孫 軍，徐香菊*，孫慧麗

(1.菏澤市立醫(yī)院 山東菏澤274000；2.東明縣婦幼保健院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以持續(xù)氣流受限為特征[1]，因COPD病情較隱匿，通常患者就醫(yī)時已發(fā)展成不可逆性，病情惡化導(dǎo)致患者肺結(jié)構(gòu)改變，同時使氣道黏膜屏障功能以及纖毛擺動功能發(fā)生障礙，極易出現(xiàn)急性加重、肺部感染等，從而導(dǎo)致高病死率。對急性加重期COPD患者需靜脈使用抗生素、皮質(zhì)類固醇等臨床治療，使曲霉等真菌感染概率大大增加，同時增加COPD合并侵襲性肺曲霉病(IPA)的發(fā)病率[2]。有研究報道，COPD合并IPA的病死率顯著高于單純COPD患者，認(rèn)為其原因病情確診及治療延遲有關(guān)[3-4]。臨床發(fā)現(xiàn)，COPD合并IPA患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查均無特異性表現(xiàn)，因此，通常在較長時間的治療后給予確診，導(dǎo)致抗真菌治療的延遲，從而使病死率增加。本研究通過分析COPD急性加重期合并IPA患者臨床特征、高危因素以及預(yù)后情況，為侵襲性肺曲霉病的防控提供理論依據(jù)，提高臨床對本疾病的認(rèn)識，從而做好早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善預(yù)后?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象 選擇2017年1月1日～2020年12月1日接受治療的COPD急性加重期合并IPA患者18例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD合并侵襲性肺曲霉病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]者；②臨床表現(xiàn)呼吸困難者；③肺功能檢查，第一秒用力呼氣容積占其預(yù)計值的百分比(FEV1/FVC%)<0.7者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前3個月內(nèi)接受過高劑量的免疫抑制劑治療者；②患有嗜中性粒細(xì)胞減少癥者；③患有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；④實(shí)體器官移植、造血干細(xì)胞移植者；⑤臨床資料不完整者。男17例、女1例，年齡61～90(74.5±7.6)歲。隨機(jī)抽取同期200例COPD未合并侵襲性肺曲霉病患者為對照組，男170例、女30例，年齡59～90(73.2±6.7)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會知情同意。

1.2 調(diào)查方法 記錄兩組臨床表現(xiàn)、CT影像學(xué)表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難等；CT影像學(xué)表現(xiàn)包括病灶數(shù)目及特點(diǎn)。對患者年齡≥60歲、住院時間≥20 d、糖尿病史、有創(chuàng)操作、機(jī)械通氣、使用類固醇≥2周、使用抗生素≥2周高危因素進(jìn)行單因素，并多因素Logistic分析。給予觀察組抗真菌治療并觀察預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗；多因素采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床表現(xiàn)比較 見表1。

表1 兩組臨床表現(xiàn)比較

2.2 兩組CT影像學(xué)表現(xiàn)比較 見表2。

表2 兩組CT影像學(xué)表現(xiàn)比較[例(%)]

2.3 兩組相關(guān)危險因素的單因素分析 見表3。

表3 兩組相關(guān)危險因素的單因素分析[例(%)]

2.4 COPD合并IPA患者Logistic回歸分析 將單因素分析中6個可能與COPD合并IPA的危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示有創(chuàng)操作、機(jī)械通氣、使用類固醇≥2周、使用抗生素≥2周為COPD合并侵襲性肺曲病發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 COPD合并IPA患者Logistic回歸分析

2.5 治療與預(yù)后 對觀察組進(jìn)行抗真菌治療，使用伏立康唑16例，使用卡泊芬凈1例，使用伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈1例，病死率為44.44%(8/18)，在結(jié)束治療前死之；治療有效率為55.56%(10/18)，在接受治療后，患者臨床表現(xiàn)與CT影像學(xué)均明顯改善。

3 討論

侵襲性肺曲霉病是肺實(shí)質(zhì)伴隨曲霉菌出現(xiàn)的一種機(jī)會性的真菌感染情況，主要與人體的免疫狀態(tài)及其他身體狀態(tài)如基礎(chǔ)疾病有直接關(guān)系[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，曲霉菌氣道定植與慢性肺病的發(fā)生具有共同的特征[7]。臨床已證實(shí)，COPD是IPA高風(fēng)險人群，而合并IPA會導(dǎo)致COPD病情加重影響預(yù)后，從而出現(xiàn)惡性循環(huán)。COPD合并IPA者臨床表現(xiàn)與影像學(xué)表現(xiàn)不具有特異性，容易低估此類病例。有一項研究發(fā)現(xiàn)，25%的COPD合并IPA者能從下呼吸標(biāo)本中分離出曲霉菌，在長時間接受類固醇皮質(zhì)激素治療同時，出現(xiàn)進(jìn)行性肺部影像學(xué)改變的侵襲性肺曲霉病患者更常見[8]。由此可見，對COPD合并IPA進(jìn)行有效積極的預(yù)防具有重要的臨床價值。

本研究所納入的18例COPD急性加重期合并IPA患者，其中83%患者長期使用過類固醇或抗生素治療。長期使用激素會導(dǎo)致機(jī)體免疫力受損，影響中性粒與單核巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)果；同時會阻礙淋巴細(xì)胞的構(gòu)造，抑制抗體產(chǎn)生，從而使宿主抗體抗原反應(yīng)力降低[9]。而抗生素會致菌群失調(diào)，細(xì)菌被大量殺死后真菌得以繁殖，從而導(dǎo)致機(jī)會性致病真菌感染[10]。有研究認(rèn)為，在入院前長時間使用等效劑量的激素或抗生素，會增加侵襲性肺曲霉病的發(fā)生率[11-12]。本研究通過Logistic分析得出，長期使用類固醇激素或抗生素治療是COPD急性加重期合并IPA的高危獨(dú)立影響因素，增加發(fā)病率。此外，有創(chuàng)操作與機(jī)械通氣會增加COPD合并IPA的發(fā)病率，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為，可能是因為侵入性的操作會導(dǎo)致機(jī)體黏膜屏障變?nèi)酰共≡⑸锬軌蜉p易侵入機(jī)體，從而為曲霉菌的生長創(chuàng)造有利條件[13-14]。

有研究顯示，未合并IPA的COPD患者與合并者臨床表現(xiàn)不具有特征，主要類似咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸悶等，但與COPD未合并IPA患者相比，合并IPA患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰表現(xiàn)，且出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、咯血的癥狀明顯高于COPD未合并IPA患者。有報道認(rèn)為，在COPD合并IPA患者中發(fā)生咯血有一定的提示意義[15-16]。經(jīng)研究認(rèn)為，在COPD合并IPA中呼吸困難及發(fā)熱具有一定的提示意義。最新指南提出，胸部CT是診斷侵襲性肺曲霉病的重要工具之一。較常見的放射學(xué)表現(xiàn)為浸潤影，而暈圈征、新月征則為典型的放射學(xué)表現(xiàn)。有研究認(rèn)為，非中性例細(xì)胞減少IPA患者暈圈征、新月征的敏感性均較低[17]。本研究結(jié)果顯示，在COPD急性加重期合并IPA患者影像學(xué)中斑片狀滲出影最常見，且CT表現(xiàn)實(shí)變、多發(fā)結(jié)節(jié)較COPD未合并IPA患者高，而對典型的暈圈征、新月征較少，此結(jié)論與文獻(xiàn)報道相符。

對疑似COPD合并IPA患者進(jìn)行抗真菌治療的存活率明顯高于確診后進(jìn)行抗真菌治療的存活率。由此可見，對有危險因素且抗菌治療效果不佳，高度疑似的侵襲性肺曲霉病患者早期進(jìn)行抗真菌治療具有重要的臨床意義。本研究中，對18例COPD急性加重期合并侵襲性肺曲霉病患者進(jìn)行抗真菌治療，其中有8例患者在結(jié)束治療前死亡，判定治療失?。挥?0例患者經(jīng)抗真菌治療后，其臨床癥狀與影像學(xué)均顯著改善，則判定為治療成功。而在治療失敗患者中，絕大多數(shù)患者待GM試驗及培養(yǎng)結(jié)果確診后給予抗真菌治療。在發(fā)現(xiàn)有高危因素、臨床癥狀及影像學(xué)改變，且抗細(xì)菌治療后無顯著效果后給予抗真菌，從而導(dǎo)致預(yù)后效果良好。

綜上所述，咯血、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀對COPD合并侵襲性肺曲霉病具有一定的提示作用，影像學(xué)以實(shí)變、斑片狀滲出影、多發(fā)結(jié)節(jié)常見。因此，臨床對高度疑似合并IPA的患者盡早給予抗曲霉治療，有利于改善COPD合并IPA的預(yù)后，從而降低病死率。