連文靜，李洪崢，劉金壘，何浩強(qiáng) ，劉蘭椿，王文茜，王 階

在中醫(yī)學(xué)中，“心悸”既可作為病名，又可作為癥狀。作病名時(shí)，“心悸病”是由于氣血陰陽(yáng)虧虛、瘀血痰飲阻滯心脈，臨床表現(xiàn)為自覺(jué)心中悸動(dòng)不安，且常伴有胸痛、胸悶、氣短、乏力等癥狀[1]，西醫(yī)疾病如心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、室性期前收縮、心房顫動(dòng)、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯等均可歸屬心悸病范疇。作為癥狀時(shí)，“心悸”是指病人自覺(jué)心中跳動(dòng)不安、驚慌不能自主的一種自身感受，既是心悸病的主癥，又可以是其他疾病諸如胸痹的相關(guān)伴隨癥狀[2]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中雖未明確指出心悸病名，但對(duì)于心悸的癥狀如“心下鼓”“心澹澹大動(dòng)”等進(jìn)行了描述[3]。“驚、悸”病名定義首見(jiàn)于《金匱要略》，張仲景言：“動(dòng)則為驚，弱則為悸”[4]。中醫(yī)發(fā)揮自身特點(diǎn)，在治療心悸病方面具有特色優(yōu)勢(shì)。因此，挖掘國(guó)醫(yī)大師治療心悸的經(jīng)驗(yàn)，將國(guó)醫(yī)大師治療心悸病的經(jīng)驗(yàn)傳承與發(fā)揚(yáng)具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 人力資源和社會(huì)保障部、國(guó)家衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局于2009年、2013年、2017年授予國(guó)醫(yī)大師榮譽(yù)稱號(hào)的90位專家治療心悸病的醫(yī)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確西醫(yī)診斷為心律失常；②注明心律失?；蛐募陆?jīng)驗(yàn)方；③體現(xiàn)病人初診醫(yī)療信息；④包括病人具體所有方藥信息；⑤治療方式為中藥湯劑口服。

1.3 排除和剔除標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)診斷為心悸，但不符合西醫(yī)心律失常診斷標(biāo)準(zhǔn)；②處方不全、缺少藥物劑量；③心律失常非唯一診斷；④非心源性心悸；⑤初診治療無(wú)效；⑥國(guó)醫(yī)大師弟子經(jīng)驗(yàn)與驗(yàn)案。

1.4 檢索策略 以國(guó)醫(yī)大師姓名、心悸病相關(guān)的中醫(yī)疾病診斷、心律失常、心房顫動(dòng)、期前收縮等與心悸相關(guān)的西醫(yī)診斷，以醫(yī)案、經(jīng)驗(yàn)、學(xué)術(shù)思想等為主題詞對(duì)中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至2020年12月31日。

1.5 數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化處理 因本研究涉及多位國(guó)醫(yī)大師，他們對(duì)于癥狀和中藥名稱的描述存在一定差異，故在數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)之前需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，使其標(biāo)準(zhǔn)化及結(jié)構(gòu)統(tǒng)一化。根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]教材統(tǒng)一相關(guān)癥狀描述；根據(jù)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]和2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]、《中藥大辭典》[8]統(tǒng)一處方中的藥物名稱，例如藥物名稱“黑順片”“淡附片”規(guī)范為“附子”，“炙桂枝”規(guī)范為“桂枝”等。將炮制方法對(duì)藥物功效有明顯影響者作為兩味藥進(jìn)行區(qū)分，如區(qū)分“生甘草”與“炙甘草”等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)中的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”“數(shù)據(jù)分析”兩模塊功能，對(duì)藥物頻次及性味歸經(jīng)分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)組方規(guī)律進(jìn)行挖掘。運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法、熵層次聚類，統(tǒng)計(jì)單藥、對(duì)藥，并分析探索處方用藥規(guī)律[9]?；贙均值(K-means)聚類算法獲得藥物基礎(chǔ)處方，利用聚類算法和回歸模型建立方劑聚類分析圖[10]。最終綜合分析得出國(guó)醫(yī)大師治療心悸病的驗(yàn)案中各藥物的使用頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和組方規(guī)律，并挖掘其中潛在的聚類組合。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 排除因相關(guān)資料缺乏或其醫(yī)案不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)醫(yī)大師，納入文獻(xiàn)涉及國(guó)醫(yī)大師共22位，分別為周仲瑛、鄧鐵濤、沈?qū)毞?、李振華、路志正、裘沛然、顏德馨、段富津、張志遠(yuǎn)、劉志明、伍炳彩、郭子光、劉尚義、梅國(guó)強(qiáng)、顏正華、張學(xué)文、陳可冀、李士懋、任繼學(xué)、張伯禮、張磊、朱良春。

2.2 四診信息統(tǒng)計(jì) 通過(guò)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)的癥狀頻次模塊，對(duì)國(guó)醫(yī)大師治療心悸病的78個(gè)病案中，共131個(gè)四診信息元素進(jìn)行頻次累積統(tǒng)計(jì)與降序排列，頻次≥10次的癥狀詳見(jiàn)表1。

表1 醫(yī)案中頻次≥10次的癥狀(n=78)

2.3 證候要素統(tǒng)計(jì) 在尊重原文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)案所辨證型的原則下，將復(fù)雜證型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劃分為獨(dú)立的證候要素。通過(guò)證候頻次模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并降序排列。詳見(jiàn)表2。

表2 證候要素頻次、頻率統(tǒng)計(jì)(n=78)

2.4 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)所錄入符合要求的78首處方中的186味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。其中使用頻次在10次以上的中藥有31味，使用頻次在20次以上的中藥有14味，高頻藥物有丹參、茯苓、炙甘草等。詳見(jiàn)表3。

表3 處方中使用頻次≥20次的中藥(n=78)

2.5 用藥四氣、五味、歸經(jīng)及功效統(tǒng)計(jì) 利用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”板塊對(duì)186味共1 022頻次中藥進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)及功效分析。結(jié)果顯示，國(guó)醫(yī)大師在治療心悸病時(shí)多用甘、苦、辛類藥物，所用藥物依次多分布于心、肺、脾、肝經(jīng)。功效以補(bǔ)虛類、活血化瘀類、清熱類、安神類為主，其中補(bǔ)虛類藥物占總使用藥物的1/4。詳見(jiàn)圖1、表4。

圖1 用藥的五味、四氣、歸經(jīng)情況

表4 藥物功效統(tǒng)計(jì)(n=1 022)

2.6 治則治法統(tǒng)計(jì) 運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)對(duì)治則治法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)國(guó)醫(yī)大師治療心悸病的基本治法主要以益氣、活血、滋陰、化痰、安神等治法為主。詳見(jiàn)表5。

表5 國(guó)醫(yī)大師治療心悸病治法統(tǒng)計(jì)(n=78)

2.7 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

2.7.1 對(duì)藥、角藥分析 在方劑分析模塊中，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為15、置信度為0.95，聚類分析處方中出現(xiàn)頻次≥15次的對(duì)藥。得到常用對(duì)藥有：丹參-茯苓、酸棗仁-丹參、炙甘草-丹參等。根據(jù)使用頻次降序排序。詳見(jiàn)表6。

表6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的對(duì)藥、角藥(出現(xiàn)頻次≥15次)

(續(xù)表)

2.7.2 處方配伍規(guī)律分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則下的處方配伍規(guī)律分析時(shí)，在支持度個(gè)數(shù)為15、置信度≥0.95的條件下進(jìn)行研究。按藥物配伍組合出現(xiàn)頻次由大到小排序，共得到常用藥物組合22個(gè)。在支持度為11、置信度≥0.85的條件下進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則研究，將所有關(guān)聯(lián)藥對(duì)按照置信度從高至低排列進(jìn)行展示，共16對(duì)，詳見(jiàn)表7。利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)提取核心藥物，構(gòu)建藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。詳見(jiàn)圖2。

表7 關(guān)聯(lián)規(guī)則下的處方配伍規(guī)律

圖2 藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

2.8 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的處方用藥分析 利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)中的提取功能，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到聚類后的12組5味或6味藥的核心組合，詳見(jiàn)表8?；贙-means算法與回歸模型的方劑聚類分析圖詳見(jiàn)圖3。

表8 基于熵層次聚類的藥物組合

圖3 基于K-means算法與回歸模型的方劑聚類分析圖

3 討 論

3.1 虛實(shí)夾雜：國(guó)醫(yī)大師治療心悸病因病機(jī)認(rèn)識(shí) 四診合參是中醫(yī)診治疾病的基礎(chǔ)，通過(guò)分析心悸病人癥狀，病人除有心悸、心慌外，還常伴有胸悶、睡眠差、氣短甚至神疲乏力、胸痛、口干、自汗等癥狀，心悸的病位雖主要在心，但也與脾、肺等臟器功能失調(diào)有關(guān)[11]。從藥物歸經(jīng)中也可以看出，國(guó)醫(yī)大師在治療心悸時(shí)注重經(jīng)絡(luò)理論，強(qiáng)調(diào)多臟腑并調(diào)，遣方用藥，隨癥治之。心悸病當(dāng)辨病性之虛實(shí)，病機(jī)以虛實(shí)夾雜者較為常見(jiàn)。虛者為氣血陰陽(yáng)虧耗心失所養(yǎng)，實(shí)者多為痰飲氣火擾亂心氣上擾不安[1]。

3.2 四臟同治：國(guó)醫(yī)大師治療心悸病位論治特點(diǎn) 根據(jù)用藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)及國(guó)醫(yī)大師經(jīng)驗(yàn)醫(yī)案中可探究，國(guó)醫(yī)大師治療心悸病多從心、脾、肝、肺四臟論治。從心論治：心主血脈，心藏神。心陽(yáng)盛，則溫煦推動(dòng)心血，心神得以濡養(yǎng)；若心氣失，可致血液瘀滯，脈道不通故心神失養(yǎng)，出現(xiàn)脈律不調(diào)、心中悸動(dòng)不安等癥狀[12]。對(duì)此，國(guó)醫(yī)大師在溫心陽(yáng)、益心氣、安心神的基礎(chǔ)上，更施活血化瘀之法。從脾論治：脾統(tǒng)血，主運(yùn)化。脾氣充足則氣血盛，心神有所養(yǎng)；脾氣衰則心神自亂。多位國(guó)醫(yī)大師在治療心悸時(shí)強(qiáng)調(diào)心脾同治，溫脾陽(yáng)補(bǔ)心陽(yáng)，健脾氣利心氣，充心陽(yáng)，利心脈，調(diào)心悸[13]。從肝論治，肝藏血，主疏泄。肝氣暢則心脈之血通利，氣血藏瀉有度，心脈充盛。若肝失疏泄，氣血運(yùn)行不暢，心失濡養(yǎng)而悸動(dòng)。從肺論治，肺朝百脈主治節(jié)。宗氣是心血運(yùn)行的重要?jiǎng)恿?，肺參與宗氣的生成。若肺氣虛衰，則宗氣不足，心血不運(yùn)，出現(xiàn)心悸。血液行于脈中，匯聚于肺，肺通過(guò)宣發(fā)肅降功能助心行血。若肺氣不足，氣化不利，水飲內(nèi)生，凌射心肺，亦會(huì)導(dǎo)致心悸[14]。

3.3 病證結(jié)合：國(guó)醫(yī)大師治療心悸辨證特色 病證結(jié)合，是通過(guò)辨病與辨證雙重診斷，準(zhǔn)確地抓住疾病的本質(zhì)，提高中醫(yī)藥臨床療效的方式[15]。辨病是識(shí)別疾病本質(zhì)的需要，中醫(yī)的診療活動(dòng)始于辨病識(shí)病，從疾病本身出發(fā)?！秱摗芬员娌∶}證并治作為篇名，提出“病下系證，證下列方，方隨證出，隨證治之”[16]。辨病論治的核心是緊抓疾病發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)，國(guó)醫(yī)大師在治療心悸病時(shí)，都緊緊圍繞心氣血陰陽(yáng)虧虛這一基本病機(jī)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為證候是中醫(yī)辨證論治的基本，國(guó)醫(yī)大師在前人的基礎(chǔ)上，通過(guò)辨病與辨證相結(jié)合的臨床實(shí)踐，加以認(rèn)證與總結(jié)。正所謂“先立病，后分證，乃診療之次第；病為綱，證為目，乃病證之格局”[17]。根據(jù)證候統(tǒng)計(jì)及治則治法統(tǒng)計(jì)結(jié)果反推證候要素可以看出，常見(jiàn)證候(如氣虛、血瘀、陰虛、痰濁、陽(yáng)虛等)與常用治法(如益氣滋陰、清熱活血、溫陽(yáng)健脾等)保持一致?？梢?jiàn)國(guó)醫(yī)大師以證候?yàn)槌霭l(fā)點(diǎn)，以病為本，隨證治之。

3.4 陰陽(yáng)并調(diào)、寒溫并用：國(guó)醫(yī)大師治療心悸用藥特點(diǎn) 通過(guò)分析藥物性味，發(fā)現(xiàn)國(guó)醫(yī)大師多選用甘、苦、辛味藥物。補(bǔ)虛藥多甘，甘味藥可補(bǔ)益和中、緩急止痛、調(diào)和諸藥，因心悸病多為本虛之證，故國(guó)醫(yī)大師多用甘味藥益氣養(yǎng)血、和中緩急。苦味藥可以清熱燥濕、泄降氣逆、瀉火存陰，苦能入心，因此，多以苦味藥降逆下氣、燥濕化痰、補(bǔ)益心血。辛味藥善行氣行血、升發(fā)陽(yáng)氣，并且國(guó)醫(yī)大師使用藥物中溫性藥物比例最大，寒性次之。綜上可知，國(guó)醫(yī)大師在治療心悸病時(shí)體現(xiàn)了陰陽(yáng)并調(diào)、寒溫并用的組方特點(diǎn)。

丹參是國(guó)醫(yī)大師治療心悸最常使用的中藥，其次是茯苓、炙甘草、酸棗仁、麥冬等。這些藥物主要以益氣溫陽(yáng)、滋陰補(bǔ)血、化痰祛瘀為主，體現(xiàn)了治療心悸當(dāng)標(biāo)本同治的思路?！侗静菥V目》[18]記載：“丹參祛瘀止痛，活血通經(jīng)，養(yǎng)神定志，通心包絡(luò)”。國(guó)醫(yī)大師治療心悸善用丹參，一用其活血，與西醫(yī)抗凝藥有異曲同工之意，心悸病多兼有血瘀之標(biāo)象，丹參既活血又養(yǎng)血，善于祛瘀止痛，為治療心悸的要藥；二用其補(bǔ)益，所謂“一味丹參，功同四物”，可見(jiàn)丹參補(bǔ)血的功效可與四物湯相媲美；三用其涼血，對(duì)證屬心陰虛、氣陰兩虛者，出現(xiàn)心煩不眠、盜汗、舌紅、脈細(xì)等癥狀時(shí)，可用丹參清心除煩、涼血活血。藥理研究已廣泛證明，丹參中的主要成分丹參酮ⅡA具有抗心律失常、抗心肌缺血、改善冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)等作用[19]。丹參酮ⅡA能有效降低心肌梗死后大鼠發(fā)生心律失常的概率，縮短持續(xù)時(shí)間[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉可能具有減少心律失常發(fā)生的作用，并且能夠增加心電穩(wěn)定性[21]。丹參與酸棗仁配伍可加快酸棗仁中有效成分斯皮諾素入血及心、肝、腦等靶組織[22]。酸棗仁中有效成分阿魏酸，不僅能夠抑制血小板聚集，還能抑制5-羥色胺1A受體(5-HT1A)以及血栓素等物質(zhì)的釋放，具有抗氧化、抗炎、保護(hù)缺血心肌等活性[23]。茯苓利水濕、益心脾?，F(xiàn)代研究表明，茯苓素能促進(jìn)機(jī)體水鹽代謝、改進(jìn)心肌功能，且具有強(qiáng)心作用[24]。

3.5 經(jīng)方疊用：國(guó)醫(yī)大師治療心悸處方特點(diǎn) 根據(jù)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，置信度較高的組合為丹參-麥冬-五味子，可見(jiàn)生脈散是國(guó)醫(yī)大師在治療心悸時(shí)最常選用的基本方劑。周仲英國(guó)醫(yī)大師認(rèn)為心悸虛證者多為氣陰兩虛，以益氣養(yǎng)陰為治則，故常以生脈散為主方進(jìn)行加減治療，同時(shí)兼以化痰祛瘀、清心瀉火。丹參雖益氣生津之力不及人參，但善活血養(yǎng)血，與五味子和麥冬相配，兼顧益氣養(yǎng)陰與養(yǎng)血活血。三藥合用補(bǔ)益心肺，寧心平悸調(diào)律，使得氣充而脈復(fù)，故尤適宜于心悸之氣陰兩虛者。臨床研究顯示，生脈散中的藥物通過(guò)協(xié)同或互補(bǔ)作用，能夠增加心肌收縮力，減輕心臟前負(fù)荷，維持和改善心肌正常的氧化代謝及能量的平衡[25]。此外，酸棗仁-五味子-麥冬組合也有較高的置信度。有研究表明，麥冬總皂苷、麥冬多糖具有抵抗心肌損傷、改善心肌缺血、促進(jìn)血管再生的作用[26]。麥冬安魂定魄、益智寧神，配以酸棗仁養(yǎng)血補(bǔ)肝、寧心安神，五味子益氣生津、補(bǔ)腎寧心，三藥共奏益氣養(yǎng)陰、寧心安神之功。

從丹參-酸棗仁-遠(yuǎn)志-茯苓組合可看出，歸脾湯也是醫(yī)家常用治療心悸的基本方。朱震亨在《丹溪心法》[27]指出：“驚悸，人之所主者心，心之所養(yǎng)著血，心血虛神氣不守”。心藏神而主血，脾主思而統(tǒng)血。心陰虧虛、心失所養(yǎng)或因思慮過(guò)度勞傷心脾，都會(huì)引發(fā)心悸[28]。丹參、茯苓、酸棗仁、遠(yuǎn)志共奏益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心安神。周仲英、鄧鐵濤、李振華等國(guó)醫(yī)大師在治療心悸時(shí)均提出心脾同治的原則。國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤善用健脾養(yǎng)心、化痰祛瘀之法治療心悸，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益心氣重在健脾，并以在標(biāo)之痰瘀為治療要點(diǎn)[29]。國(guó)醫(yī)大師周仲英從五臟整體觀辨治心悸，對(duì)于脾土陽(yáng)虛、心失所榮而出現(xiàn)心悸者，當(dāng)通過(guò)溫脾土以振心陽(yáng)，即上病下取之法[30]。國(guó)醫(yī)大師李振華認(rèn)為在心律失常的治療上應(yīng)健脾益氣補(bǔ)其本，化痰通絡(luò)治其表，以使脈律復(fù)常[31]。

熵聚類法是挖掘潛在用藥規(guī)律的一種重要方式，如從核心組合1、4和11可以看出其組合是溫膽湯加減。國(guó)醫(yī)大師任繼學(xué)認(rèn)為心、膽臟腑之氣相互連通，故肝膽失于疏泄亦會(huì)引起心悸，治療當(dāng)上病治下，以疏肝利膽為法[32]。溫膽湯加以黃連，可除痰火瘀阻之源，使心膽恢復(fù)其清凈之性[33]。黃連以其苦寒之性，苦以降陽(yáng)，寒以制熱，清瀉直折；黃連可瀉心火、清膽熱、涼胃腑，是定悸安神之良藥。

4 小 結(jié)

國(guó)醫(yī)大師治療心悸病的醫(yī)案來(lái)源較為廣泛且數(shù)量較多，篩選78例醫(yī)案作為研究?jī)?nèi)容，在一定程度上可以反映國(guó)醫(yī)大師治療心悸病的辨治用藥規(guī)律，但得出的方劑組合可能需要更多的數(shù)據(jù)驗(yàn)證，后續(xù)同類研究中應(yīng)納入更多醫(yī)案，使研究結(jié)果更加全面合理。目前對(duì)于中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)挖掘研究，多以疾病為中心，對(duì)于癥狀、證候、中藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律研究較少，缺乏對(duì)于中醫(yī)證型的分析，難以突出中醫(yī)辨證論治的思想[34]。主要原因是不同的醫(yī)者對(duì)于證候的描述較難統(tǒng)一規(guī)范，故研究的難度較大，還有待進(jìn)一步規(guī)范化與科學(xué)化。因此，在大數(shù)據(jù)背景下，盡管通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)國(guó)醫(yī)大師經(jīng)驗(yàn)相對(duì)科學(xué)，但數(shù)據(jù)挖掘所得結(jié)果是否符合國(guó)醫(yī)大師本人實(shí)際臨床心得體會(huì)有待驗(yàn)證。針對(duì)上述問(wèn)題，下一步研究可采用深度訪談的形式對(duì)數(shù)據(jù)挖掘得出的結(jié)果加以驗(yàn)證，構(gòu)建“人機(jī)結(jié)合、以人為本”的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)模式[35]。