范倩倩,胡揚,趙彬,宮建
(1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科,北京 100730;2.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組,沈陽 110016)
腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)主要由活化的單核-巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生,通過與其受體結(jié)合進而在細胞增殖與凋亡、炎癥反應、免疫調(diào)節(jié)等多種病理生理過程中發(fā)揮關鍵作用,也因此成為藥物研發(fā)的重要靶點。1998年第一個TNF抑制劑(TNF inhibitor,TNFis)英夫利西單抗通過美國食品藥品管理局(FDA)批準后,依那西普、阿達木單抗、培塞利珠單抗、戈利木單抗等多個藥品陸續(xù)在國內(nèi)外上市。二十余年來,TNFis適應證不斷拓展,已在類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等多種炎性疾病治療中取得顯著療效[1]。然而,盡管該類藥品一般情況下耐受性良好,但嚴重不良反應也時有發(fā)生,其中包括神經(jīng)系統(tǒng)損傷[2]。吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome,GBS)是一類免疫介導的急性炎性周圍神經(jīng)病,嚴重者可遺留持久性神經(jīng)功能障礙甚至死亡[3]。近年來,已有使用TNFis后發(fā)生GBS的病例報道[4-5],但數(shù)量仍十分有限,尚缺乏基于大規(guī)模真實世界監(jiān)測數(shù)據(jù)的安全性分析;此外,對于接受不同TNFis治療GBS的發(fā)生風險是否存在差異也知之甚少。鑒于此,本文通過收集FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System,F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù),對TNFis相關GBS的主要特征進行梳理,并對其進行風險信號的挖掘與評價,以期為臨床安全用藥提供參考。
1.1資料來源 本文數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫,研究時間段為2004年第一季度至2020年第一季度。FAERS屬于自發(fā)呈報系統(tǒng),涵蓋了世界各國的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品使用者等報告的藥品不良事件及用藥差錯信息,是藥品上市后安全性監(jiān)測的重要工具[6]。FAERS共包含7個ASCII格式的子數(shù)據(jù)庫:人口學信息(DEMO)、藥品信息(DRUG)、不良事件信息(REAC)、患者結(jié)局(OUTC) 、報告來源(RPSR)、治療時間(THER)和用藥指征(INDI),均用于本研究。研究時間段內(nèi),自FAERS數(shù)據(jù)庫共收集到14 109 755例不良事件報告。根據(jù)FDA建議的方法,即當CASEID相同時選擇最后的FDA_DT,當CASEID與FDA_DT均相同時選擇較高的PRIMARYID[7],進行重復數(shù)據(jù)篩查與去除;去重后,用于本研究的有效不良事件報告為11 846 053例。
1.2藥品名稱與不良事件定義 本研究針對目前已獲FDA批準并在我國上市的5種TNFis進行評估,包括:依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗、培塞利珠單抗和戈利木單抗。由于FAERS數(shù)據(jù)庫中的藥品名稱為報告人手工錄入,故通過MICROMEDEX?(Index Nominum)藥品字典庫選取上述TNFis的通用名及商品名作為藥品名稱檢索關鍵詞(表1),限定上報藥品的ROLE_COD為首要懷疑藥品(primary suspect drug)。
表1 TNFis通用名及商品名Tab.1 Generic names and brand names of TNFis
鑒于FAERS數(shù)據(jù)庫中不良事件均采用《ICH國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities,MedDRA)首選語(Preferred Terms,PTs)進行編碼,本研究采用MedDRA 21.1中GBS相關PTs,包括:Guillain-Barre Syndrome(10018767)、Miller-Fisher Syndrome(10049567)、Acute inflammatory demyelinating polyradiculopathy(10067604)、Acute motor axonal neuropathy(10076658)、Acute motor-sensory axonal neuropathy(10076657),作為不良事件檢索關鍵詞。
1.3數(shù)據(jù)挖掘 采用報告比值比(reporting odds ratio,ROR) 法對TNFis相關GBS不良事件進行風險信號挖掘與評價。ROR是比例失衡分析(disproportionality analysis)方法之一,可估算自發(fā)呈報系統(tǒng)中TNFis相關GBS與其他藥品相關GBS的比值,若該比值超過規(guī)定閾值,即比例失衡,則提示TNFis與GBS不良事件之間存在關聯(lián),產(chǎn)生風險信號。ROR是一種有效的信號檢測工具,特別是對發(fā)生率低的藥品不良事件更是如此,研究顯示該法在靈敏度和早期預警方面優(yōu)于其他信號檢測方法[8]。ROR的計算公式和信號生成條件如下:ROR=(a/b)/(c/d),95%CI=eln(ROR)±1.96(1/a+1/b+1/c+1/d)0.5。其中,a代表TNFis相關GBS不良事件報告數(shù),b代表其他藥品(除TNFis)相關GBS不良事件報告數(shù),c代表TNFis相關其他不良事件(除GBS)報告數(shù),d代表其他藥品(除TNFis)相關其他不良事件(除GBS)報告數(shù)。當a≥3且ROR的95%CI下限>1時,藥品與不良事件之間的相關性具有統(tǒng)計學意義,即產(chǎn)生信號。通常,ROR數(shù)值越大,提示相關性越強[9]。
1.4統(tǒng)計學方法 對TNFis相關GBS不良事件報告的主要特征進行描述性分析。其中,GBS發(fā)生時間定義為EVENT_DT(事件發(fā)生日期)和START_DT(用藥開始日期)之間的時間段,排除錄入不準確或錯誤日期的報告。根據(jù)FAERS報告規(guī)范,統(tǒng)計GBS不良事件結(jié)局的分布情況,即不良事件可能是以下一種或多種結(jié)局:死亡、威脅生命、導致入院或住院時間延長、導致殘疾、先天畸形、需要干預以預防永久性損傷,以及其他重要醫(yī)學事件。應用SAS 9.4(SAS Institute Inc,Cary)版軟件進行數(shù)據(jù)挖掘及統(tǒng)計學處理。
2.1不良事件的報告情況 2004年第一季度至2020年第一季度,F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中以TNFis為首要懷疑藥品的不良事件報告病例共1 077 164例,其中GBS 330例,占比0.03%。半數(shù)以上報告來源于美洲(59.70%),其次為歐洲(27.88%);主要上報者為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士(75.76%);每年上報約10至30余例不等。見表2。
表2 TNFis相關GBS不良事件的報告情況(FAERS,2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.2 Characteristics of TNFis-related GBS reports (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)
2.2不良事件的患者特征 使用TNFis后發(fā)生GBS的患者,女性略多于男性,以45~64歲年齡組人數(shù)最多(26.97%),平均年齡(51.67±15.96)歲。就原發(fā)病而言,半數(shù)以上(56.06%)為關節(jié)炎性病變,其中包括類風濕關節(jié)炎(129例)、銀屑病性關節(jié)炎(28例)、強直性脊柱炎(25例)和未特指的關節(jié)炎(3例);其次為炎性腸病(16.97%)和銀屑病(12.42%)等其他炎性疾病。見表3。
表3 TNFis相關GBS不良事件的患者特征(FAERS,2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.3 Characteristics of patients suffered from TNFis-related GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)
2.3不良事件的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸 GBS不良事件的發(fā)生時間在患者接受TNFis治療后數(shù)天至數(shù)年不等,中位發(fā)生時間為248(四分位數(shù)64.75,726.75) d。>2/3的患者均入院治療或延長住院時間,>10%的GBS事件威脅生命或?qū)е職埣?,約5%患者死亡,見表4。
表4 TNFis相關GBS不良事件的轉(zhuǎn)歸(FAERS,2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.4 Outcomes of TNFis-related GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)
2.4不良事件信號檢測 在研究時間段內(nèi),F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中5種TNFis均有用藥后發(fā)生GBS的不良事件報告,其中報告數(shù)量最多者為阿達木單抗(130例),其次為依那西普(110例)和英夫利西單抗(76例)。通過ROR法進行分析,結(jié)果提示英夫利西單抗和阿達木單抗產(chǎn)生GBS風險信號,其中英夫利西單抗ROR值最高,信號最強,見表5。
表5 不同TNFis與GBS不良事件的RORs(FAERS,2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.5 RORs of different TNFis with GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)
GBS臨床表現(xiàn)為多發(fā)神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損害,發(fā)病率(0.4~2.5)/10萬,包含多種亞型,如:急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy)、急性運動軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy)、急性運動感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy)和Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher Syndrome)等。GBS發(fā)病前可有前驅(qū)因素,如:感染、手術、疫苗或藥物暴露等[3]。近年來,TNFis藥物治療后發(fā)生的GBS不良事件引起越來越多關注。然而,由于該類不良事件發(fā)生率低,藥品上市前臨床試驗受觀察人群、隨訪時間等條件限制而難以對其充分評估。上市后雖已有多篇該類不良事件的病例報道[4-5],但一方面數(shù)量有限而不足以產(chǎn)生警戒信號,另一方面缺乏不同TNFis相關風險的比較研究。鑒于此,探索真實世界中TNFis相關GBS的發(fā)生特點和風險具有重要意義。
在本研究所收集的TNFis相關GBS不良事件報告中,主體上報人群為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士,每年上報數(shù)量少,10~30例,符合GBS發(fā)生率低的特點。報告主要來源于為美洲和歐洲,而亞洲人群數(shù)據(jù)相對缺乏,提示此次分析結(jié)果在我國本土應用時還有待進一步評估。從患者人口學特征看,女性略多于男性,平均年齡為(51.67±15.96)歲,原發(fā)病半數(shù)以上(56.06%)為關節(jié)炎性病變。SHIN等[10]曾在2004年9月對FAERS數(shù)據(jù)庫進行了檢索,收集到15份TNFis相關GBS不良事件報告,女性多于男性,平均年齡56歲,原發(fā)病以類風濕性關節(jié)炎最多。可見盡管報告數(shù)量少,但患者特征與本次研究結(jié)果有相似趨勢。
結(jié)果顯示,TNFis相關GBS不良事件的發(fā)生時間在患者接受治療后數(shù)天至數(shù)年不等。根據(jù)目前數(shù)量有限的病例報道,TNFis治療后GBS發(fā)生時間變異性較大[4-5,11-12],SHIN等[10]研究顯示GBS中位發(fā)生時間為用藥后4個月,最長者可達2年。通過對GBS病例的轉(zhuǎn)歸分析發(fā)現(xiàn),整體符合GBS疾病特征[13]。BOUCHRA等認為,GBS的轉(zhuǎn)歸與嚴重程度相關,從數(shù)周內(nèi)獲得完全緩解到數(shù)月后治療仍無反應的情況均可能發(fā)生[5]。
經(jīng)文獻檢索,目前TNFis相關GBS的病例報道所涉及藥品包括依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗和戈利木單抗[4-5,11-12],其中英夫利西單抗報道最多[14],尚未見培塞利珠單抗相關報道。本研究通過調(diào)取近16年來FAERS數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)5種國內(nèi)外常用TNFis均有使用后發(fā)生GBS的不良事件報告,提示當前文獻存在報道不足的情況。僅從數(shù)量看,阿達木單抗報告最多,其次為依那西普和英夫利西單抗。進一步采用ROR法對上述不同TNFis相關GBS進行分析,結(jié)果提示英夫利西單抗和阿達木單抗產(chǎn)生GBS風險信號,其中英夫利昔單的GBS ROR值最高,信號最強。然而,需注意的是,信號檢測結(jié)果應謹慎解釋。對于沒有顯示GBS信號的TNFis,并不意味著不存在該方面風險,原因在于ROR值的計算是基于上報的不良事件,而非真實發(fā)生的不良事件,諸多因素均可能影響不良事件的報告,如:藥品上市時間的早晚、對藥品不良反應的認知程度等。因此,持續(xù)的藥品上市后監(jiān)測至關重要,只有從真實世界中收集更多更廣泛的數(shù)據(jù)才能更加趨于全面地了解藥物的安全性。
TNFis誘發(fā)GBS的機制尚不明確。有學者推測TNFis的使用破壞了外周神經(jīng)系統(tǒng)中TNF與其抗體、TNF與其他細胞因子之間的平衡,使得髓鞘特異性T細胞活性增強,引起外周神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)的免疫損傷,進而導致GBS發(fā)生;此外,TNFis可能增加感染的發(fā)生風險和嚴重程度,誘發(fā)機體對感染的免疫反應,進而觸發(fā)GBS等[14-15]。根據(jù)英國風濕病學會指南,使用TNFis時,若出現(xiàn)脫髓鞘性疾病,應立即停藥并轉(zhuǎn)診至專科醫(yī)生處治療[16]。靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換治療對GBS可能有效[3]。然而,目前關于GBS好轉(zhuǎn)或痊愈后是否可以重新開始使用原TNFis或換用其他種類TNFis仍存在爭議,曾有再次用藥后再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的報道[11]。建議有脫髓鞘病史的患者,應避免使用TNFis;在使用TNFis治療期間,宜注意監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)功能[16-17]。
本研究存在一定的局限性。首先,F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報系統(tǒng),可能存在報告不足、項目缺失、錄入錯誤等問題,導致無法對不良反應報告的所有項目進行精準分析;第二,風險信號意味著懷疑藥品與不良事件之間具有統(tǒng)計學關聯(lián),并不能夠確立因果關系;第三,由于數(shù)據(jù)庫只能反映不良事件的上報情況,而非真實發(fā)生情況,故該類事件在整體人群中的發(fā)生率仍需進一步研究。
綜上所述,本研究基于對FAERS大數(shù)據(jù)的挖掘與分析,較為全面地顯示了真實世界中TNFis相關GBS不良事件的主要特征,明確了不同品種TNFis在誘發(fā)GBS風險方面可能存在差異,當前數(shù)據(jù)提示英夫利西單抗和阿達木單抗具有風險信號,仍需持續(xù)的不良反應監(jiān)測和進一步的臨床研究去證實。