張夢娜，李文生（.西安醫(yī)學院，西安700；.陜西省人民醫(yī)院病理科，西安70068)

髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)，一種存在于粒細胞初級顆粒中的血紅素蛋白，早期曾是診斷急性白血病的一個非常重要的標志。后經研究發(fā)現MPO 不僅表達于急性髓系白血病，還可表達于淋巴造血系統(tǒng)中其他疾病，例如慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、髓系肉瘤、急性淋巴細胞白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、血管內淋巴瘤、組織細胞壞死性淋巴結炎等。本文對于MPO 在淋巴造血系統(tǒng)疾病中的表達進行綜述，并對其表達機制進行探討，不僅有助于臨床相關疾病的正確診斷及鑒別診斷，而且，對于了解MPO與淋巴造血系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展及相關疾病療效觀察和預后具有重要意義。

1 MPO 概述

MPO 基因位于17 號染色體的長臂上，位于q23 區(qū)域，大小約為14 kb，由11 個內含子和12 個外顯子組成，長約14 638bp[1]。MPO 是兩個輕鏈和兩個重鏈的四聚體，它首先表達的是一條前體蛋白，經過翻譯后加工，切割成α和β 兩種亞基，再聚合為成熟的MPO分子，加上糖鏈，最后形成有功能的MPO[2]。

在正常造血中，MPO 只存在于骨髓細胞中，它的檢測表明骨髓分化，但其缺乏并不能排除髓系分化，因為早期原粒細胞和單核細胞可能缺乏髓過氧化物酶[3]。正常骨髓細胞中MPO 基因的表達與骨髓細胞的成熟密切相關。在骨髓細胞的分化過程中，MPOmRNA 在早幼粒細胞階段積累峰值，在骨髓成熟的后期逐漸下降。當細胞分化為粒細胞時，MPOmRNA 消失，而MPO 蛋白仍可檢測，反映了該蛋白的長半衰期。MPO 基因的多態(tài)性影響其基因的轉錄和表達，對機體的疾病易感性有一定的影響。MPO 主要功能是利用過氧化氫和氯離子產生次氯酸鹽，并形成具有氧化能力的自由基，構成MPO-H2O2-鹵素系統(tǒng)，在吞噬細胞內殺滅微生物[4]。

2 MPO 在造血系統(tǒng)疾病的表達

2.1 急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是髓系造血干細胞惡性疾病，以骨髓與外周血中原始和幼稚髓系細胞異常增生為主要特征。MPO 是法美英(FAB)分型和WHO分型中診斷AML的重要標志。研究發(fā)現MPO 基因表達與FAB分型密切相關，M3 細胞的MPO 基因表達水平最高，其次是M2和M4 細胞，M1與M5 細胞相對較低[5]。一些研究表明，粒細胞集落刺激因子可誘導MPO 基因表達，而干擾素-γ（interferonγ，INF-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）抑制其表達[6]。急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia,APL）高水平的MPO 活性與t(15; 17)染色體易位或重排有關[7]。不同亞型AML表達MPO 總體陽性率為58%～96%[5,8]。

近期研究發(fā)現MPO的表達高低與AML 相關基因有一定的關系。一項在60 例初診正常核型AML 患者中的研究發(fā)現CEBPA 雙位點突變與MPO 高表達相關[9]；KAMIJO 等[10]對164 例初診AML 患者進行51 種基因的靶向測序發(fā)現MPO 高表達組更易發(fā)生KIT 基因及CEBPA 基因雙位點突變，而DNMT3A，TP53 基因突變更常見于MPO低表達組。董曉燕等[11]在233 例初診AML 患者中發(fā)現MPO 低表達與RNA 剪接復合物相關基因（SF3B1/SRSF2/U2AF1）及RUNX1基因突變相關。在臨床療效方面，多項研究顯示MPO的表達高低影響患者的緩解率和預后，MPO 高表達患者的緩解率和預后明顯高于低表達組[10-11]。

2.2 慢性粒細胞白血病 慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種造血干細胞克隆增生性疾病。有學者認為MPO 陽性率與粒細胞成熟有關，也有研究發(fā)現與CML 中的早幼粒細胞嗜天青顆粒結構異常有關，促使MPO 缺陷中性粒細胞數量增加，導致MPO 陽性率下降。曹旭東等[12]對60 例CML 患者血細胞化學染色，結果顯示幼稚粒細胞平均MPO 活性明顯低于成熟粒細胞,提示隨著粒細胞的成熟MPO表達增高。ANAND 等[13]對161 例CML 患者的外周血原粒細胞進行了MPO 細胞化學研究，并與30 例AML(M2)進行了比較，其中147 例（91.3%）MPO呈陰性，與MPO 在AML(M2)病例中強陽性相比，MPO 染色陽性顆粒數量少，染色強度弱，無論從強度還是從比例來看，CML 病例的陽性率普遍較低，說明MPO 陰性或弱陽性是CML 所有階段原粒細胞的固有特性。我們推測MPO 在CML 中的表達可能與疾病的進展有密切關系。

2.3 急性淋巴細胞白血病及淋巴母細胞淋巴瘤 急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種起源于B 系或T 系淋巴祖細胞的腫瘤性疾病，與淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)是一種病的兩種不同表現形式。MPO 陽性的ALL 或LBL 較少見，一些文獻報道，在mRNA水平和蛋白質水平上，均發(fā)現了MPO 在ALL 細胞中的微量表達。MPO 在ALL 細胞中表達可解釋為混合表型的急性白血病，同時具有淋巴母細胞和髓系分化。STEINER 等[14]研究發(fā)現390例ALL 患者中有5 例(1.3%)淋巴母細胞化學染色顯示MPO 陽性。而另一項研究顯示，MPO 在兒童ALL 患者中有較高的表達，在148 例患兒中，32 例（22%）為MPO 陽性[15]。如果MPO表達是這些病例中唯一的髓樣特征，則應謹慎診斷急性混合表型白血病。針對MPO 陽性典型ALL 患者的回顧性研究表明，MPO 陽性ALL與MPO 陰性ALL相比，復發(fā)風險增加，無事件生存率降低[16]。LBL表達MPO 可能是由于存在髓系分化，張景航等[17]檢測了61 例確診為LBL 病例中MPO的表達情況，8 例（13.11%）有不同程度的表達，其中T 細胞型4 例、B 細胞型4 例。SUGGS 等[18]對21 例確診的T-LBL 進行了髓系標記物分析，1 例(4.8%)MPO 陽性，在71 例B-LBL 中，2 例(2.9%)MPO 陽性。綜上所述，MPO表達并不是AML的絕對譜系特異性標志，這為AML與少數ALL（或LBL）MPO表達陽性病例的鑒別診斷提供了難度。

2.4 骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組以骨髓無效造血、成熟障礙、外周血細胞減少及形態(tài)功能異常為特征的克隆性疾病。MPO 缺陷在MDS 患者中很常見。DUNPHY 等[19]對50 例MDS 患者骨髓切片進行免疫組織化學染色，有12 例MPO 陽性。BOGDANOVIC 等[20]從患有治療相關骨髓增生異常綜合征患者骨髓中建立了新細胞系（PC-MDS 細胞），經免疫細胞化學染色后，發(fā)現16%的PCMDS 細胞MPO 陽性染色?？傊琈PO 在MDS 患者中表達率較低，可能與MDS 克隆異常有關，還需進一步研究證實。

2.5 髓系肉瘤 髓系肉瘤(myeloid sarcoma，MS)由成熟程度不同的髓樣細胞組成，發(fā)生在除骨髓或外周血以外的其他部位。MPO 是髓系細胞最特異的標志，在髓系肉瘤中高表達，常用于鑒別診斷MS與淋巴瘤。MPO的高表達使這些腫瘤呈綠色，因此它們的別名為“綠色瘤”。然而，“肉瘤”是最常用的術語，因為約30%的腫瘤MPO 染色陰性，這種情況可以用細胞分化或成熟的喪失來解釋[21]。KAWAMOTO 等[22]對131 例MS 免疫組化標記發(fā)現MPO表達陽性率為63.2%；董振坤等[23]對96 例MS 免疫組織化學染色發(fā)現87.5%表達MPO，這與MAGDY 等[24]報道的MPO 在66%～96%的MS 中表達相符。

2.6 其他造血疾病 MPO 在其他造血疾病中的表達多為個案報道。HASHII 等[25]報道了1 例MPO 陽性髓系/NK 前體細胞急性白血病患者，杜漢芳等[26]研究發(fā)現自身免疫性溶血性貧血患者抗MPO 抗體陽性數量顯著增加。

3 MPO 在淋巴組織疾病的表達

3.1 組織細胞壞死性淋巴結炎 MPO 幾乎都是在惡性淋巴造血系統(tǒng)腫瘤病變中表達，在淋巴造血系統(tǒng)良性病變中極少報道，目前為止得以證實的就是在組織細胞壞死性淋巴結炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL）中表達。HNL 是一種以組織細胞增生為主的淋巴結良性自限性疾病，又稱為Kikuchi 病。MPO 是診斷HNL 具有特征性的標記物。宋紅杰等[27]在39 例HNL 中研究發(fā)現MPO的陽性率為82.1%，MPO 在早期病變及壞死明顯的區(qū)域表達比較弱。多項研究發(fā)現[28]，在HNL 中CD68 陽性的組織細胞胞質中可見到MPO 彌漫中至強陽性表達，這表明HNL 中增生的組織細胞可同時表達CD68和MPO。另外，MPO 陽性組織細胞在非特異性反應性淋巴結炎或肉芽腫性淋巴結炎中都沒有發(fā)現。也有報道稱表達CD123的漿樣樹突狀細胞亦表達MPO[29]。MPO 在HNL 中的表達可能與HNL損傷中核碎片的存在有關[30]。

3.2 其他淋巴組織疾病 MPO 在其他淋巴組織疾病中的表達多為個案報道。TIAN 等[31]報道了1 例MPO 陽性原發(fā)性骨NK/T 細胞淋巴瘤患者。有研究發(fā)現在血管內淋巴瘤患者血清中存在高水平MPOANCA[32]。

4 小結

MPO 作為髓系細胞的特異性標志，不僅表達于急性髓系白血病，還可表達于淋巴造血系統(tǒng)中其他疾病，例如慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、髓系肉瘤、急性淋巴細胞白血病等腫瘤性疾病，同時還在淋巴組織非腫瘤性疾病Kikuchi 病中表達。MPO 在基因水平和蛋白水平參與了淋巴造血系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其分子機制復雜，目前尚不十分明確，隨著研究技術與研究方法的不斷進步，相信在未來的研究中關于MPO 在淋巴造血系統(tǒng)疾病中的表達機制會進一步闡明，對疾病的診斷與鑒別診斷具有重要的意義。