莊紫晗,樊小農(nóng),2,王舒,劉健,2

[1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院針灸研究所,天津 300381;2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,國家中醫(yī)藥管理局腦病針刺療法重點研究室,國家中醫(yī)藥管理局量效關(guān)系實驗室（三級）,天津市針灸學重點實驗室,天津300381;3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,天津 300120]

吞咽障礙是中風后常見并發(fā)癥,發(fā)生率在 37%～78%不等[1],臨床常出現(xiàn)飲水嗆咳、進食困難、流涎以及食物殘留等癥狀,嚴重影響患者的身體及心理健康狀況,并加重家庭與社會的醫(yī)療負擔。針刺治療中風后吞咽障礙臨床療效確切,系統(tǒng)評價與薈萃分析[2-3]顯示,針刺干預能夠安全有效地改善患者的吞咽困難癥狀與生活質(zhì)量,但針刺臨床療效的中樞機制尚不十分明確。狹義的功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）通常是指血氧水平依賴磁共振成像（blood-oxygen-level-dependent fMRI,BOLD-fMRI）,具有無創(chuàng)活體動態(tài)評價腦功能活動的獨特優(yōu)勢,在經(jīng)穴特異性[4]、針刺效應影響因素[5]以及針刺治病的中樞效應研究[6]中廣泛應用并取得重要成果。當前國內(nèi)外學者圍繞中風后吞咽障礙已開展了較多fMRI研究,本文擬基于中風后吞咽障礙的fMRI研究現(xiàn)狀與fMRI技術(shù)特性,圍繞針刺治療本病的中樞機制研究的設(shè)計和實施相關(guān)環(huán)節(jié)進行分析與討論,現(xiàn)總結(jié)如下。

1 中風后吞咽障礙的fMRI研究進展

1.1 中風后吞咽障礙的腦功能特征

近年來,運用fMRI技術(shù)研究中風后吞咽障礙的病理特征取得了較多新認識和進展。一項薈萃分析[7]顯示,中風后吞咽障礙患者存在左側(cè)扣帶回、左側(cè)中央前回和右側(cè)扣帶回等區(qū)域激活亢進,而右側(cè)楔葉和左側(cè)額中回表現(xiàn)為激活減弱,此外還發(fā)現(xiàn)患者的默認模式網(wǎng)絡 （default mode network, DMN）和情感網(wǎng)絡（affective network, AN）存在異常。LI S 等[8]借助功能連接方法分析中風后吞咽障礙患者的全腦功能網(wǎng)絡變化,發(fā)現(xiàn)患者的感覺運動-島葉-丘腦回路存在功能障礙,并且雙側(cè)吞咽相關(guān)的腦功能區(qū)的功能連接性降低。研究者還發(fā)現(xiàn)與卒中后不伴吞咽障礙的患者相比,伴有吞咽障礙的患者的DMN和AN的功能連接性明顯下降[9]。

除了功能連接性存在異常外,基于低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）分析的研究[10]顯示,缺血性卒中后吞咽障礙患者的左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核等腦區(qū)的 ALFF值明顯減低,而右側(cè)后扣帶回、島葉、視覺中樞等區(qū)域的ALFF值顯著增高,ALFF主要反映局部自發(fā)腦活動。LI S等[11]發(fā)現(xiàn)左半球梗死患者吞咽時右側(cè)皮層顯示出過度激活,右半球梗死患者吞咽時表現(xiàn)為左側(cè)皮質(zhì)過度激活,認為單側(cè)大腦半球梗死后吞咽困難的康復機制可能與健側(cè)半球大腦皮層區(qū)域的代償性激活相關(guān)。

1.2 針刺干預機制

為了解針刺干預對吞咽功能影響的 fMRI研究進展,筆者以“針刺”“針刺療法”“電針”“穴位”“吞咽”“吞咽障礙”“功能磁共振成像”“fMRI”“acupuncture”“acupuncture therapy”“electroacupuncture”“acupuncture points”“deglutition”“deglutition disorders”“ functional magnetic resonance imaging”為檢索詞,采用主題檢索,檢索時限設(shè)為建庫至2020年12月31日,檢索PubMed、中國知網(wǎng)CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。共檢索出相關(guān)文獻18篇,排除臨床療效觀察、綜述以及文摘等文獻后,最后納入9篇中文文獻,其中5篇以健康人為研究對象,4篇以中風后吞咽障礙患者為研究對象。下面就檢索出的文獻,分析基于fMRI技術(shù)探索針刺影響吞咽功能的中樞效應機制研究現(xiàn)狀。

1.2.1 健康人群的fMRI研究

楊永梅[12]采用主動飲水與針刺的組塊設(shè)計,觀察針刺廉泉穴前后腦吞咽功能區(qū)的激活情況,發(fā)現(xiàn)針刺后吞咽皮質(zhì)中樞激活顯著增強,且周圍腦區(qū)呈現(xiàn)廣泛、同時激活的特征,認為針刺可能通過影響腦血流量及血氧含量實現(xiàn)治療作用。賈寶輝等[13-14]對比了電針人迎、廉泉穴組與條口、地機穴組后靜息態(tài)以及吞咽任務態(tài)的差異激活腦區(qū),結(jié)果顯示,電針人迎、廉泉穴后,靜息態(tài)下左側(cè)后扣帶回、右側(cè)中央后回、小腦存在特異的激活腦區(qū),準備唾液時差異腦激活區(qū)位于頂上小葉,吞咽時差異腦激活區(qū)主要在右側(cè)梭狀回、左側(cè)枕中回、右側(cè)舌回、后扣帶回、楔葉。因此,研究者認為電針人迎、廉泉穴能夠激活吞咽相關(guān)腦區(qū)、募集大腦對側(cè)腦區(qū)、提高整合協(xié)同能力以改善吞咽功能。

還有研究[15]表明針刺影響吞咽功能與增強吞咽相關(guān)腦區(qū)參與任務執(zhí)行的積極性,提高吞咽執(zhí)行效率,調(diào)節(jié)吞咽運動肌群有關(guān)。此外,研究[16]發(fā)現(xiàn)下肢穴位刺激能使島葉后部皮質(zhì)激活,并可能通過易化吞咽動作啟動、改善口咽部軀體感覺和味覺等途徑促進吞咽功能恢復。

1.2.2 中風后吞咽障礙患者的fMRI研究

研究[17-18]顯示針刺能夠增強吞咽功能障礙患者的皮質(zhì)吞咽中樞相關(guān)腦區(qū)活動,進而增強吞咽皮質(zhì)中樞功能。蘇麗緣[19]將12例患者分為醒腦開竅針刺組與非穴淺刺組,觀察治療 2周前后腦功能區(qū)局部一致性（regional homogeneity, ReHo）變化,發(fā)現(xiàn)醒腦開竅針刺組治療前后左側(cè)前扣帶回、右側(cè)顳極、雙側(cè)緣上回ReHo存在顯著差異,因此推測這些腦區(qū)與針刺治療發(fā)揮療效的中樞機制相關(guān)。劉初容等[20]發(fā)現(xiàn)針刺舌根部穴能夠激活假性延髓麻痹吞咽障礙患者多個腦功能區(qū),協(xié)同完成吞咽動作,進而起到治療作用。

2 研究中存在的問題

目前基于 fMRI技術(shù)的中風后吞咽障礙研究已經(jīng)取得了一定成果,除了用于探索本病的腦功能特征外,在康復治療機制研究中也被廣泛應用,涉及康復訓練、電刺激、重復經(jīng)顱磁刺激、主動球囊擴張術(shù)、鏡像療法等,而用于觀察針刺干預的中樞效應機制尚處于初步階段,相關(guān)研究數(shù)量較少。

分析現(xiàn)有探討針刺作用機制的fMRI研究,發(fā)現(xiàn)①研究切入點主要為特定穴位和針刺臨床療法對腦區(qū)激活的影響,無涉及吞咽神經(jīng)網(wǎng)絡調(diào)控的研究;②研究對象多選擇健康人,以自身前后對照最常用,缺乏將健康人與患者進行對照的研究;③樣本量偏少,9項研究總樣本量為122例,平均單組樣本量為6～20例;④掃描方式有任務態(tài)和靜息態(tài),組塊設(shè)計最常用,涉及吞咽任務與針刺刺激,但組塊數(shù)、時長、基線狀態(tài)差異較大,不夠規(guī)范;⑤核磁數(shù)據(jù)分析方法單一,多數(shù)研究使用一般線性模型（general linear model, GLM）檢測特定刺激下的腦區(qū)激活狀況;⑥針刺方式包括電針和手針,針刺選穴差異較大,除了單穴,還有常用配伍組穴;⑦研究結(jié)論比較籠統(tǒng),針對健康人群的研究表明特定穴位能夠影響吞咽中樞功能,針對患者的研究顯示臨床針刺療法通過影響腦功能區(qū)改善吞咽功能。整體上多數(shù)研究認為針刺的治療作用與激活吞咽運動、整合功能相關(guān)腦區(qū),調(diào)節(jié)腦區(qū)的協(xié)調(diào)性、代償性有關(guān),但對腦區(qū)影響的分析未涉及針感、心理、認知等可能影響腦功能的因素。

3 研究中需要注意的問題

在針刺作用機制的fMRI研究中,研究對象、fMRI掃描、核磁數(shù)據(jù)分析以及針刺干預等因素對研究結(jié)果的可靠性有明顯影響。因此下文主要圍繞針刺治療中風后吞咽障礙fMRI研究中需要注意的問題進行討論。

3.1 研究對象

3.1.1 研究對象選擇

健康受試者通常依從性較好,可減少因配合不當造成的數(shù)據(jù)干擾,但無法呈現(xiàn)病理狀態(tài)下的腦功能變化。中風后吞咽障礙患者具備相應的病理改變,研究結(jié)果更貼近病理實際,但需更加注意患者依從性、安全性等問題。

3.1.2 研究對象個體差異

fMRI對腦活動變化的靈敏度高,機體狀態(tài)差異會明顯影響成像結(jié)果[8],研究對象的基線一致性與研究結(jié)果的可靠性密切相關(guān),因此有必要對受試者個體特征——如年齡、利手、疾病亞型、病情嚴重程度以及心理狀態(tài)等因素進行嚴格控制。研究[21]顯示健康老年人的吞咽效率與小腦灰質(zhì)體積呈正相關(guān),與年輕人相比,老年人在吞咽任務中出現(xiàn)了更強的皮層激活[22],研究中需對受試者年齡跨度進行合理限定。針刺 fMRI研究通常選擇右利手人群,但目前吞咽的優(yōu)勢半球尚無定論,吞咽半球偏側(cè)性在研究中存在較大差異,利手的限定有待進一步明確。

根據(jù)病灶部位是否在延髓,中風后吞咽障礙可分為真性球麻痹與假性球麻痹,兩者的病情輕重、針刺療效存在差異[23-24],并且本病在發(fā)病1個月內(nèi)自限性較強,因此對疾病亞型、病程等因素進行限定,能夠減少基線腦功能狀態(tài)差異。心理障礙是中風后吞咽障礙患者的常見并發(fā)癥,抑郁癥患者的腦功能存在異常變化[25],研究中可借助專業(yè)心理狀態(tài)評估量表排除心理、精神狀態(tài)異常的受試者。

3.2 fMRI掃描相關(guān)環(huán)節(jié)

3.2.1 掃描方法設(shè)計

隨著對針刺持續(xù)性效應[26]的認識加深,越來越多針刺fMRI研究摒棄組塊設(shè)計,選擇更為貼近針刺臨床實際的非重復事件相關(guān)（non-repeated eventrelated, NRER）設(shè)計以及靜息態(tài)（resting state, RS）設(shè)計;一方面,NRER和RS設(shè)計相對簡便、操作性更強,能夠避免中風后吞咽障礙患者執(zhí)行吞咽任務發(fā)生誤吸的風險、規(guī)避受試者執(zhí)行吞咽任務引起的頭動以及任務執(zhí)行配合欠佳對數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響,但另一方面,吞咽任務仍然是現(xiàn)有 fMRI研究中觀察吞咽相關(guān)皮層網(wǎng)絡激活狀況的常用方式,如何設(shè)計適用于針刺fMRI研究的吞咽任務仍需要進一步探索。

3.2.2 掃描時長

掃描時長直接受掃描方式與指標序列設(shè)置的影響,現(xiàn)有針刺fMRI研究掃描時長在數(shù)分鐘到一小時不等,隨著掃描時間延長,肢體及心理認知活動往往較難控制,從而對核磁數(shù)據(jù)造成干擾。并且對于中風后吞咽障礙患者,較長時間保持平臥姿勢會增加誤吸風險,因此在設(shè)計掃描方式、掃描序列時需要注意控制時長。

3.2.3 掃描過程質(zhì)量控制

掃描過程中,被試者頭動、心跳呼吸與配合欠佳給fMRI信號帶來的干擾一定程度上是不可避免的,但可通過掃描前模擬培訓、佩戴頭托耳塞眼罩、關(guān)閉環(huán)境燈源以及實時fMRI監(jiān)測技術(shù)[27]等方式減少干擾,提升數(shù)據(jù)質(zhì)量。

3.3 fMRI數(shù)據(jù)處理分析

3.3.1 數(shù)據(jù)處理分析方法選擇

fMRI數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)發(fā)展更新迅速,為針刺fMRI研究提供更多選擇的同時也增加了應用難度。研究使用的數(shù)據(jù)處理分析方法會影響最終結(jié)果的可靠性[28],因此充分了解數(shù)據(jù)分析方法特性可更好把控試驗質(zhì)量。當前fMRI數(shù)據(jù)分析方法主要有計算模型驅(qū)動和數(shù)據(jù)驅(qū)動兩類[29],基于計算模型的方法可重復性更高,基于數(shù)據(jù)的方法在去噪、腦網(wǎng)絡的計算方面更有優(yōu)勢[30],需要研究者結(jié)合研究目的,進行合理應用。如靜息態(tài)fMRI的分析方法眾多,分為基于腦局部自身信號性質(zhì)和描述全腦各腦區(qū)間功能關(guān)系兩大類[31],由于靜息態(tài)數(shù)據(jù)龐大且單一,通常選擇數(shù)據(jù)驅(qū)動的分析法。

基于圖論的研究[32]顯示,吞咽相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡具備高效的小世界特性,且吞咽相關(guān)腦區(qū)間具有明顯的連接模式,已有研究[33]證實針刺能夠調(diào)節(jié)大尺度腦網(wǎng)絡,因此后續(xù)研究或許可從全腦功能網(wǎng)絡切入,探索整體視角下針刺治療中風后吞咽障礙的機制。

3.3.2 深化同數(shù)據(jù)分析專業(yè)團隊合作

功能核磁數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)專業(yè)性較強,臨床醫(yī)生選擇分析方法以及操作時常常面臨困難,加強與核磁數(shù)據(jù)處理專業(yè)團隊合作,能夠為試驗方法學設(shè)計與數(shù)據(jù)處理分析提供更好的保障。

3.4 針刺干預相關(guān)環(huán)節(jié)

3.4.1 針刺方案選擇

臨床治療中風后吞咽障礙的針刺方案眾多,在研究目的的基礎(chǔ)上,針刺選穴還需綜合考慮臨床實際、可操作性與結(jié)果闡釋的準確性,以往研究多選擇了治療本病具有臨床代表性的單穴或者雙穴,但有關(guān)多穴的研究設(shè)計尚需進一步探討。相比電針,手針是現(xiàn)有研究中最常用的針刺方式,需更加重視規(guī)范化操作。

3.4.2 針刺操作質(zhì)量控制

在研究中對針刺操作者進行規(guī)范化培訓,盡可能使操作手法和刺激量標準化,還可通過訪談、針感評估量表等方式采集受試者針感相關(guān)信息。由于針感與臨床療效存在相關(guān)性[34],針感評價還可豐富研究結(jié)果闡釋的維度。

3.5 其他

針刺 fMRI研究結(jié)果的穩(wěn)定性與樣本量大小密切相關(guān),有研究者[35]通過fMRI觀察針刺26名健康人足三里穴的腦功能激活區(qū)定位情況,發(fā)現(xiàn)樣本量大小對針刺 fMRI研究結(jié)果的影響十分明顯,樣本量越小,結(jié)果不穩(wěn)定性越大。如何確定合適的樣本量,既能得到相對穩(wěn)定的試驗結(jié)果,又節(jié)約資源,是需要考慮的問題。

4 總結(jié)與展望

fMRI技術(shù)用于探索針刺改善吞咽功能的中樞機制已經(jīng)取得一定成果,但研究還有待進一步深入。在后續(xù)研究中,研究者需要將fMRI技術(shù)與針刺更好地結(jié)合,進行嚴謹?shù)脑囼炘O(shè)計與質(zhì)量控制,重視研究對象、掃描方式、針刺方案以及數(shù)據(jù)處理分析等環(huán)節(jié)的方法學設(shè)計[36],提高研究質(zhì)量,科學闡釋針刺療效的中樞機制。fMRI是對群體神經(jīng)元的功能活動的間接反映,整合互補的腦成像技術(shù),如腦電圖（electroencephalogram,EEG）、腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）、彌散、多張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）等,進行多模態(tài)設(shè)計,可幫助全面闡釋針刺治療中樞機制[37-40]。此外,從新興神經(jīng)影像數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)、腦影像大數(shù)據(jù)、多學科合作等角度切入,有望拓展fMRI技術(shù)在針刺研究中的應用思路,進一步促進針灸學科的發(fā)展應用。