章 林, 劉 婷, 彭官敏, 徐振華, 劉益林*, 黎櫻子, 吳思琦, 唐 石*

(1. 懷化學院 化學與材料工程學院,湖南 懷化 418000; 2. 吉首大學 化學化工學院,湖南 吉首 416000)

過渡金屬催化的交叉偶聯反應是現代有機合成化學中最為先進的合成方法之一,它極大地提高了化學家創(chuàng)造新物質的能力[1-2]。經典偶聯反應通常是在親核試劑與親電試劑之間進行反應的,如Suzuki[3], Negishi[4-6]等。但是這些反應都需要提前制備有機金屬試劑R—MX、有機硅試劑、或有機硼試劑等,苛刻的反應條件以及金屬試劑較差的穩(wěn)定性使其應用受到了很大的限制[7]。而還原交叉偶聯這種新興起的偶聯反應是兩種不同親電體之間的交叉偶聯反應,這種偶聯策略可避免預先制備對空氣和水氣敏感的親核試劑(如常見鎂、鋅試劑)。經過多年的發(fā)展,目前合成化學家已經能通過芳基鹵化物與烷基鹵化物以及相對廉價易得的鎳催化劑的反應活性的細微差異來實現選擇性的還原交叉偶聯反應[8-11]。2016年,雷愛文課題組[9]報道了一種在Ir/Ni雙金屬催化的條件下,以三乙胺作為還原劑,未活化親電試劑之間的直接交叉偶聯反應,此反應底物范圍廣,且不需使用金屬還原劑。2017年,Reisman課題組[10]報道了一種在鎳催化下芳香碘(雜環(huán))與仲芐基氯化物之間的不對稱還原交叉偶聯合成二芳烴的反應,該反應可適用于多種雜環(huán)偶聯底物,各種底物均取得了優(yōu)異的對映選擇性。

苯丙氨基酸及其衍生物是一類高活性的有機合成分子,在食品、藥物和化工等領域中都有著重要的應用,如用作HIV—I抑制劑,震蕩麻痹癥藥物等(Chart 1)[12-14]。目前合成氨基酸衍生物的方法有很多,但是利用還原交叉偶聯方法來進行構建的例子仍然相對較少[15-18]。

2014年,劉磊課題組[14]報到了一種鎳催化還原交叉偶聯反應來合成非天然L-氨基酸和D-氨基酸的新方法。最近,唐石課題組[20]報道了一種鎳催化1,4-芳基遷移/芳基化實現β—溴氨基酸酯與芳基溴化物的遠程交叉偶聯反應,高效率,高立體選擇性的合成一系列氨基酸衍生物。相對于上述的β-溴氨基酸酯,β—位OMs取代的氨基酸酯(以擬鹵素OMs替換Br[18])可以通過絲氨酸或蘇氨酸來制備,具有簡單易得,結構穩(wěn)定等優(yōu)點。因此,我們探索了一種鎳催化β—OMs取代的絲/蘇氨酸酸酯與芳基溴還原交叉偶聯反應。經過篩選,我們發(fā)現以NiBr2(dme)為催化劑,LiBr作為鹵原子交換劑,鋅粉為還原劑,絲/蘇氨基酸磺酸酯與芳基溴順利發(fā)生遠程還原交叉偶聯反應(Scheme 1)。此反應條件溫和、且底物適用范圍廣,為苯丙氨酸類衍生物合成提供可選擇的途徑。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT5A型顯微熔點儀;AVANCE 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Thermo Scientific Q Exactive型臺式四級桿-軌道阱高分辨質譜儀。

絲氨酸磺酸酯參考文獻[20]方法合成;其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 3的合成(以3a為例)

在Schlenk管中依次加入2-(二芐基氨基)-3-((甲磺?；?氧基)丙酸甲酯(1a)75.4 mg(0.2 mmol),對溴苯甲酸甲酯(2a)65.4 mg(0.3 mmol)為反應底物,NiBr2(dme)7.8 mg(1.0 mol/mol), Zn粉26.2 mg(0.4 mmol),MgCl238.1 mg(0.4 mmol), 4,4′-二甲基-2,2′-聯吡啶5.2 mg(0.024 mmol), 3-氨基吡啶13.2 mg(0.14 mmol), K3PO442.4 mg(0.2 mmol), LiBr 34.4 mg(0.4 mmol),加入2 mL DMA(N,N-二甲基乙酰胺)為溶劑,N2保護,攪拌下在35 ℃油浴鍋中反應24 h。經TLC檢驗反應完全后,經硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=15/1,V/V)純化得目標產物3a,無色油狀液體,收率48%。

4-(芐基(1-甲氧基-1-氧基-3-苯丙烷-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(3a)： 無色油狀液體,收率48%,dr=4/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=16.4 Hz, 8.3 Hz, 2H), 7.30～7.12(m, 12H), 3.97～3.85(m, 5H), 3.75(s, 0.6H), 3.66～3.51(m, 4.4H), 3.22～3.15(m, 0.8H), 3.14～3.09(m, 0.2H), 3.04(dd,J=14.1 Hz, 8.7 Hz, 0.2H), 2.85(dd,J=13.0 Hz, 7.1 Hz, 0.8H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.9, 172.5, 166.9, 142.5, 138.9, 129.7, 129.5, 129.5, 128.9, 128.7, 128.4, 128.3, 128.2,127.1, 61.9, 58.7, 57.1, 54.5, 52.1, 52.1, 51.3, 50.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H25N2O2{[M+H]+}385.1911, found 385.1913。

Chart 1

Scheme 1

4-((芐基(1-甲氧基-1-氧基-3-苯丙烷-2-基)氨基)甲基)苯基4-甲氧基苯甲酸酯(3b)： 黃色油狀液體,收率51%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.22(dd,J=12.5 Hz, 8.7 Hz, 2H), 7.39～7.21(m, 11H), 7.19～7.00(m, 5H), 4.02(d,J=13.8 Hz, 1H), 3.93(d,J=3.3 Hz, 4H), 3.80(d,J=5.3 Hz, 1H), 3.76～3.67(m, 3H), 3.62(dd,J=13.9 Hz, 11.7 Hz, 2H), 3.23(ddd,J=45.3 Hz, 13.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.10～2.80(m, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 173.4, 172.8, 165.0, 164.9, 164.0, 163.9, 150.3, 149.6, 139.2, 139.1, 135.7, 134.7, 132.4, 132.3, 130.4, 129.5, 129.3, 129.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.1, 127.0, 121.8, 121.5, 113.9, 113.9, 62.3, 58.6, 57.5, 55.6, 54.5, 52.0, 51.3, 50.3, 35.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H31NO5{[M+H]+}510.2275, found 510.2280。

2-(芐基(4-氟芐基)氨基)-3-苯丙酸甲酯(3c)： 黃色油狀液體,收率43%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.43(d,J=7.0 Hz, 4H), 7.39～7.20(m, 10H), 3.95(dd,J=26.3 Hz, 13.9 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 1H), 3.70(d,J=5.0 Hz, 1H), 3.67(d,J=5.6 Hz, 1H), 3.65～3.60(m, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 139.2, 138.7, 130.8, 130.8, 129.8, 129.8, 128.9, 128.9, 128.7, 128.4, 128.2, 128.2, 127.3, 127.0, 115.4, 115.2, 115.0, 114.8, 62.8, 58.6, 55.1, 54.5, 51.7, 42.1, 35.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H24NO2F{[M+H]+}377.1791, found 377.1825。

N-芐基-N-(4-氰基苯)苯丙氨酸甲酯(3d)： 無色油狀液體,收率55%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.59～7.47(m, 2H), 7.40～7.19(m, 10H), 7.07(dd,J=6.5 Hz, 3.0 Hz, 2H), 3.99(dd,J=18.1 Hz, 14.4 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76～3.60(m, 3H), 3.18(dd,J=14.1 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.05(dd,J=14.1 Hz, 9.1 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.5, 145.3, 138.6, 137.9, 132.0, 129.5, 129.2, 128.8, 128.4, 128.4, 127.3, 126.6, 119.1, 110.7, 62.7, 54.8, 54.1, 51.4, 35.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H25N2O2{[M+H]+}385.1911, found 385.1913。

2-((3-氯芐基)(4-氰基苯)氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸甲酯(3e)： 黃色油狀液體,收率40%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.13(d,J=8.4 Hz, 0.4H), 7.99～7.90(m, 2H), 7.69(d,J=8.4 Hz, 0.4H), 7.39～6.93(m, 9.2H), 3.97～3.90(m, 3H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.76(s, 0.5H), 3.68(s, 2.5H), 3.62～3.48(m, 4H), 3.17(dt,J=14.3 Hz, 8.1 Hz, 1H), 3.02(dd,J=14.2 Hz, 9.2 Hz, 0.21H), 2.84(dd,J=13.0 Hz, 7.2 Hz, 0.8H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 172.2, 167.0, 166.8, 143.3, 142.1, 140.8, 134.2, 134.2, 130.2, 129.9, 129.7, 129.7, 129.6, 129.5, 129.3, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.6, 128.3, 127.4, 127.3, 126.9, 126.7, 62.0, 58.2, 57.3, 54.1, 52.3, 52.2, 52.1, 52.1, 51.5, 50.6, 35.8, 29.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H22Cl2N2O2{[M+H]+}452.1058, found 452.1062。

2-((4-(叔丁基)芐基)(4-氰基苯)氨基)-3-(4-(叔丁基)苯基)丙酸酯(3f)： 黃色油狀液體,收率52%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.56(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.32(d,J=8.3 Hz, 4H), 7.24(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.12(d,J=8.0 Hz, 4H), 3.90(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.67(d,J=11.9 Hz, 2H), 3.50(d,J=13.5 Hz, 2H), 3.15～3.11(m, 1H), 2.96～2.91(m, 1H), 1.36(s, 18H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.5, 150.0, 143.0, 135.8, 132.1, 129.3, 128.6, 125.1, 111.1, 58.2, 56.8, 52.3, 50.7, 34.5, 31.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C33H41N2O2{[M+H]+}497.3163, found 497.3162。

2-(芐基(4-氰基苯)氨基)-3-苯己酸甲酯(3g)： 淡黃色固體,收率56%, m.p.123.4～124.3 ℃,dr>20/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.46(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.35～7.30(m, 3H), 7.25～7.23(m, 3H), 6.89～6.88(m, 6H), 3.94～3.90(m, 4H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.48(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.30(d,J=14.4 Hz, 1H), 3.21～3.16(m, 2H), 1.38～1.33(m, 2H), 1.10～1.04(m, 2H), 0.77(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 145.1, 141.3, 138.1, 131.8, 129.5, 129.2, 128.9, 128.1, 128.1, 127.3, 126.6, 110.7, 65.9, 53.9, 51.2, 45.2, 36.6, 29.7, 20.4, 13.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H31N2O2{[M+H]+}427.2380; found 427.2383。

4-(芐基((3S)-1-甲氧基-1-氧基-3-苯基丁烷-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(3h)： 無色油狀液體,收率52%,dr=3/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:7.94～7.83(m, 2H), 7.46～7.06(m,12H), 4.09(d,J=13.9 Hz, 1H), 3.95(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.91～3.86(m, 4H), 3.82(dd,J=11.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.61(s, 1H), 3.46(s, 2H), 3.39～3.25(m, 2H), 1.33(d,J=6.9 Hz, 1H), 1.18～1.10(d,J=6.4 Hz,1H), 0.76(d,J=6.6 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 171.0, 167.0, 149.3, 139.4, 139.1, 139.1, 130.2, 129.8, 129.7, 129.1, 129.0, 128.9, 128. 1, 128.4, 128.1, 128.1, 127.8, 127.3, 127.2, 66.9, 56. 2, 54.8, 53.8, 52.1, 52.1, 52.0, 50.6, 39.3, 19.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H29NO4{[M+H]+}431.2097, found 431.2100。

2-(芐基(4-氰基苯)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(3i)： 白色油狀液體,收率45%,rr=4/1,dr=2/1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.51～7.08(m, 12H), 6.91～6.88(m, 2H), 4.07(d,J=13.9 Hz, 1H), 3.97(d,J=13.5 Hz, 1H), 3.82(s, 2.4H), 3.80(s, 0.6H), 3.60(s, 0.6H), 3.50(s, 2.4H), 3.40(d,J=11.3 Hz, 1H), 3.35～3.22(m, 3H), 1.29(d,J=6.9 Hz, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 172.6, 170.8, 158.8, 149.6, 139.1, 132.2, 131.7, 130.8, 130.2, 130.0, 128.9, 128.6, 128.4, 128.1, 127.2, 118.9, 113.8, 113.5, 110.4, 66.5, 56.8, 55.3, 54.6, 54.5, 54.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H28N2O3{[M+H]+}428.2100， found 428.2105。

2 結果與討論

2.1 反應條件的探索

以化合物1a與對溴苯甲酸甲酯2a的反應(Scheme 2)為模板反應篩選最佳反應條件,分別探討了不同催化劑、配體、添加劑和溶劑等對反應的影響,結果如表1所示。首先,對反應催化劑進行一系列篩選,發(fā)現當NiBr2(dme)作為催化劑時,產率較好,達到42%(Entries 1～5)。接著對配體進行考察(Entries 6～9),結果表明,4,4′-二甲基-2,2′-聯吡啶(L3)的效果最佳。其次,在篩選吡啶類添加劑發(fā)現,當使用3-氨基吡啶4a作為吡啶添加劑的時候,得到了最高的反應產率48%(Entries 7, 10～12)。此外,我們發(fā)現溴、碘鹽的添加劑對該反應有很大的影響,當在反應中添加LiBr時,得到了最高的反應產率48%(Entry 7)。而使用KI或者TBAI(四丁基碘化銨)時,或者不添加任何鹵素鹽類,反應非常不理想,產率小于10%(Entries 13～15),實驗結果表明LiBr為該反應的最佳鹵素鹽添加劑。根據以前對β-溴氨基酸酯的偶聯反應研究發(fā)現,我們推測這些LiBr的加入應該是現場發(fā)生底物OMs基團與Br-交換生成其烷基溴化物形成,從而有利于反應的進行[18]。最后,我們也進行了溶劑的篩選(Entries 16～17),實驗結果表明DMA(N,N-二甲基乙酰胺)為該反應的最佳溶劑。綜上所述,由以上實驗可得出最佳反應條件為：絲氨酸甲基磺酸酯1a0.3 mmol,對溴苯甲酸甲酯2a0.2 mmol, 10 mol/mol的鎳催化劑NiBr2(dme), 4,4-二甲基-2,2-聯吡啶20 mol/mol, Zn粉2 equiv, MgCl22 equiv, LiBr 2 equiv, 3-氨基吡啶0.5 equiv, K3PO41 equiv, 2 mL DMA為溶劑,N2保護,于35 ℃反應24 h(Entry 7)。

Scheme 2

表1 反應條件優(yōu)化

Scheme 3

2.2 反應底物范圍

根據最佳反應條件,進一步探究了其反應底物的適用范圍(Scheme 3)。首先,探索了芳基溴化物的底物范圍,考察了不同的芳香族溴化物進行還原交叉偶聯反應的情況。在優(yōu)化條件下,2-(二芐基氨基)-3-((甲磺?；?氧基)丙酸甲酯能與多種芳基溴化物(如酚酯)發(fā)生遠程交叉偶聯,以中等產率合成一系列苯丙氨酸的衍生物(3a～3d)。值得提出的是,對于帶多手性碳中心的產物(3g和3h),具有良好的立體選擇性,其非對映選擇性率(dr)通常大于3/1,主要通過產物甲酯結構甲基的1H NMR單峰的裂峰情況來判定。其次,氮原子上連有一對芳環(huán)上帶拉電子基團(3e)或者給電子基團(3f)的芐基也能與對溴苯腈順利反應。氨基酸磺酸酯1上的一系列R1取代基,如n-Pr、 Me,在最佳反應條件下具有良好的耐受性,并提供了具有良好的非對映選擇性的相應遠程偶聯產物(3g～3h);接著探究了N-原子上帶一對不同芐基時的芳基的遷移競爭性問題(3i),結果發(fā)現氨基酸酯中與N-原子相連的兩個芳基電子性能相差不大時,兩個芐基的苯環(huán)都能發(fā)生遷移,但帶有給電子基的MeOC6H4-遷移要優(yōu)先于Ph,所以得到的產物是以帶給電子基芳環(huán)遷移而生成的產物為主,區(qū)域選擇率(rr)為4/1,主要通過產物苯環(huán)結構上的OMe的1HNMR裂峰情況來判定。但是,此優(yōu)化反應條件對于帶給電子基團的芳基溴反應效率低下,如對溴甲苯,對甲氧基溴苯,反應產率均小于10%(3j和3k),造成此情況的原因可能是在反應催化循環(huán)中,低價鎳氧化插入富電子的芳基溴的碳-溴鍵比較困難。

Scheme 4

Scheme 5

圖1 產物3e的單晶結構

2.3 產物3e的單晶衍射實驗

在1H NMR 和13C NMR表征數據的基礎上,為進一步確定目標產物的結構,我們選取了產物3e培養(yǎng)單晶,并做了X-單晶衍射表征。產物3e的單晶結構分析清楚地顯示了目標產物3e立體空間結構與預想目標產物一致(圖1),詳見劍橋單晶數據庫[19]。

2.4 反應機理探索

為了探究反應機理,設計并進行了一組控制試驗(Scheme 4) 。控制實驗結果顯示在反應加入過量自由基清除劑TMEPO·,此偶聯反應被嚴重抑制,此現象表明此反應可能經歷了一個自由歷程。

基于上述實驗結果及前期機理研究[20]發(fā)現,此反應過程的可能反應機理如Scheme 5所示：氨基酸磺酸酯1a通過OMs/Br交換生成烷基溴(Int—I),在N配體存在下,通過鋅粉的單電子還原過程,NiIIBr2(dme)被還原為NiILn物種,與烷基溴化合物(Int—I)通過單電子氧化過程生成烷基自由基(Int II)。然后發(fā)生C→C原子芳基遷移,同時伴隨σ-絡合物(Int III)的C(sp2)—C(sp3)鍵均裂(鍵離解能為72.9 kcal/mol),生成α-氨基烷基自由基(Int IV)。該自由基與其相鄰的氮原子的存在p—p共軛效應而相對穩(wěn)定。在另一側交叉偶聯催化循環(huán)中,首NiIIBr2(dme)還原通過鋅的雙電子還原將生成Ni0物種,然后對芳基溴進行氧化加成以生成ArNiⅡBr絡合物。隨后,α-氨基烷基自由基(Int IV)與ArNiIIBr氧化加合,形成NiIII絡合物(Int V)。最后,此NiIII絡合物還原消除,得到目標產物(3a)和NiⅡ—Ln絡合物,參與下一個催化循環(huán)或通過鋅粉還原為Ni0—Ln物種。

發(fā)展了一種鎳催化氨基酸磺酸酯與芳基溴遠程還原交叉偶聯,高效的合成苯丙氨酸類衍生物的方法。此反應以NiBr2(dme)為催化劑,在N2保護下,多種氨基酸磺酸酯與芳基溴順利發(fā)生遠程還原交叉偶聯反應,合成了一系列的苯丙氨酸類衍生物。該反應使用簡單易得,結構穩(wěn)定的絲氨酸磺酸酯作為偶聯前體,且條件溫和、清潔、高效,為具有潛在藥用價值的苯丙氨酸類衍生物的合成提供新的參考。