范倩倩，胡揚，趙彬，宮建

(1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730；2.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組，沈陽 110016)

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)主要由活化的單核-巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生，通過與其受體結合進而在細胞增殖與凋亡、炎癥反應、免疫調節(jié)等多種病理生理過程中發(fā)揮關鍵作用，也因此成為藥物研發(fā)的重要靶點。1998年第一個TNF抑制劑(TNF inhibitor，TNFis)英夫利西單抗通過美國食品藥品管理局(FDA)批準后，依那西普、阿達木單抗、培塞利珠單抗、戈利木單抗等多個藥品陸續(xù)在國內(nèi)外上市。二十余年來，TNFis適應證不斷拓展，已在類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病等多種炎性疾病治療中取得顯著療效[1]。然而，盡管該類藥品一般情況下耐受性良好，但嚴重不良反應也時有發(fā)生，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)損傷[2]。吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome，GBS)是一類免疫介導的急性炎性周圍神經(jīng)病，嚴重者可遺留持久性神經(jīng)功能障礙甚至死亡[3]。近年來，已有使用TNFis后發(fā)生GBS的病例報道[4-5]，但數(shù)量仍十分有限，尚缺乏基于大規(guī)模真實世界監(jiān)測數(shù)據(jù)的安全性分析；此外，對于接受不同TNFis治療GBS的發(fā)生風險是否存在差異也知之甚少。鑒于此，本文通過收集FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)，對TNFis相關GBS的主要特征進行梳理，并對其進行風險信號的挖掘與評價，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 本文數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫，研究時間段為2004年第一季度至2020年第一季度。FAERS屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)，涵蓋了世界各國的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品使用者等報告的藥品不良事件及用藥差錯信息，是藥品上市后安全性監(jiān)測的重要工具[6]。FAERS共包含7個ASCII格式的子數(shù)據(jù)庫：人口學信息(DEMO)、藥品信息(DRUG)、不良事件信息(REAC)、患者結局(OUTC) 、報告來源(RPSR)、治療時間(THER)和用藥指征(INDI)，均用于本研究。研究時間段內(nèi)，自FAERS數(shù)據(jù)庫共收集到14 109 755例不良事件報告。根據(jù)FDA建議的方法，即當CASEID相同時選擇最后的FDA_DT，當CASEID與FDA_DT均相同時選擇較高的PRIMARYID[7]，進行重復數(shù)據(jù)篩查與去除；去重后，用于本研究的有效不良事件報告為11 846 053例。

1.2藥品名稱與不良事件定義 本研究針對目前已獲FDA批準并在我國上市的5種TNFis進行評估，包括：依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗、培塞利珠單抗和戈利木單抗。由于FAERS數(shù)據(jù)庫中的藥品名稱為報告人手工錄入，故通過MICROMEDEX?(Index Nominum)藥品字典庫選取上述TNFis的通用名及商品名作為藥品名稱檢索關鍵詞(表1)，限定上報藥品的ROLE_COD為首要懷疑藥品(primary suspect drug)。

表1 TNFis通用名及商品名Tab.1 Generic names and brand names of TNFis

鑒于FAERS數(shù)據(jù)庫中不良事件均采用《ICH國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首選語(Preferred Terms，PTs)進行編碼，本研究采用MedDRA 21.1中GBS相關PTs，包括：Guillain-Barre Syndrome(10018767)、Miller-Fisher Syndrome(10049567)、Acute inflammatory demyelinating polyradiculopathy(10067604)、Acute motor axonal neuropathy(10076658)、Acute motor-sensory axonal neuropathy(10076657)，作為不良事件檢索關鍵詞。

1.3數(shù)據(jù)挖掘 采用報告比值比(reporting odds ratio，ROR) 法對TNFis相關GBS不良事件進行風險信號挖掘與評價。ROR是比例失衡分析(disproportionality analysis)方法之一，可估算自發(fā)呈報系統(tǒng)中TNFis相關GBS與其他藥品相關GBS的比值，若該比值超過規(guī)定閾值，即比例失衡，則提示TNFis與GBS不良事件之間存在關聯(lián)，產(chǎn)生風險信號。ROR是一種有效的信號檢測工具，特別是對發(fā)生率低的藥品不良事件更是如此，研究顯示該法在靈敏度和早期預警方面優(yōu)于其他信號檢測方法[8]。ROR的計算公式和信號生成條件如下：ROR=(a/b)/(c/d)，95%CI=eln(ROR)±1.96(1/a+1/b+1/c+1/d)0.5。其中，a代表TNFis相關GBS不良事件報告數(shù)，b代表其他藥品(除TNFis)相關GBS不良事件報告數(shù)，c代表TNFis相關其他不良事件(除GBS)報告數(shù)，d代表其他藥品(除TNFis)相關其他不良事件(除GBS)報告數(shù)。當a≥3且ROR的95%CI下限>1時，藥品與不良事件之間的相關性具有統(tǒng)計學意義，即產(chǎn)生信號。通常，ROR數(shù)值越大，提示相關性越強[9]。

1.4統(tǒng)計學方法 對TNFis相關GBS不良事件報告的主要特征進行描述性分析。其中，GBS發(fā)生時間定義為EVENT_DT(事件發(fā)生日期)和START_DT(用藥開始日期)之間的時間段，排除錄入不準確或錯誤日期的報告。根據(jù)FAERS報告規(guī)范，統(tǒng)計GBS不良事件結局的分布情況，即不良事件可能是以下一種或多種結局：死亡、威脅生命、導致入院或住院時間延長、導致殘疾、先天畸形、需要干預以預防永久性損傷，以及其他重要醫(yī)學事件。應用SAS 9.4(SAS Institute Inc，Cary)版軟件進行數(shù)據(jù)挖掘及統(tǒng)計學處理。

2 結果

2.1不良事件的報告情況 2004年第一季度至2020年第一季度，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中以TNFis為首要懷疑藥品的不良事件報告病例共1 077 164例，其中GBS 330例，占比0.03%。半數(shù)以上報告來源于美洲(59.70%)，其次為歐洲(27.88%)；主要上報者為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士(75.76%)；每年上報約10至30余例不等。見表2。

表2 TNFis相關GBS不良事件的報告情況(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.2 Characteristics of TNFis-related GBS reports (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

2.2不良事件的患者特征 使用TNFis后發(fā)生GBS的患者，女性略多于男性，以45～64歲年齡組人數(shù)最多(26.97%)，平均年齡(51.67±15.96)歲。就原發(fā)病而言，半數(shù)以上(56.06%)為關節(jié)炎性病變，其中包括類風濕關節(jié)炎(129例)、銀屑病性關節(jié)炎(28例)、強直性脊柱炎(25例)和未特指的關節(jié)炎(3例)；其次為炎性腸病(16.97%)和銀屑病(12.42%)等其他炎性疾病。見表3。

表3 TNFis相關GBS不良事件的患者特征(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.3 Characteristics of patients suffered from TNFis-related GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

2.3不良事件的發(fā)生與轉歸 GBS不良事件的發(fā)生時間在患者接受TNFis治療后數(shù)天至數(shù)年不等，中位發(fā)生時間為248(四分位數(shù)64.75，726.75) d。>2/3的患者均入院治療或延長住院時間，>10%的GBS事件威脅生命或導致殘疾，約5%患者死亡，見表4。

表4 TNFis相關GBS不良事件的轉歸(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.4 Outcomes of TNFis-related GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

2.4不良事件信號檢測 在研究時間段內(nèi)，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中5種TNFis均有用藥后發(fā)生GBS的不良事件報告，其中報告數(shù)量最多者為阿達木單抗(130例)，其次為依那西普(110例)和英夫利西單抗(76例)。通過ROR法進行分析，結果提示英夫利西單抗和阿達木單抗產(chǎn)生GBS風險信號，其中英夫利西單抗ROR值最高，信號最強，見表5。

表5 不同TNFis與GBS不良事件的RORs(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.5 RORs of different TNFis with GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

3 討論

GBS臨床表現(xiàn)為多發(fā)神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損害，發(fā)病率(0.4～2.5)/10萬，包含多種亞型，如：急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy)、急性運動軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy)、急性運動感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy)和Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher Syndrome)等。GBS發(fā)病前可有前驅因素，如：感染、手術、疫苗或藥物暴露等[3]。近年來，TNFis藥物治療后發(fā)生的GBS不良事件引起越來越多關注。然而，由于該類不良事件發(fā)生率低，藥品上市前臨床試驗受觀察人群、隨訪時間等條件限制而難以對其充分評估。上市后雖已有多篇該類不良事件的病例報道[4-5]，但一方面數(shù)量有限而不足以產(chǎn)生警戒信號，另一方面缺乏不同TNFis相關風險的比較研究。鑒于此，探索真實世界中TNFis相關GBS的發(fā)生特點和風險具有重要意義。

在本研究所收集的TNFis相關GBS不良事件報告中，主體上報人群為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士，每年上報數(shù)量少，10～30例，符合GBS發(fā)生率低的特點。報告主要來源于為美洲和歐洲，而亞洲人群數(shù)據(jù)相對缺乏，提示此次分析結果在我國本土應用時還有待進一步評估。從患者人口學特征看，女性略多于男性，平均年齡為(51.67±15.96)歲，原發(fā)病半數(shù)以上(56.06%)為關節(jié)炎性病變。SHIN等[10]曾在2004年9月對FAERS數(shù)據(jù)庫進行了檢索，收集到15份TNFis相關GBS不良事件報告，女性多于男性，平均年齡56歲，原發(fā)病以類風濕性關節(jié)炎最多?？梢姳M管報告數(shù)量少，但患者特征與本次研究結果有相似趨勢。

結果顯示，TNFis相關GBS不良事件的發(fā)生時間在患者接受治療后數(shù)天至數(shù)年不等。根據(jù)目前數(shù)量有限的病例報道，TNFis治療后GBS發(fā)生時間變異性較大[4-5，11-12]，SHIN等[10]研究顯示GBS中位發(fā)生時間為用藥后4個月，最長者可達2年。通過對GBS病例的轉歸分析發(fā)現(xiàn)，整體符合GBS疾病特征[13]。BOUCHRA等認為，GBS的轉歸與嚴重程度相關，從數(shù)周內(nèi)獲得完全緩解到數(shù)月后治療仍無反應的情況均可能發(fā)生[5]。

經(jīng)文獻檢索，目前TNFis相關GBS的病例報道所涉及藥品包括依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗和戈利木單抗[4-5，11-12]，其中英夫利西單抗報道最多[14]，尚未見培塞利珠單抗相關報道。本研究通過調取近16年來FAERS數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)5種國內(nèi)外常用TNFis均有使用后發(fā)生GBS的不良事件報告，提示當前文獻存在報道不足的情況。僅從數(shù)量看，阿達木單抗報告最多，其次為依那西普和英夫利西單抗。進一步采用ROR法對上述不同TNFis相關GBS進行分析，結果提示英夫利西單抗和阿達木單抗產(chǎn)生GBS風險信號，其中英夫利昔單的GBS ROR值最高，信號最強。然而，需注意的是，信號檢測結果應謹慎解釋。對于沒有顯示GBS信號的TNFis，并不意味著不存在該方面風險，原因在于ROR值的計算是基于上報的不良事件，而非真實發(fā)生的不良事件，諸多因素均可能影響不良事件的報告，如：藥品上市時間的早晚、對藥品不良反應的認知程度等。因此，持續(xù)的藥品上市后監(jiān)測至關重要，只有從真實世界中收集更多更廣泛的數(shù)據(jù)才能更加趨于全面地了解藥物的安全性。

TNFis誘發(fā)GBS的機制尚不明確。有學者推測TNFis的使用破壞了外周神經(jīng)系統(tǒng)中TNF與其抗體、TNF與其他細胞因子之間的平衡，使得髓鞘特異性T細胞活性增強，引起外周神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)的免疫損傷，進而導致GBS發(fā)生；此外，TNFis可能增加感染的發(fā)生風險和嚴重程度，誘發(fā)機體對感染的免疫反應，進而觸發(fā)GBS等[14-15]。根據(jù)英國風濕病學會指南，使用TNFis時，若出現(xiàn)脫髓鞘性疾病，應立即停藥并轉診至專科醫(yī)生處治療[16]。靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換治療對GBS可能有效[3]。然而，目前關于GBS好轉或痊愈后是否可以重新開始使用原TNFis或換用其他種類TNFis仍存在爭議，曾有再次用藥后再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的報道[11]。建議有脫髓鞘病史的患者，應避免使用TNFis；在使用TNFis治療期間，宜注意監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)功能[16-17]。

本研究存在一定的局限性。首先，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報系統(tǒng)，可能存在報告不足、項目缺失、錄入錯誤等問題，導致無法對不良反應報告的所有項目進行精準分析；第二，風險信號意味著懷疑藥品與不良事件之間具有統(tǒng)計學關聯(lián)，并不能夠確立因果關系；第三，由于數(shù)據(jù)庫只能反映不良事件的上報情況，而非真實發(fā)生情況，故該類事件在整體人群中的發(fā)生率仍需進一步研究。

綜上所述，本研究基于對FAERS大數(shù)據(jù)的挖掘與分析，較為全面地顯示了真實世界中TNFis相關GBS不良事件的主要特征，明確了不同品種TNFis在誘發(fā)GBS風險方面可能存在差異，當前數(shù)據(jù)提示英夫利西單抗和阿達木單抗具有風險信號，仍需持續(xù)的不良反應監(jiān)測和進一步的臨床研究去證實。