何雪，殷芳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院 1. 腎病風(fēng)濕科，2. 感染科，重慶 402160)

維持性血液透析作為慢性腎功能衰竭患者常用的替代療法，可一定程度延長患者的生存期，然而長時間透析可導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境紊亂，極易誘發(fā)感染、血栓、血壓異常及心絞痛等并發(fā)癥[1-2]?；|(zhì)細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)屬于前體B細胞的生長因子，其水平升高可增加慢性腎病患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險[3]。也有研究認(rèn)為，維持性血液透析患者高死亡風(fēng)險與微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)狀態(tài)及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)表達等因素相關(guān)[4-5]。左卡尼汀作為臨床上治療維持性血液透析患者的常用藥物，可改善其心功能，并具有減輕炎癥反應(yīng)及保護血管內(nèi)皮的作用[6]。金水寶的主要活性成分為發(fā)酵蟲草菌粉，具有保護腎功能、減輕炎癥反應(yīng)及改善機體營養(yǎng)狀態(tài)等功效[7]。因此，本研究擬觀察左卡尼汀聯(lián)合金水寶治療對行維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者臨床效果的影響。

1 病例與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月至2021年2月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院腎病風(fēng)濕科行維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者92例作為研究對象，遵循隨機抽簽方式將其均分為治療組(n=46)和對照組(n=46)。其中，治療組男25例，女21例；年齡43～75歲，平均年齡(55.93±9.26)歲；透析時間3～10年，平均透析時間(5.96±1.98)年；原發(fā)病：糖尿病腎病19例、慢性腎小球腎炎14例、高血壓腎病8例、其他5例。對照組男25例，女21例；年齡41～77歲，平均年齡(56.49±10.08)歲；透析時間3～9年，平均透析時間(5.72±2.15)年；原發(fā)?。禾悄虿∧I病17例、慢性腎小球腎炎16例、高血壓腎病10例、其他3例。兩組性別、年齡、透析時間及原發(fā)病等資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究所有患者或其親屬均在知情協(xié)議書上簽字，并通過本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性腎衰竭診療標(biāo)準(zhǔn)[8]，均采用維持性血液透析治療；年齡40～80歲；依從性良好；在本試驗開展前1個月內(nèi)未接受過相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心腦血管疾病者；預(yù)計生存期不超過1年；對本研究治療方案禁忌或過敏者；患急性腎功能衰竭；合并惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方法

兩組均采用個體化抗凝藥物、補鐵鈣及營養(yǎng)支持、降壓等對癥治療。采用金寶AK96 SWS-4000型、SWS-6000型、SWS-2000型血液透析機(重慶市山外山血液凈化技術(shù)股份有限公司)和OCI-HF16L/150/180透析器(成都歐賽醫(yī)療器械有限公司)進行血液透析，流量為500 mL/min，中心血流量為200～230 mL/min，4 h/次，3次/周，均透析1個月。待透析結(jié)束時，對照組采用左卡尼汀(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20113215；2支)1 g于20 mL生理鹽水中稀釋，于透析通路靜脈注射。治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合金水寶片(江西濟民可信藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字Z20163112；0.42 g/片×12片/板×2板/盒)口服治療，1.68 g/次，3次/d(透析機上不服用)。兩組連續(xù)治療3個月。

1.3 臨床療效評估

通過相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)《中國血液透析充分性臨床實踐指南》[9]評估患者臨床療效：顯效，內(nèi)生肌酐清除率或腎小球濾過率增加≥30%，調(diào)控體液容量，血肌酐降低≥30%，患者體內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定，未并發(fā)嚴(yán)重貧血、礦物質(zhì)和骨代謝異常、心血管疾病及高鉀血癥，腎功能無惡化；有效，內(nèi)生肌酐清除率或腎小球濾過率無降低，血肌酐無增加，內(nèi)環(huán)境基本穩(wěn)定，病情未惡化；無效，內(nèi)生肌酐清除率或腎小球濾過率降低，血肌酐增加，并發(fā)心肌疾病和動脈血管疾病，病情加重。臨床總有效率(%)=(1-無效患者例數(shù)/總例數(shù))×100%。

此外，觀察兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況。

1.4 相關(guān)臨床指標(biāo)檢測

采集所有患者治療前及治療后空腹肘靜脈血6 mL，離心取上清液；通過ELISA法檢測患者血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、MMP-2、MMP-9和SDF-1水平，試劑盒均購于武漢賽培生物科技有限公司。采用XN-1000全血細胞分析儀(希森美康生物科技有限公司)檢測患者血清中血紅蛋白水平；采用7600型全自動生化分析儀(日立有限公司)檢測患者血清中總蛋白、白蛋白水平；采用FS-301型飛測全自動免疫熒光定量檢測儀(廣州萬孚生物技術(shù)有限公司)檢測血清C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)水平；分別采用放射免疫分析法及化學(xué)分析法檢測維生素D、維生素B12水平。

1.5 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后，治療組臨床總有效率(89.13%)顯著高于對照組(69.57%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.911,P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=46

2.2 相關(guān)檢測指標(biāo)比較

2.2.1 炎癥因子含量比較 治療前，兩組患者血清中TNF-α、IL-6、CRP含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP含量較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組TNF-α、IL-6、CRP水平明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組炎癥因子含量比較

2.2.2 營養(yǎng)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者血清中總蛋白、白蛋白、血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，兩組患者血清中總蛋白、白蛋白、血紅蛋白水平較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組總蛋白、白蛋白和血紅蛋白水平明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組營養(yǎng)指標(biāo)比較

2.2.3 MMP含量比較 治療前，兩組患者血清中MMP-2、MMP-9含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，兩組患者血清中MMP-2、MMP-9含量較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組MMP-2、MMP-9含量明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 兩組基質(zhì)金屬蛋白酶含量比較

2.2.4 SDF-1、維生素D和維生素B12比較 治療前，兩組患者血清中SDF-1、維生素D和維生素B12水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前相比，治療后兩組患者血清中SDF-1水平明顯降低，維生素D和維生素B12水平明顯升高(P均<0.05)；與對照組相比，治療組患者血清中SDF-1水平明顯降低，維生素D和維生素B12水平明顯升高(P均<0.05)。見表5。

表5 兩組SDF-1、維生素D和維生素B12水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況比較

治療組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、1出血例、脫發(fā)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.70%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 0.155，P=0.694)。

治療組出現(xiàn)動脈粥樣硬化1例、高鉀血癥2例、水鈉代謝紊亂4例、貧血3例、骨代謝異常1例，并發(fā)癥發(fā)生率為23.91%；對照組出現(xiàn)動脈粥樣硬化2例、高鉀血癥3例、水鈉代謝紊亂3例、貧血7例、骨代謝異常2例，并發(fā)癥發(fā)生率為36.96%；兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 1.848，P=0.174)。

3 討論

左卡尼汀是機體細胞的天然組分，也屬于肉毒堿在機體的活性代謝產(chǎn)物，其主要功能為調(diào)節(jié)糖脂代謝，為細胞提供能量，此外，還能發(fā)揮抗炎及抗氧化等作用[6]。金水寶中的主要活性成分為發(fā)酵蟲草菌粉，與天然冬蟲夏草的成分接近，其還含有蟲草酸、多種腺苷及蟲草多糖等活性成分，具有補益肺腎及秘精益氣的作用，常用于慢性腎功能不全及高脂血癥的治療[10]。研究指出，金水寶片聯(lián)合依諾肝素治療維持血液透析患者，有助于改善其血脂代謝水平及降低并發(fā)癥風(fēng)險[7,10]。禚麗琴等[7]研究發(fā)現(xiàn)，金水寶片治療可改善維持性血液透析患者的微炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后臨床總有效率顯著高于對照組，提示在左卡尼汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金水寶可有效改善患者的臨床效果，這可能與金水寶的腎臟保護功能作用有關(guān)。

微炎癥狀態(tài)是慢性腎衰竭透析患者的病理生理基礎(chǔ)，TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子的大量釋放可進一步誘導(dǎo)維持性血液透析患者并發(fā)癥的發(fā)生[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，治療組患者血清中TNF-α、IL-6、CRP含量明顯低于治療前及其相應(yīng)對照組，提示金水寶聯(lián)合左卡尼汀治療可降低炎癥因子含量，改善患者微炎癥狀態(tài)，這與禚麗琴等[7]研究結(jié)果較為類似。這可能是因為金水寶成分中蟲草菌粉、蟲草酸及蟲草多糖可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)，進而減少促炎因子的釋放，降低CRP合成；此外蟲草相關(guān)活性成分還能調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞平衡，進而抑制巨噬細胞激活，改善微炎癥狀態(tài)[12-13]。

維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者長期處于微炎癥、鐵代謝紊亂狀態(tài)，可進一步加重其營養(yǎng)不良[14-15]。總蛋白、白蛋白、血紅蛋白是臨床上用于評估機體營養(yǎng)狀態(tài)的典型指標(biāo)，其低水平常提示營養(yǎng)不良[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者血清中總蛋白、白蛋白、血紅蛋白、維生素D、維生素B12水平明顯高于治療前及相應(yīng)對照組，提示在左卡尼汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金水寶治療可改善患者營養(yǎng)狀態(tài)；其原因在于金水寶中的蟲草有關(guān)成分含有多種人體必需氨基酸，可促進機體蛋白及氨基酸合成代謝，維持正氮平衡，進而改善維持性血液透析患者的營養(yǎng)狀態(tài)[17]。維生素D及維生素 B12是合成血紅蛋白的關(guān)鍵原料，二者缺乏可造成合成血紅蛋白的原料不足，進一步加重營養(yǎng)不良[18-19]。此外，金水寶中的化學(xué)成分與自然蟲草成分類似，含有維生素B、維生素E等成分，由此推測本研究結(jié)果中維生素D、維生素B12水平升高可能與此有關(guān)，但其具體機制仍有待后續(xù)研究。

MMP-2及MMP-9與透析患者微炎癥及營養(yǎng)狀況相關(guān)，Pawlak等[20]研究發(fā)現(xiàn)，透析患者血清中MMP-2、MMP-9含量與促炎因子含量呈正相關(guān)，與白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。另有研究顯示，維持性血液透析患者血清SDF-1含量與其炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，并與MMP-2、MMP-9含量呈正相關(guān)[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后血清中MMP-2、MMP-9、SDF-1含量明顯低于治療前及對照組，由此提示在左卡尼汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金水寶治療可促進患者炎癥減輕，這可能與金水寶活性成分具有較好的抗炎作用有關(guān)[20]。另外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生情況無明顯差異，由此提示，對行維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者而言，金水寶聯(lián)合左卡尼汀治療是一種安全有效的治療手段。

綜上所述，左卡尼汀聯(lián)合金水寶治療可提高維持性血液透析慢性腎功能衰竭患者的臨床效果，減輕微炎癥反應(yīng)，改善營養(yǎng)狀態(tài)。