楊永勤 王曉君 馮鞏 李嶸 劉小瑜 孫雪梅 賀娜

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是中國常見的慢性肝臟疾病之一[1,2]。研究表明，NAFLD患者的肝纖維化是決定死亡和發(fā)生終末期肝病的預后因素[3-6]。肝活檢雖是診斷NAFLD的金標準，但它是一種有創(chuàng)的檢查，有潛在的并發(fā)癥。近年來，越來越多的基于臨床和生化指標的非侵入性診斷方法被報道。這些預測晚期纖維化的無創(chuàng)評分系統(tǒng)包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與血小板比率指數(shù)(APRI)、NAFLD纖維化評分(NFS)、基于四個參數(shù)的纖維化指數(shù)(FIB-4)、AST/ALT比率以及糖尿病的BARD評分[7-10]。

Nomogram，即列線圖模型，是對個體預測模型的圖形化描述[11-12]。本研究旨在開發(fā)一種新的Nomogram預測模型，以準確檢測NAFLD患者的進展性纖維化。

資料與方法

一、 研究對象

納入2019年7月至2021年1月在西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院診斷為NAFLD患者。納入標準：①18～75歲的成年患者；②影像學顯示脂肪肝和(或)存在肝功能異常；③參與者愿意提供書面知情同意書。排除標準：①在過去2年飲酒>20 g/d；②合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎或肝豆狀核變性；③長期服用非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯劑、三苯氧胺、異煙肼和甲氨蝶呤等藥物；④孕婦或哺乳期婦女；⑤發(fā)生肝癌或其他良惡性腫瘤；⑥重要參數(shù)記錄缺失。本研究方案獲得西安學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(XYFY2020LSK-028)，參與者均簽署知情同意書。

二、方法

收集受試者的臨床和實驗室數(shù)據(jù)，一般數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓病史和糖尿病病史，生化指標包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血漿胰島素、空腹血糖(FPG)、AST、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原肽、球蛋白、白蛋白、總蛋白等。

肝臟硬度值(LSM)使用FibroScan檢測，設備是由法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan-502機型。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、單因素分析

本研究共納入NAFLD患者380例，其中非進展性纖維化組318例，進展性纖維化組62例。2組患者各項指標比較見表1。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，差異有統(tǒng)計學意義的變量包括：性別、2型糖尿病、體質(zhì)指數(shù)、AST、ALT、Ⅲ型前膠原肽以及Ⅳ型膠原。

二、多因素分析進展性纖維化的影響因素

將上述差異有統(tǒng)計學意義的7個指標納入二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、體質(zhì)指數(shù)、ALT差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而2型糖尿病、AST、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原肽為進展性肝纖維化的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

三、進展性纖維化預測模型的構(gòu)建與運用

回歸分析得到進展性纖維化的4個獨立危險因素后，建立預測進展性纖維化的列線圖模型，見圖1。該模型的ROC曲線下面積為0.851，95%CI：0.778～0.925；敏感度為0.900，特異度為0.826，具有較好的診斷效能。

對于該模型的運用舉例如下：如果一例患者，為非2型糖尿病，則該項指標計算為0分；如果Ⅲ型前膠原為250，則該項指標計算為30分；如果Ⅳ型膠原為200，則該項指標計算為90分；如果AST正常，則計算為0分；最終該患者的總分為120分，所對應的診斷為進展性纖維化的概率為75%。

討 論

列線圖作為一種決策工具，在腫瘤學和精密醫(yī)學中被廣泛應用。

本研究開發(fā)的新型Nomogram預測風險評分工具展示了較好的診斷效能，通過是否為2型糖尿病、Ⅲ型前膠原肽含量、Ⅳ型膠原含量和AST是否正常這4個參數(shù)，即可預測發(fā)生進展性纖維化的概率。

NAFLD與2型糖尿病(T2DM)有著錯綜復雜的雙向關系[13]。Tada等[14]對1 562例NAFLD患者開展了進展性纖維化的隊列研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有186例患者發(fā)生了進展性纖維化；在單因素分析中，年齡、白蛋白和T2DM與進展性纖維化的發(fā)生顯著相關，多因素分析顯示，存在T2DM(HR=1.879；95%CI：1.401～2.520；P<0.01)為進展性纖維化的獨立影響因素。

表1 單因素分析

表2 多因素分析進展性纖維化的影響因素

圖1 Nomogram預測模型

Ⅲ型前膠原是Ⅲ型膠原蛋白合成的副產(chǎn)物，肝纖維化的嚴重程度與血清PC-III水平升高存在密切的聯(lián)系。Mosca等[15]的研究結(jié)果表明，與APRI和FIB-4評分相比，血漿PIIINP水平是診斷兒童/青少年NAFLD肝纖維化分期的生物指標。Mizuno等[16]發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原水平隨著NAS積分的等級升高而逐漸上升，認為Ⅳ型膠原水平可用于監(jiān)測NASH患者早期纖維化。

Yilmaz等[17]在NAFLD人群中比較了APRI、BARD、FIB-4、NFS對于進展性纖維化(F≥ 3)的診斷性能，結(jié)果靈敏度分別為70.0%、73.3%、70.0%和66.7%，特異度分別為74.5%、66.4%、71.8%和74.5%；ROC曲線下面積分別為0.706、 0.733、0.744、 0.702。本研究開發(fā)的Nomogram預測風險評分的ROC曲線下面積和敏感度，均優(yōu)于傳統(tǒng)的APRI、NFS、FIB-4和BRAD評分?；贜omogram的NAFLD進展性纖維化預測模型無論在適用性還是在準確率上均高于傳統(tǒng)的APRI、NFS、FIB-4和BRAD評分工具，可作為一種新型簡潔高效的非侵入性篩查工具。

本研究也有不足之處： 首先，測量的指標有限，是否有更為可靠的指標納入預測模型，提高模型的診斷效能目前尚不可知；其次，缺少肝臟活檢數(shù)據(jù)的支持，因此選擇了較為可靠的無創(chuàng)性診斷工具——Fibroscan；此外預測模型未進行驗證。