王雅蕓 張 偉

(1 山東中醫(yī)藥大學,濟南,250355; 2 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,濟南,250011)

系統(tǒng)性硬化(Systemic Sclerosis,SSc),又稱硬皮病,是一種免疫介導的風濕性疾病,臨床上以皮膚纖維化、內(nèi)臟器官和血管病變?yōu)樘卣鱗1]。臨床表現(xiàn)初期為皮膚腫脹、后逐漸增厚變硬最后萎縮,該病可引起多系統(tǒng)、多器官損害,如肺臟、胃腸道、心臟、腎臟等。這是一種罕見且難治性疾病,主要影響青年和中年婦女,有很高的發(fā)病率和病死率[2]。SSc的發(fā)病機制十分復雜,目前研究認為,自身免疫炎癥、血管損傷、結締組織代謝異常三者間的相互影響是SSc的主要發(fā)病機制[3]。大量材料證實,該病70%～100%累及肺,其中肺纖維化占疾病特異性死亡率的35%,約占總死亡率的20%,肺部并發(fā)癥是導致SSc病死的首要原因[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學尚無系統(tǒng)性硬化癥相關性間質(zhì)性肺病(Systemic Sclerosis Related Interstitial Lung Disease,SSc-ILD)的特效藥,目前主要以糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺等進行抗炎、免疫抑制及抗纖維化等治療,效果差[4]。

1 SSc的中醫(yī)認識

SSc屬于中醫(yī)五體痹的“皮痹”范疇,肺間質(zhì)性改變屬于中醫(yī)“肺痹”“肺痿”范疇。歷代醫(yī)家對痹證不斷進行臨床實踐和系統(tǒng)總結,形成了完備的理-法-方-藥體系,古代醫(yī)家對于痹證的傳變已早有認識,五臟外合五體,體痹日久不愈就會內(nèi)傳致與其相合的臟腑,皮痹日久不愈會傳與其相應的肺臟,形成肺痹[5],例如《素問·痹論》中描述:“皮痹不已,復感于邪,內(nèi)舍于肺?！薄秶朗蠞健の灞哉撝巍吩?“皮痹之為病,應乎肺,其狀皮膚無所知覺,氣奔喘滿?！爆F(xiàn)代臨床研究亦表明SSc最常見且致死率最高的并發(fā)癥是肺間質(zhì)性改變?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對痹證的病理機制總結為正氣虧虛,絡脈痹阻,氣血滯澀[6]。正氣虧虛是其發(fā)病基礎,絡脈痹阻是其發(fā)病關鍵,氣血滯澀是其發(fā)病的直接原因,絡脈是組織臟腑與氣血津液之間的紐帶,起到關鍵的聯(lián)結作用[7]。“營者水谷之精氣也,和調(diào)與五臟,灑陳于六腑,乃能入于脈也……逆其氣則病,從其氣則愈,不與風寒濕氣合,故不為痹。”所以營衛(wèi)功能失調(diào),正氣不足,皮膚衛(wèi)外失固,易受外邪侵襲,邪氣通過經(jīng)絡到達臟腑深處,而營衛(wèi)在本質(zhì)上指的是肺氣不足,肺為多氣多血之臟,最易受氣血的影響,因此，肺氣虛,衛(wèi)外失司是本病的發(fā)病基礎,絡脈不通、氣血滯澀是本病的病機。目前SSc合并間質(zhì)性肺病的機制尚未完全清晰,臨床更無特效治療藥物,本文在張偉教授提出的“肺為血臟”的基礎上[8],結合中醫(yī)古籍和臨床實踐從絡脈角度進一步認識SSc-ILD,以期更好地認識和治療SSc合并間質(zhì)性肺病。

2 肺為血臟

歷代醫(yī)家大多論述“肺主氣,司呼吸”“肺主行水”的生理功能,提肺血臟者極少,張偉教授查閱大量古籍和相關文獻,加上數(shù)十年臨床觀察與實踐得出“肺為血臟”“肺生血”理論[9]。古籍中早有對肺生血的論述,《靈樞·營衛(wèi)生會篇》曰:“中焦亦并胃中,出上焦之后,此所受氣者,泌糟粕,蒸津液,化其精微,上注于肺脈,乃化而為血,以奉生身?！庇纱丝芍?肺為血液生成的場所,飲食物入于胃后,由脾胃運化為水谷精微,與肺中的清氣、津液混合生成血液,經(jīng)肺的傳輸營養(yǎng)全身。肺為血臟具體體現(xiàn)在:肺參與全身之血的生成,氣血關系密切,血液的運行有賴于氣的推動等方面?，F(xiàn)代醫(yī)學也已經(jīng)關注到肺的造血功能。

2.1 肺生血 肺參與人體生血過程,我們都知道血液生成的物質(zhì)基礎是水谷精微化生的精氣、營氣、津液等,而這些化生血液的物質(zhì)皆與肺息息相關。首先,氣具有生成、輸布和固攝血液的作用,氣為血之帥,血為氣之母,《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載:“有形之血,不能自生,生于無形之氣?！薄夺t(yī)論三十篇》亦云:“血不獨生,賴氣以生之?！敝嗅t(yī)理論將人體之氣分為元氣、宗氣、衛(wèi)氣、營氣四類,其中宗氣和營氣與血液的生成關系最為密切,宗氣者,貫心脈以行血?！鹅`樞·邪客》中云:“營氣者,泌其津液,注之于脈,化以為血。”肺為氣之主,諸氣皆生于肺,宗氣和營氣的生成離不開肺的參與[10]。肺為人體氣體交換的場所,自然界的清氣通過肺進入體內(nèi),與脾胃運化的水谷之氣合而為宗氣,宗氣是營衛(wèi)之所合,其中運行于脈中者,即為“營氣”,營氣是血脈中具有營養(yǎng)作用的氣[11]。氣盛則血盛,氣充則血旺。其次,津血同源,《素問·營衛(wèi)生會篇》曰:“奪血者無汗,奪汗者無血?！薄鹅`樞·癰疽篇》云:“津液和調(diào),變化而赤為血?！苯蛞号c血液為同根共生,肺主通調(diào)水道,能夠?qū)⒔蛞盒l(fā)到全身,肺喜潤惡燥,肺中津液充沛才能維持肺的正常生理功能,津虧則血竭?？傊?肺的生理功能決定了肺能生血,肺主氣,司呼吸,氣能生血;肺主通調(diào)水道,肺中津液充足,津血同源。肺氣虛會影響血液的化生,血虛則不榮,皮膚、經(jīng)絡、臟腑組織因為缺少血液的濡養(yǎng)就會產(chǎn)生多種病理現(xiàn)象。

2.2 肺行血 肺朝百脈,肺能貫心脈而行氣血,氣血的運行和輸布與肺部所形成宗氣的盛衰正相關,血液的運行有賴于宗氣的推動,肺吸入自然界的清氣,呼出體內(nèi)的濁氣,一呼一吸間輔助心臟將血液運送到全身各處,肺氣虛,難以助心行血,就會造成血瘀滯[12],正如《靈樞·刺節(jié)真邪》中論:“宗氣不下,脈中之血,凝而留止。”由此可見不管是血液的生成還是運行都與肺密切相關,氣與血是相輔相生,相互影響的,肺不足會產(chǎn)生血虛、血瘀等病理現(xiàn)象,相反與血液化生和運行失常有關的疾病亦會造成肺部疾病。

2.3 肺為血臟的現(xiàn)代研究 值得注意的是,2017年Borges等[13]使用雙光子顯微鏡、體內(nèi)譜系追蹤技術和復雜的肺移植等技術,提示肺也是血小板生成主要部位,肺有助于血小板的生成。不僅如此,這項研究還顯示肺巨核細胞可以完全重構血小板減少小鼠血液中的血小板計數(shù),說明肺部存在造血祖細胞?，F(xiàn)代研究確定了肺是終末血小板產(chǎn)生的主要部位,其具有相當大的造血潛能[12]。鄭建雄等[14]一項回顧性研究,通過分析2010年1月至2020年4月川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院108例SSc患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)SSc患者往往并發(fā)血液系統(tǒng)的損害,其中大部分患者出現(xiàn)紅細胞、血小板和白細胞等的減少,這也進一步佐證了肺為造血器官,SSc因血液系統(tǒng)受累,從而最常損傷肺部,造成間質(zhì)性肺病。

3 絡脈學說

3.1 絡脈學說的歷史淵源 絡病學說萌生于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《靈樞·脈度》曰:“經(jīng)脈為里,支而橫者為絡。”絡脈指聯(lián)絡網(wǎng)、網(wǎng)格。后張機在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基礎上對絡病學說進行了補充和完善,提出無論新病、久病皆可入絡,并將通絡法運用到臨床實踐中,用以治療痹證、癥瘕、虛勞等疾病。清代溫病學家葉桂結合前人經(jīng)驗在《臨證指南醫(yī)案》一書中系統(tǒng)總結了絡病學說,提出“久病入絡”“久痛入絡”,將絡病學說推向成熟[15]?！夺樉闹改稀吩?“絡有一十五,有橫絡三百余,有絲絡一萬八千,有孫絡不知其紀?！苯j脈是經(jīng)脈別出的分支,細小且分布廣泛,遍布全身,聯(lián)結人體皮肉筋骨、肢體官竅及五臟六腑等,溝通上下內(nèi)外,運行氣血,確保人體生命活動的正常進行[16]。

3.2 絡脈與氣血的關系 絡脈分為經(jīng)絡之絡和血絡之絡,后者亦稱脈絡,經(jīng)絡之絡運行經(jīng)氣,脈絡之絡運行血液[17]。葉桂《臨證指南醫(yī)案》曰:“大凡經(jīng)主氣,絡主血?！薄鹅`樞·衛(wèi)氣失?！吩?“血氣之輸,輸于諸絡?！薄鹅`樞·大惑論》謂“血之精為絡”,氣血的正常運行輸布受三方面影響,一是化源充足,二是脈道通利,三是動力強盛。眾所周知,不管是哪一方面都有賴于絡脈功能的正常發(fā)揮,絡脈與氣血關系密切,氣通過氣絡對脈絡與血液正常生理功能的發(fā)揮具有重要作用。清代喻嘉言《醫(yī)門法律·絡脈論》中言:“十二經(jīng)生十二絡,十二絡生一百八十系絡,系絡分支為一百八十纏絡,纏絡分支連系三萬四千孫絡,孫絡之間有纏絆?！苯?jīng)脈是整個脈絡的主干,十二條經(jīng)脈分支出十二條絡脈,絡脈又分出一百八十條系絡,由此往下繼續(xù)分支出成千上萬的脈絡,從生理結構上來說與現(xiàn)代醫(yī)學的血管系統(tǒng)極為相似,發(fā)揮著輸布、滲灌氣血津液的作用[18]。

3.3 絡脈與肺的關系 上面講到絡脈為氣血運行的通道,而肺朝百脈,全身的血液都經(jīng)過“脈”聚于肺中,通過肺的宣發(fā)肅降,吸清呼濁,完成體內(nèi)外的氣體交換,將清氣輸入血液,濁氣代謝至體外,最后將載有營養(yǎng)物質(zhì)的血液運往全身各處,因此絡脈與肺在生理結構和功能上是相輔相成,相互為用。另外,肺主氣,司呼吸,《靈樞·邪客》中有言:“營氣者,泌其津液,注之于脈,化以為血?！睜I氣經(jīng)過肺臟的作用化生血液,再通過絡脈實現(xiàn)濡養(yǎng)代謝等功能?！夺t(yī)宗金鑒》中記載:“衛(wèi)即氣中剽悍者也,營即血中精粹者也,以其定位之體而言,則曰氣血?！苯j脈是氣血運行的通道,也就是說營衛(wèi)以氣血之體作流通之用,絡脈功能的正常離不開營衛(wèi)二氣的調(diào)和,衛(wèi)氣失固,病邪乘虛而入,經(jīng)絡脈侵入人體內(nèi)部,影響氣血的運行和功能的發(fā)揮,而衛(wèi)氣失固當責之于肺,病邪瘀阻絡脈,血脈滯澀,日久津停血瘀,氣滯痰阻,脈絡變硬、變窄甚至閉塞不通,最終損傷臟腑,形成臟腑痹證[19]。常成成等[20]認為“各種致病因素最易影響營衛(wèi)之氣運行氣血的功能而致絡病。當致病因素通過各種途徑傷及絡脈導致絡病時,常表現(xiàn)出“易滯易瘀”“易入難出”等病機特點?！?/p>

4 SSc-ILD的中醫(yī)病機

SSc屬于中醫(yī)的“皮痹”范疇,《素問·痹論》云:“風寒濕三氣雜至,合而為痹也。痹在于骨則重,在于脈血凝而不流也,……在于皮則寒?！薄捌け圆灰?復感于邪,內(nèi)舍于肺?！憋L寒濕邪氣侵襲,合而發(fā)為皮痹,日久邪氣入于肺臟發(fā)為肺痹?！端貑枴つ嬲{(diào)論》載“榮衛(wèi)俱虛則不仁,且不用”,《靈樞·邪客篇》有言:“營氣者,泌其津液,注之于脈,化以為血,以榮四末,內(nèi)注五臟六腑?！薄鹅`樞·本臟》曰:“衛(wèi)氣者,所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也?！碑敔I衛(wèi)俱虛,則會皮膚麻木,萎而不用。由此可見,SSc-ILD的病機以氣虛為本,寒濕、瘀血、痰濁為標。本病的發(fā)生與衛(wèi)外失司,感受外邪,營衛(wèi)失和,經(jīng)脈閉阻密切相關。

4.1 肺衛(wèi)失固,外邪侵襲 葉桂在《臨證指南醫(yī)案》中提出“初為氣結在經(jīng),久則血傷入絡”理論,葉桂認為外邪侵襲初伏于皮毛肌肉之間,后不斷深入,到血分后經(jīng)絡脈滲透到組織臟腑。絡病學說中的疾病傳變過程與SSc合并間質(zhì)性肺病發(fā)展過程極為相似,SSc屬于中醫(yī)“皮痹”范疇,隋代巢元方在其著作《諸病源候論》中,系統(tǒng)總結了前輩對痹病的病因病機的認識,并闡述了自己的觀點,“痹者,風寒濕三氣雜至,合而成痹。其狀:肌肉頑厚,或疼痛。由人體虛,腠理開,故受風邪也。”由此我們得知痹病由人體正氣內(nèi)虛,營衛(wèi)失和使腠理不固,風寒濕3種邪氣入侵所致。從中醫(yī)角度分析,SSc的產(chǎn)生是人體營衛(wèi)不足[21],皮膚腠理疏松各種致病邪氣從皮毛而入,伏藏于皮肉肌腠之間,營氣不能正常完成濡養(yǎng)肌膚爪甲的使命,衛(wèi)氣不能溫煦肌膚腠理、防御外邪,故臨床SSc初期往往表現(xiàn)為四肢肢端蒼白、膚冷,皮膚變硬等;肺為多氣多血之臟,氣血不足,衛(wèi)外失司,外邪從皮毛腠理而入,若治療不徹底或不及時則會留于絡脈,經(jīng)絡脈傳至于肺臟。

4.2 絡脈不通,氣滯血瘀 絡脈是氣血運行的通道,痰、毒、瘀、虛等病理現(xiàn)象或病理產(chǎn)物均與邪氣阻絡關系密切,而“肺為血臟”“肺易生瘀”,各種原因所導致的血脈不通,瘀血等最終都會通過肺部絡脈損傷肺組織。因此在SSc合并間質(zhì)性肺病的中期絡脈起關鍵作用,綜合各家學說總結得出SSc-ILD的傳變過程是皮—絡脈—臟腑,最終發(fā)展為肺纖維化[22]。肺衛(wèi)不固,感邪深入,流于絡脈,絡脈不通,氣血運行受阻,津液聚濕為痰,氣血滯澀為瘀,“不通則痛,不容則痛”,患者逐漸感到肌膚麻木、僵硬、疼痛、肌膚顏色因血瘀變深、咳嗽、咳痰等。

4.3 氣血皆虛,陰陽俱損 外邪侵襲,絡脈不通,氣血壅滯,無以化生,久病氣血虛弱,氣虛則陽衰,血虛則陰衰,氣血雙虛則陰陽俱損,臟氣衰敗,因此SSc-ILD后期表現(xiàn)為肺脾腎三臟皆虛。正氣不足,營衛(wèi)失調(diào)是SSc-ILD產(chǎn)生的基礎,正氣不足,衛(wèi)氣失固,營氣失調(diào),風寒濕等邪氣從皮毛侵入人體,造成氣血運行失常,絡脈瘀滯,津停血瘀,產(chǎn)生痰液、瘀血等病理產(chǎn)物,壅堵肺絡,日久氣血陰陽皆虛,造成肺間質(zhì)的不可逆性的改變,影響肺臟的生理功能。后期肌膚因長期得不到血液等營養(yǎng)物質(zhì)的滋養(yǎng)萎縮變薄,出現(xiàn)“皮包骨”征象。此時邪氣已通過絡脈到達臟腑深部,肺升降失常,腎氣納攝不足,脾不運化,表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸悶憋喘,氣短、納呆乏力、腰膝酸軟,畏寒等癥狀。

4.4 SSc-ILD的現(xiàn)代研究機制 現(xiàn)代醫(yī)學對SSc-ILD的產(chǎn)生機制尚不明確,目前認為SSc-ILD是自身免疫、炎癥反應和血管損傷三者相互作用的結果,最初有學者提出原因可能是肺泡上皮細胞或血管損傷,或者二者兼有,后來又有人指出是免疫系統(tǒng)的異常激活,促進成纖維細胞的增殖和激活,使細胞外基質(zhì)過度生長,最終替代正常肺組織,形成瘢痕。同時高血清肺泡濃度的檢測亦提示肺損傷的存在[23]。20世紀70年代,國外學者提出了血管假說,認為SSc的臨床表現(xiàn)是各器官血管病變發(fā)展的結果[24]。這一假說得到了一些在SSc患者中出現(xiàn)明顯的組織學變化的支持,包括間隙、空泡化、內(nèi)皮細胞凋亡、血管周圍纖維化和炎癥反應,認為許多功能性自身抗體是血管損傷的潛在罪魁禍首。針對血小板來源的生長因子受體的刺激性抗體已經(jīng)報道在SSc患者的血清中,并可能在SSc-ILD過程中發(fā)揮潛在的作用。這一觀點也正好與本文所提出的“肺為血臟”“易滯易瘀”,絡脈不通致肺脈瘀阻,氣滯血瘀是SSc-ILD病機的關鍵這一觀點相契合。

5 治療

5.1 宣肺去邪,疏散風熱 SSc-ILD患者發(fā)病初期多為衛(wèi)氣不足,邪氣侵犯肌表,肺系癥狀比較輕微,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、微咳、咳痰等癥狀,肺部CT示間質(zhì)性炎癥反應。SSc患者本身免疫功能紊亂,表現(xiàn)為衛(wèi)氣不足,邪氣容易乘虛而入,藏于肌表,肺合皮毛,影響肺的宣發(fā)肅降,發(fā)為咳嗽咳痰,正邪相爭表現(xiàn)為發(fā)熱。若不及時治療邪氣則沿經(jīng)絡由淺入深傳于臟腑深部,此時正氣尚可,故治療應以宣肺祛邪為大法,可用麻黃、杏仁、蒲公英、金銀花等宣肺解表,清熱化痰。

5.2 活血通絡,化痰祛瘀 肺為血臟,易滯易瘀,絡脈不通,形成痰、毒、瘀等病理產(chǎn)物是導致SSc-ILD發(fā)病的關鍵,活血化瘀法應貫穿SSc-ILD治療的全過程。在治療上應用活血通絡法,《血證論》中論述“舊血不去,則新血斷不能生”。痰瘀日久,堵塞絡脈,絡脈運行不暢,新血去而無路,臟腑始終難以得到氣血的濡養(yǎng),因此在治療的過程中活血通絡為關鍵。現(xiàn)代藥理研究也證明SSc與微血管病變有關[25],患者的毛細血管和微動脈存在堵塞和痙攣,屬于中醫(yī)的脈絡瘀阻,進一步論證了活血通絡法治療SSc-ILD可靠性。臨床上可在治療上用丹參、紅花、牡丹皮、赤芍、茜草和積雪草等藥物活血化瘀,而經(jīng)絡深處的病邪部位非本草類藥物所能到達,需要另外配合蟲類藥進行通絡,比如全蝎、蜈蚣、蛇類等,中醫(yī)講“氣行則血行,氣滯則血瘀”,臨床上在活血化瘀的同時可配合補氣行氣之品以推動血液運行,促進生血,如檀香、陳皮、砂仁等。如此,絡脈通、氣血行、新血生。

5.3 溫陽益氣,補益肺腎 臨床上SSc-ILD患者后期,肺損及腎,子病及母,終致肺脾腎三臟虧虛,氣血陰陽俱虛。肺臟嬌嫩,最怕感冒造成肺部感染,后果不堪設想,后期應以扶正為治療總則,輔以祛邪,治療上以溫陽益氣,補肺益腎為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰:“陽氣者,若天與日,是其所則折壽而不彰?！薄肮侍爝\當以日光明,是故陽因而上,衛(wèi)外者也?！标枤猹q如太陽一般,主宰萬物之生機,SSc-ILD患者后期的治療上可以優(yōu)先選用一些溫陽益腎藥,比如淫羊藿、肉桂、仙茅等。另外可在補陽藥中加入一些補肺益氣的藥,一方面可以培補正氣,另一方面“氣行則血行”,補氣可以促進氣血的運行,增強活血通絡的功效,扶正與祛邪兼顧。臨床上可用黃芪、黨參、太子參、當歸等健脾益肺、生津潤肺、補氣活血。耿清霞等[26]將105只雄性小鼠分為5組,分別喂養(yǎng)21 d后,觀察黃芪和當歸對肺纖維化老鼠的影響,結果表明黃芪和當歸所占比例較大時,可有效降低小鼠肺中HYP的含量,抑制轉化生長因子-β、血管內(nèi)皮生長因子表達水平,從而降低小鼠肺纖維化的程度?，F(xiàn)代藥理研究表明補氣類藥可提高人體免疫力,從而減緩間質(zhì)性肺病患者肺功能的下降[27]。

6 小結

綜上所述,肺為多氣多學之臟,絡脈遍布全身,充當人體氣血與組織臟腑之間的橋梁樞紐,肺絡不通,氣滯血瘀是導致SSc合并間質(zhì)性肺病的主要病機。肺為血臟,為人體造血器官之一,其分布著豐富的絡脈,氣血的改變易導致肺臟的痰阻血瘀。基于“肺為血臟”理論,可以更好地理解絡脈導致SSc-ILD的致病機制,同時也反證了“肺為血臟”這一認識,從而深入認識了疾病的發(fā)展過程,以助于掌握預后和轉歸,對臨床治療SSc-ILD開拓思路,提供新的方向。