要減半。且抗抑郁藥存在較多不良反應,主要包括消化道副作用、心血管副作用、增加自殺風險、性功能障礙、代謝綜合征、5-羥色胺綜合征及其他副作用如轉躁、鎮(zhèn)靜、失眠、認知功能障礙、震顫等[30],這些副作用又進一步加劇老年患者的服藥負擔和經濟壓力。由于老年抑郁癥患者常常軀體和心理共病,服藥依從性及規(guī)律性較差,服藥依從性容易受到患者對抑郁癥認知水平、家庭經濟水平、復發(fā)次數(shù)、病程長短、服藥顧慮等因素而逐漸降低[31-32],以上因素都增加了老年抑郁癥的治療難度。

在本次Meta分析中看到,可以初步證明針刺合并藥物治療老年抑郁癥的療效優(yōu)于單獨用藥。針對有效率,以 HAMD評分為主,部分文獻同時以認知功能評定（MMSE）、匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）評分、安全性分析等作為參考指標。各項結果均為針藥組評分改善高于藥物組,針刺合并藥物組在改善睡眠質量、認知功能、安全性方面優(yōu)于單獨用藥組,差異皆具有統(tǒng)計學意義。在分階段進行 HAMD評分的研究[16-17,21]中,可以明顯發(fā)現(xiàn)針藥結合組可以短期內獲得更好的療效。在進行安全性分析時,納入文獻所報告的不良反應包括口干、惡心、食欲減退、頭疼等,而針藥并用組可以減輕甚至減少不良反應的發(fā)生,安全性更高。

針刺合并藥物治療可以更有效改善老年抑郁癥患者的睡眠質量,失眠是老年人抑郁發(fā)生的危險因素,也是抑郁障礙臨床表現(xiàn)中的重要癥狀,睡眠可以保護大腦,改善情緒,穩(wěn)定精神狀態(tài),失眠患者往往心理健康狀況較差[33],而心理健康狀況差又會再次導致失眠和睡眠不足的發(fā)生,進而形成惡性循環(huán)。劉衛(wèi)民等[34]的一項 Meta分析證明針灸可以安神定志,交通心腎,調整陰陽之平衡,引陽入陰,以達治療失眠之效,改善睡眠質量。在現(xiàn)代生化層面的研究上,諸多實驗表明針灸可以改善HPA軸激素的水平,降低血清ACTH、CRH及CORT濃度,并有使NREM睡眠增多、NREM短時程睡眠持續(xù)時間減少的趨勢[35]。

老年患者多伴有認知功能下降,抑郁癥會加速患者認知功能的下降,進而導致更嚴重的認知障礙[36],針刺合并藥物治療可以更有效改善老年抑郁癥患者認知功能。老年抑郁與認知功能下降之間的神經-內分泌網(wǎng)絡聯(lián)系一般認為與腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）有關。徐榛敏等[37]的薈萃分析表明針刺治療及針刺聯(lián)合其他治療可以明顯提高患者 MoCA和 MMSE評分,同時可以明顯改善日常生活能力及神經功能缺損,且無嚴重的不良反應。在神經遞質層面,針刺能夠直接調節(jié) BDNF及其受體TrkB的表達水平,也能夠通過調節(jié)下游傳導途徑間接增加BDNF的含量,以促進神經元的修復和認知功能的改善,改善神經元結構及功能,恢復神經信號傳導,減輕認知損傷,提高學習記憶能力[38]。

老年抑郁癥往往與腎虛有關,腎精充足是人的精神活動正常的物質基礎;再次,腎為先天之本,“五臟陰陽之本”,而腎與肝為精血同源,腎與脾為先后天,可以相互影響;所以,腎中精氣陰陽充足,五臟方定,氣機升降出入有度,外邪不得入侵,老年人情志活動才能正常運行[39]。針灸治療是中醫(yī)學中的重要部分,從中醫(yī)學角度出發(fā),針灸可以調暢氣機、調整臟腑功能,在治療老年抑郁癥時則可以達到疏肝理氣、補腎益氣之效。相關臨床研究[40]表明針刺百會、四神聰可以醒神開竅,疏通腦絡,安神定志;腎俞、太溪補腎益氣,填精生髓,最終以改善認知障礙。現(xiàn)代醫(yī)學諸多研究表明針灸可以調節(jié)腦內神經遞質水平進而起到抗抑郁的作用,針灸可以提高NE、5-HT、BDNF的表達,以改善抑郁癥狀[41]。在已分析的文獻中,針灸治療多采用電針,穴位選擇上以百會、神門、印堂等安神定志的穴位為主,配合三陰交、內關、神庭、太溪等滋養(yǎng)肝腎之穴,此外配合辨證取穴,做到個體化治療,治療老年抑郁癥患者時具有更強的針對性;抗抑郁藥物選擇上以艾司西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林等SSRIs作為主流藥物以減少抗抑郁藥物的心血管副作用;其次是米氮平、馬普替林等;中藥以成藥疏肝解郁膠囊、芪棗神衰膠囊等,也有少數(shù)選擇湯藥便于隨癥加減調整,而臨床選擇湯藥治療的治則治法以補益肝腎、化精添髓為主。在使用電針時,部分研究也選擇了針灸配合減半劑量的抗抑郁藥物進行治療,減少了患者的服藥壓力,同時可以減輕抗抑郁藥物的副作用。

綜上,針藥結合治療老年抑郁癥可以取得較迅速的近期臨床療效,具有見效快、副作用低、安全性高的優(yōu)勢。然而針灸治療老年抑郁癥目前仍存在一些問題,盡管針灸療效明顯,但是具體機理不明了,容易使患者產生懷疑和抗拒心理,并且針灸療效容易受到施針者針灸技能熟練度的影響。此外,納入文獻中使用電針治療為大多數(shù),臨床中會有部分患者出現(xiàn)電針不耐受、暈針等狀況,結合本篇 Meta分析結果,綜合而言針灸聯(lián)合藥物治療老年抑郁癥是值得臨床應用的。