李一心，范衛(wèi)兵，楊 茜

(長沙市第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,湖南 長沙410015)

缺血性腦卒中又稱腦梗死，發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及病亡率均較高，目前臨床上尚缺乏針對該病的有效治療措施，有效預(yù)防并及時診治顯得尤為重要[1-3]。缺血性卒中發(fā)病原因較為復(fù)雜，顱外動脈狹窄是重要病因之一，有研究發(fā)現(xiàn)，臨床上約有20%的缺血性腦卒中患者為頸動脈狹窄所致，且該病的發(fā)生率與頸動脈狹窄程度呈明顯正相關(guān)[4]。近年來有報道指出，超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等血清炎癥指標為缺血性腦血管病發(fā)生的獨立危險因素[5-6]。本研究對2068例老年缺血性腦卒中且伴有頸動脈狹窄患者Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平進行分析，探討其與頸動脈狹窄程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月-2021年3月長沙市第三醫(yī)院收治的2068例老年缺血性腦卒中且伴有頸動脈狹窄患者為觀察組。根據(jù)觀察組患者頸動脈彩色多普勒超聲檢查結(jié)果分為輕度狹窄組(348例)、中度狹窄組(986例)和重度狹窄組(734例)，另選取同期于本院體檢合格的志愿者1031名為對照組。納入標準：研究對象均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中缺血性腦卒中診斷標準，年齡≥60歲，經(jīng)造影證實存在不同程度的頸動脈狹窄，簽署知情同意書。排除標準;其他原因?qū)е碌念i動脈狹窄，有出血性疾病史、血液系統(tǒng)疾病和感染性疾病，惡性腫瘤者，合并嚴重心、肝、肺、腎等臟器功能不全者，免疫缺陷者，精神疾病者。各組患者基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

表1 各組間基礎(chǔ)資料比較

1.2 方法

1.2.1頸動脈狹窄程度評估 選用彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭皇家飛利浦電子公司，型號iE33 MATRIX，探頭頻率為9 Hz)和血管分析軟件，聲束與血流夾角<60°，患者取平臥位，頭轉(zhuǎn)至對側(cè)使頸部顯露充分，探頭輕觸皮膚，根據(jù)頸根部胸鎖乳突肌和氣管間頸動脈走行方向從上到下進行橫、縱掃描，掃描部位包括頸總動脈近、中、遠端和頸動脈分叉處以及頸內(nèi)、外動脈。參照北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗的標準將頸動脈管腔狹窄程度分為輕度、中度和重度[8]。其中，輕度狹窄：動脈收縮期峰速<125 cm/s，管腔直徑狹窄<50%；中度狹窄：動脈收縮期峰速125 cm/s-230 cm/s，管腔直徑狹窄50%-69%；重度狹窄：動脈收縮期峰速>230 cm/s，管腔直徑狹窄≥70%；閉塞：管腔內(nèi)無血流信號。

1.2.2血清炎癥因子測定 入選對象入院后抽取空腹肘靜脈血5 ml，采用全自動生化分析儀(美國貝克曼公司，型號為AU5800)測定患者Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平。Hs-CRP采用免疫散射比濁法測定，試劑盒由美國Dade Behring公司提供;采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、IL-8、TNF-α水平，試劑盒由深圳晶美生物醫(yī)學(xué)公司提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組血清炎癥因子水平比較

觀察組Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 觀察組和對照組血清炎癥因子水平比較

2.2 不同頸動脈狹窄患者血清炎癥因子水平比較

隨著老年缺血性腦卒中患者頸動脈狹窄程度的加深，患者Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均呈上升趨勢(P<0.05)，見表3，不同狹窄程度超聲圖像見圖1-3。

表3 不同頸動脈狹窄患者血清炎癥因子水平比較

圖1 輕度狹窄超聲圖像 圖2 中度狹窄超聲圖像 圖3 重度狹窄超聲圖像

2.3 頸動脈狹窄程度與血清炎癥因子水平的相關(guān)性分析

經(jīng)相關(guān)性分析，頸動脈狹窄程度與Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 頸動脈狹窄程度與血清炎癥因子水平的相關(guān)性分析

3 討論

缺血性卒中是由動脈粥樣硬化引起的腦組織局部缺氧、缺血而導(dǎo)致的一種腦血管病。動脈粥樣硬化會導(dǎo)致動脈內(nèi)膜增厚、斑塊形成，甚至引發(fā)動脈狹窄，動脈內(nèi)斑塊成分和中膜厚度是預(yù)測缺血性卒中發(fā)生的有效指標，頸動脈狹窄程度是預(yù)測缺血性腦卒中發(fā)生和發(fā)展的重要因素。有研究指出，頸動脈重度狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的幾率為中度狹窄患者的數(shù)倍[9-10]。當頸動脈管腔輕度狹窄時，顱腦內(nèi)血流動力學(xué)往往未見明顯變化，此時機體可通過自身的調(diào)節(jié)機制進行代償性恢復(fù)，但當頸動脈管腔中、重度狹窄甚至閉塞時，患者顱腦內(nèi)血流動力學(xué)會處于明顯異常狀態(tài)，血流速度會隨著頸動脈狹窄程度的加深而加快，血流迅速沖刷會引起不穩(wěn)定斑塊表面脫落并出現(xiàn)微栓子，導(dǎo)致病灶局部壞死[11-12]。因此，對于腦卒中患者，臨床需及時評估頸動脈狹窄程度并及時進行治療，以減輕因頸動脈狹窄引起的腦缺血、缺氧損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著高于對照組，且隨著老年缺血性腦卒中患者頸動脈狹窄程度的加深，患者Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均呈上升趨勢。頸動脈狹窄具有增生、滲出、變質(zhì)等炎癥反應(yīng)的特點，炎癥相關(guān)因子是頸動脈狹窄斑塊重要組成部分，其一方面可通過引起細胞間黏附分子產(chǎn)生、增強內(nèi)皮細胞功能障礙來促進頸動脈狹窄的發(fā)生、發(fā)展，另一方面可通過促進巨噬細胞吞噬氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，促使巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化、破裂，釋放出更多脂質(zhì)物質(zhì)來誘發(fā)頸動脈狹窄發(fā)生和發(fā)展，并通過激活補體系統(tǒng)來擴大斑塊[13]。炎癥反應(yīng)還可引起頸動脈血管重構(gòu)(VR)使血管管腔進一步縮小，VR為管腔狹窄的主要原因，其包括收縮性重構(gòu)和擴張性重構(gòu)，炎癥反應(yīng)可促進血管平滑肌細胞增殖并向合成表型轉(zhuǎn)化來增加細胞外基質(zhì)成分，還可促進肌成纖維細胞、血管平滑肌細胞增殖并從動脈外膜向內(nèi)中膜轉(zhuǎn)移，引起血管外膜彈性面積增大而彈性纖維成分減少，從而使頸動脈的管腔面積增加，此為擴張性VR，在頸動脈狹窄早期，擴張性VR可代償性維持頸動脈血流恒定，但當血管無法代償性擴張，而炎癥反應(yīng)仍持續(xù)刺激肌成纖維細胞、血管平滑肌細胞增殖并向內(nèi)中膜轉(zhuǎn)移時，血管管腔面積會出現(xiàn)縮小及收縮性VR，最終引起頸動脈狹窄加重[14-15]。

Hs-CRP是反映機體全身炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標志物，可通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)釋放氧自由基，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)因子，損傷血管內(nèi)皮，進一步引發(fā)動脈粥樣硬化斑塊形成和血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致血管閉塞、痙攣及腦缺氧缺血發(fā)生[16]。Hs-CRP還可通過誘導(dǎo)并激活單核細胞的促凝血活性，來促進動脈內(nèi)血栓形成和發(fā)展，誘導(dǎo)血管內(nèi)膜中平滑肌細胞凋亡，以此增加動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性，加速斑塊破裂和栓塞形成[17]。Hs-CRP引起的炎癥反應(yīng)越劇烈，血管痙攣程度越重，動脈狹窄越明顯。

IL-6由活化的巨噬細胞、上皮細胞、淋巴細胞產(chǎn)生；IL-8是一種強有力的中性粒細胞活化和趨化因子，可在外源性因子細菌多糖、白介素、TNF-α刺激下由表皮細胞、上皮細胞、單核細胞及T淋巴細胞分泌，具有趨化、激活中性粒細胞并提高其溶酶體酶活性的作用[18]。IL-6、IL-8參與機體炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及防御等多個生理過程，可激活機體血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞，改變血管內(nèi)皮細胞的代謝和功能，并引起黏附分子水平升高，促進中性粒細胞釋放多種物質(zhì)，以此參與機體炎癥反應(yīng)，活化血小板，提高凝血活性，誘發(fā)血小板在血管內(nèi)大量聚集，促使血栓和動脈粥樣硬化形成，引發(fā)頸動脈狹窄[19]。TNF-α是臨床常見的炎癥因子之一，由巨噬細胞產(chǎn)生，不僅可參與機體抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)過程，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，對凝血和血管內(nèi)皮損傷也具有重要影響，而且TNF-α還可上調(diào)白細胞和血管內(nèi)皮細胞上黏附因子的表達水平，使其附著于血管表面，促使血栓形成，堵塞血流通道，促使頸動脈狹窄發(fā)生，影響腦組織局部血供[20-21]；其還可促使白細胞活化，使其釋放大量氧自由基水解酶，增加機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細胞，增加血管內(nèi)皮通透性，促使腦缺血發(fā)生，此外，TNF-α還可通過提高中性粒細胞的吞噬作用來參與動脈粥樣硬化形成[22]。

經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄程度與Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示頸動脈狹窄程度與Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平具有明顯相關(guān)性。

綜上所述，對于缺血性腦卒中合并頸動脈狹窄患者，應(yīng)密切監(jiān)測血清炎癥因子Hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平，及時采取相應(yīng)的措施進行干預(yù)，從而有效抑制缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。