楊永勤 王曉君 馮鞏 李嶸 劉小瑜 孫雪梅 賀娜

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是中國常見的慢性肝臟疾病之一[1,2]。研究表明，NAFLD患者的肝纖維化是決定死亡和發(fā)生終末期肝病的預(yù)后因素[3-6]。肝活檢雖是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但它是一種有創(chuàng)的檢查，有潛在的并發(fā)癥。近年來，越來越多的基于臨床和生化指標(biāo)的非侵入性診斷方法被報(bào)道。這些預(yù)測晚期纖維化的無創(chuàng)評(píng)分系統(tǒng)包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與血小板比率指數(shù)(APRI)、NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)、基于四個(gè)參數(shù)的纖維化指數(shù)(FIB-4)、AST/ALT比率以及糖尿病的BARD評(píng)分[7-10]。

Nomogram，即列線圖模型，是對(duì)個(gè)體預(yù)測模型的圖形化描述[11-12]。本研究旨在開發(fā)一種新的Nomogram預(yù)測模型，以準(zhǔn)確檢測NAFLD患者的進(jìn)展性纖維化。

資料與方法

一、 研究對(duì)象

納入2019年7月至2021年1月在西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診斷為NAFLD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～75歲的成年患者；②影像學(xué)顯示脂肪肝和(或)存在肝功能異常；③參與者愿意提供書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在過去2年飲酒>20 g/d；②合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎或肝豆?fàn)詈俗冃裕虎坶L期服用非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯劑、三苯氧胺、異煙肼和甲氨蝶呤等藥物；④孕婦或哺乳期婦女；⑤發(fā)生肝癌或其他良惡性腫瘤；⑥重要參數(shù)記錄缺失。本研究方案獲得西安學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(XYFY2020LSK-028)，參與者均簽署知情同意書。

二、方法

收集受試者的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，一般數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓病史和糖尿病病史，生化指標(biāo)包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血漿胰島素、空腹血糖(FPG)、AST、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原肽、球蛋白、白蛋白、總蛋白等。

肝臟硬度值(LSM)使用FibroScan檢測，設(shè)備是由法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan-502機(jī)型。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、單因素分析

本研究共納入NAFLD患者380例，其中非進(jìn)展性纖維化組318例，進(jìn)展性纖維化組62例。2組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較見表1。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量包括：性別、2型糖尿病、體質(zhì)指數(shù)、AST、ALT、Ⅲ型前膠原肽以及Ⅳ型膠原。

二、多因素分析進(jìn)展性纖維化的影響因素

將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7個(gè)指標(biāo)納入二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、體質(zhì)指數(shù)、ALT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而2型糖尿病、AST、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原肽為進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表2。

三、進(jìn)展性纖維化預(yù)測模型的構(gòu)建與運(yùn)用

回歸分析得到進(jìn)展性纖維化的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素后，建立預(yù)測進(jìn)展性纖維化的列線圖模型，見圖1。該模型的ROC曲線下面積為0.851，95%CI：0.778～0.925；敏感度為0.900，特異度為0.826，具有較好的診斷效能。

對(duì)于該模型的運(yùn)用舉例如下：如果一例患者，為非2型糖尿病，則該項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算為0分；如果Ⅲ型前膠原為250，則該項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算為30分；如果Ⅳ型膠原為200，則該項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算為90分；如果AST正常，則計(jì)算為0分；最終該患者的總分為120分，所對(duì)應(yīng)的診斷為進(jìn)展性纖維化的概率為75%。

討 論

列線圖作為一種決策工具，在腫瘤學(xué)和精密醫(yī)學(xué)中被廣泛應(yīng)用。

本研究開發(fā)的新型Nomogram預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具展示了較好的診斷效能，通過是否為2型糖尿病、Ⅲ型前膠原肽含量、Ⅳ型膠原含量和AST是否正常這4個(gè)參數(shù)，即可預(yù)測發(fā)生進(jìn)展性纖維化的概率。

NAFLD與2型糖尿病(T2DM)有著錯(cuò)綜復(fù)雜的雙向關(guān)系[13]。Tada等[14]對(duì)1 562例NAFLD患者開展了進(jìn)展性纖維化的隊(duì)列研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有186例患者發(fā)生了進(jìn)展性纖維化；在單因素分析中，年齡、白蛋白和T2DM與進(jìn)展性纖維化的發(fā)生顯著相關(guān)，多因素分析顯示，存在T2DM(HR=1.879；95%CI：1.401～2.520；P<0.01)為進(jìn)展性纖維化的獨(dú)立影響因素。

表1 單因素分析

表2 多因素分析進(jìn)展性纖維化的影響因素

圖1 Nomogram預(yù)測模型

Ⅲ型前膠原是Ⅲ型膠原蛋白合成的副產(chǎn)物，肝纖維化的嚴(yán)重程度與血清PC-III水平升高存在密切的聯(lián)系。Mosca等[15]的研究結(jié)果表明，與APRI和FIB-4評(píng)分相比，血漿PIIINP水平是診斷兒童/青少年NAFLD肝纖維化分期的生物指標(biāo)。Mizuno等[16]發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原水平隨著NAS積分的等級(jí)升高而逐漸上升，認(rèn)為Ⅳ型膠原水平可用于監(jiān)測NASH患者早期纖維化。

Yilmaz等[17]在NAFLD人群中比較了APRI、BARD、FIB-4、NFS對(duì)于進(jìn)展性纖維化(F≥ 3)的診斷性能，結(jié)果靈敏度分別為70.0%、73.3%、70.0%和66.7%，特異度分別為74.5%、66.4%、71.8%和74.5%；ROC曲線下面積分別為0.706、 0.733、0.744、 0.702。本研究開發(fā)的Nomogram預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的ROC曲線下面積和敏感度，均優(yōu)于傳統(tǒng)的APRI、NFS、FIB-4和BRAD評(píng)分?；贜omogram的NAFLD進(jìn)展性纖維化預(yù)測模型無論在適用性還是在準(zhǔn)確率上均高于傳統(tǒng)的APRI、NFS、FIB-4和BRAD評(píng)分工具，可作為一種新型簡潔高效的非侵入性篩查工具。

本研究也有不足之處： 首先，測量的指標(biāo)有限，是否有更為可靠的指標(biāo)納入預(yù)測模型，提高模型的診斷效能目前尚不可知；其次，缺少肝臟活檢數(shù)據(jù)的支持，因此選擇了較為可靠的無創(chuàng)性診斷工具——Fibroscan；此外預(yù)測模型未進(jìn)行驗(yàn)證。