全香花，李曉，梁瑜，邱翠平，趙艷霞

(1.青島大學附屬醫(yī)院藥學部，青島 266003；2.延邊大學藥學院，延吉 133002；3.青島大學附屬醫(yī)院血液內科，青島 266003)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種抗葉酸代謝的抗腫瘤藥物，通過結合二氫葉酸還原酶和抑制四氫葉酸的生成來影響細胞的生長，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。大劑量甲氨蝶呤[HD-MTX，≥1 g·(m2)-1]沖擊療法是一種治療兒童急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)具有良好療效的關鍵方案，可有效透過血腦屏障和血-睪屏障殺滅中樞隱藏的腫瘤細胞，降低患兒ALL髓外復發(fā)[1]。MTX具有非靶向性，在抑制腫瘤細胞的生長與增殖的同時也作用于其他正常的細胞和組織，導致骨髓抑制、肝腎功能損害、黏膜潰瘍等嚴重的不良反應[2]。因此，臨床上在HD-MTX化療時輔以水化、堿化和亞葉酸鈣(CF)解救等措施預防不良反應，但個體差異、藥物基因突變、藥物相互作用或腎損傷等原因可導致MTX在體內排泄延遲[3-5]。美國食品藥品管理局(FDA)將C72h≥0.2 μmol·L-1定義為排泄延遲。而多數(shù)研究將MTX的排泄延遲定義為：C48h≥1.0 μmol·L-1，C72h≥0.1 μmol·L-1[6]。筆者報道1例HD-MTX排泄延遲的ALL患兒，通過藥物基因檢測、血藥濃度監(jiān)測、分析排泄延遲的相關因素等措施進行個體化治療，探討如何在高效、低毒下使用HD-MTX。

1 病史摘要

患兒，女，1歲8月，身高74 cm，體質量8.4 kg。因確診為“急性淋巴細胞白血病”2個月余，行誘導緩解化療后，于2020年10月11日，擬行HD-MTX鞏固強化化療。入院體檢：體溫36.6 ℃，心率130次·min-1，呼吸34次·min-1；膚色紅潤，無黃染、皮疹、皮下出血；全身淺表淋巴結無腫大；口唇無發(fā)紺，口腔黏膜無潰瘍、充血，扁桃體無肥大；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音；心濁音界無擴大，律齊；腹部叩診呈鼓音，無移動性濁音；神經(jīng)系統(tǒng)(-)。入院診斷：急性淋巴細胞白血病(B細胞型，中危)。

2 治療經(jīng)過

入院后完善相關檢查，進行化療前評估，排除化療禁忌。患兒MTX藥物基因檢測結果：MTHFR C677T為CT型、MTHFR A1298C為AA型、ABCB1 C3435T為CT型。MTX藥物基因型及風險預測如表 1所示。檢測結果提示患兒存在MTX排泄延遲和毒性反應風險較高。臨床及時做好預防措施，給予HD-MTX化療前26 h充分水化、堿化。2020年10月10日尿常規(guī)提示pH為7.0。于2020年10月11日行HD-MTX(1.33 g)化療，具體給藥方法：先以1/10總量即0.13 g入5%葡萄糖注射液500 mL，30 min內靜脈滴注，余1.2 g維持23.5 h靜脈緩慢均勻滴注。后鞘內注射地塞米松2.5 mg+甲氨蝶呤9 mg+阿糖胞苷25 mg，并繼續(xù)水化(每日水化總量維持在3000 mL，靜脈滴注，d0～5)、堿化(碳酸氫鈉注射液42 mL，靜脈滴注，d0～5)。予保肝(注射用谷胱甘肽0.9 g，qd，靜脈滴注，d1～3)、護胃(注射用泮托拉唑鈉9 mg，qd，靜脈滴注，d1～3)、止吐(鹽酸托烷司瓊注射液2 mg，qd，靜脈滴注，d1～3)以及口腔和肛周的護理等措施。

表1 MTX藥物基因型及風險預測 Tab.1 Gene polymorphisms associated with MTX and risk prediction

化療后第1天，MTX(24 h藥物濃度測定)：C24h為69.2 μmol·L-1。內生肌酐清除率為50.7 mL·min-1。

化療后第2天，MTX(48 h藥物濃度測定)：C48h為1.62 μmol·L-1。MTX化療后36 h予CF 3 mg，q6 h，解救。

化療后第3天，MTX(72 h藥物濃度測定)：C72h為0.22 μmol·L-1?；純篊48h、C72h提示MTX存在排泄延遲，根據(jù)CCCG-ALL 2020 (兒童急性淋巴細胞白血病治療研究方案2020方案)方案中CF解救規(guī)則如表2所示進行調整，予CF 6 mg，q6h解救。

表2 依據(jù)MTX血藥濃度調整CF劑量的解救計劃 Tab.2 Rescue plan for adjusting CF dose according to MTX blood concentration

化療后第4天，MTX(96 h藥物濃度測定)：C96h為0.08 μmol·L-1，予CF 6 mg，q6h解救2次，CF 3 mg，q6h解救2次。

化療后第5天，MTX血藥濃度已降至正常，停止水化、堿化和CF解救。

3 討論

3.1基因檢測對甲氨蝶呤毒性及排泄延遲的預測分析 MTX在細胞內代謝復雜，其相關藥物基因有亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和三磷酸腺苷(ATP)結合盒B亞家族成員1轉運蛋白(ABCB1)[12]。MTHFR常見的基因多態(tài)性位點主要包括C677T、A1298C[13]，ABCB1常見的基因多態(tài)性位點主要是C3435T[14]，而這兩個基因的多態(tài)性對MTX表現(xiàn)出不同的敏感性和耐受度。

該患兒的基因檢測結果：MTHFR C677T為CT型、MTHFR A1298C為AA型、ABCB1 C3435T為CT型。依據(jù)患兒基因檢測結果，預判患兒有發(fā)生MTX排泄延遲和毒性反應的風險。根據(jù)CCCG-ALL 2020方案中懷疑患者存在MTX 清除率降低風險的，第一個療程起始劑量應相應減少。因此，鑒于基因檢測結果對該患兒MTX劑量減少至70%(1.33 g)，并加強水化、堿化處理來促進MTX排泄。將CF解救時間由常規(guī)HD-MTX化療后42 h[15]提前到36 h，但還是發(fā)生了輕度腎損傷和MTX排泄延遲。在充分水化、堿化下，通過MTX血藥濃度監(jiān)測及時調整CF的解救劑量，盡量降低不良反應的發(fā)生。

3.2甲氨蝶呤血藥濃度指導解救方案調整的個體化分析 血藥濃度監(jiān)測是HD-MTX在治療兒童ALL時個體化分析的一個重要手段。C48h和C72h可以反映MTX在體內的排泄情況[16]。依據(jù)血藥濃度調整CF的劑量和頻次以保證MTX治療效果以及降低不良反應的發(fā)生率?；純簻y得C48h為1.62 μmol·L-1、C72h為0.22 μmol·L-1，提示MTX存在排泄延遲。MTX延遲排泄，可通過充分水化、堿化尿液、增加CF解救劑量和頻次進行處理[17]。因此，根據(jù)CCCG-ALL 2020方案中CF解救規(guī)則，在充分水化、堿化下對患兒進行動態(tài)調整CF的解救劑量，在72 h至96 h CF[按30 mg·(m2)-1計]劑量由3 mg增加至6 mg，96 h之后CF[按15 mg·(m2)-1計]又降回原解救標準?；純篗TX血藥濃度在120 h降至正常范圍后停止解救，并未出現(xiàn)嚴重的不良反應。

3.3綜合分析導致排泄延遲的影響因素

3.3.1藥物相互作用的影響 文獻報道藥物相互作用可能是導致MTX排泄延遲的重要因素，常見影響MTX排泄延遲的藥物：質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)、非甾體類抗炎藥、巴比妥類、磺胺類、鈣通道阻滯劑和一些口服降糖藥物等[16，18]。該患兒發(fā)生MTX排泄延遲，經(jīng)分析除了藥物基因突變影響MTX排泄延遲外，還可能是泮托拉唑鈉與MTX相互作用的結果。研究表明，PPI類藥物可通過阻斷腎臟中的H+-K+-ATP酶和相關的轉運蛋白，延遲MTX的排泄，升高血藥濃度，導致MTX毒性發(fā)生[19]。2016年美國FDA曾發(fā)布警告信息，指出PPI與MTX聯(lián)用時可能導致MTX血藥濃度升高而使毒性增加。因此，行HD-MTX化療時，應特別關注與MTX相互作用的藥物，并密切監(jiān)測血藥濃度，及時采取解救措施以降低MTX排泄延遲的風險。

3.3.2腎臟的影響 MTX及其代謝產物呈弱酸性，主要經(jīng)腎臟清除(>90%)[20]。在堿性尿液(pH>7.0)中呈解離狀態(tài)，易于清除；在酸性環(huán)境下易在腎小管中產生沉淀，造成腎損傷，使MTX排泄延遲[21]。指南[17]中推薦水化每日液體總量為2500～3500 mL·(m2)-1，至少于MTX靜滴前12 h開始水化，并持續(xù)至MTX靜滴結束后24～48 h；用碳酸氫鈉堿化尿液且pH值維持在7～8。雖然采取了水化、堿化、CF解救等規(guī)范化治療，但腎功能損傷的發(fā)生率仍為2%～10%[22]。

鑒于基因檢測，預測該患兒存在排泄延遲的風險，在行HD-MTX化療前26 h開始進行水化、堿化。水化總量每日維持在3000 mL，堿化尿液每日用碳酸氫鈉注射液42 mL靜脈滴注，維持pH≥7。24 h內生肌酐清除率為50.7 mL·min-1，低于正常值，表明患兒存在輕度腎損傷?？紤]腎損傷可能導致延遲排泄，所以提前CF解救計劃，但還是發(fā)生了MTX延遲排泄。通過血藥濃度動態(tài)監(jiān)測調整CF的劑量，同時持續(xù)水化、堿化治療，直到MTX血藥濃度達標后停止。患兒輕度腎損傷后發(fā)生排泄延遲，及時采用應對措施后，未發(fā)生嚴重不良反應。

3.4.4其他因素的影響 文獻報道[23]，在第三空間(腹水、胸腔積液或傷口積液)存在的情況下，可能會影響MTX的排泄，特別是第三空間體積越大使MTX的半衰期越長，從而增大MTX排泄延遲概率。在MTX化療期間飲用可口可樂或服用含葉綠素的保健食品等也會使MTX的排泄延遲[24]。除飲食之外，化療期間嘔吐也可能影響MTX的排泄，嘔吐使機體內水分流失，腎小球濾過率降低，MTX排泄減少，血液濃度升高，排泄延遲的可能性增大[16]?；純涸谧≡夯熯^程中未出現(xiàn)第三空間損傷和嘔吐，也未飲食可口可樂和含葉綠素的保健食品。因此，該患兒的MTX排泄延遲與第三空間、嘔吐和飲食無關。

4 結束語

HD-MTX化療前可根據(jù)藥物基因檢測來預警MTX排泄延遲和毒性反應的發(fā)生，提前做好預防措施。還要充分考慮藥物相互作用，腎損傷，第三空間和嘔吐等也可使MTX排泄延遲，導致MTX在體內的蓄積。因此，在HD-MTX化療時密切監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)血藥濃度及時調整CF解救劑量與頻次。本例患者在發(fā)生排泄延遲后及時采取應對措施，沒有發(fā)生嚴重不良反應，但治療方案尚有一些問題值得思考和進一步優(yōu)化，如腎損傷后沒有進行相關動態(tài)監(jiān)測和監(jiān)護，沒有進行停用泮托拉唑鈉前后血藥濃度濃度監(jiān)測及比較。需要進一步探討和優(yōu)化HD-MTX在治療ALL時對排泄延遲的預防和治療措施，提高臨床個體化用藥的安全性。