楊靜儀 勾熙 毛小榮 李俊峰

肌肉減少癥(以下簡(jiǎn)稱“肌少癥”)是一組多種病因?qū)е碌募∪赓|(zhì)量和力量下降的進(jìn)行性和全身性骨骼肌疾病[1]，2019年歐洲老年人肌肉減少癥工作組修訂后的共識(shí)將其定義為骨骼肌量或肌肉質(zhì)量、肌力和/或體能的進(jìn)行性和普遍性喪失，其中強(qiáng)調(diào)肌力與身體活動(dòng)能力(如握力、步態(tài)速度等)被用來(lái)評(píng)估病情的嚴(yán)重程度[2]。終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)泛指各種肝臟損害所導(dǎo)致的肝病晚期階段[3]，本文中指成人患者由于各種原因?qū)е碌母斡不⒏伟┘案我浦?。肌少癥逐漸被公認(rèn)為ESLD發(fā)生并發(fā)癥及死亡的危險(xiǎn)因素，在肝硬化患者中發(fā)生率達(dá)30%～70%[4]，且隨肝功能Child-Pugh分級(jí)增加而升高(Child-Pugh A、B、C級(jí)分別為10%、34%、54%)[5]。現(xiàn)對(duì)肌少癥影響ESLD的臨床結(jié)局和預(yù)后的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、預(yù)測(cè)肝硬化的相關(guān)并發(fā)癥

肌少癥是肝硬化患者進(jìn)一步失代償和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,肝硬化失代償期患者產(chǎn)生腹水的嚴(yán)重程度存在差異，Paternostro等一項(xiàng)針對(duì)晚期慢性肝病的研究[6]顯示，在42.9%的肌少癥患者中觀察到三度腹水，非肌少癥患者中僅占18.3%。肌少癥不是晚期慢性肝病患者感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且不影響感染部位，但其是患者感染病情進(jìn)展及相關(guān)死亡率的危險(xiǎn)因素[7]。肝硬化患者的肌肉質(zhì)量低下和膿毒癥相互協(xié)同，均與肝硬化患者預(yù)后不良有關(guān)，低肌肉質(zhì)量增加患者的死亡率[8]。慢性肝病患者并發(fā)肌少癥，可能的原因是食物攝入量減少，慢性疾病引起的代謝亢進(jìn)，氨基酸譜改變，發(fā)生內(nèi)毒素血癥，饑餓加劇和日常活動(dòng)減少[4]。此外，高氨血癥最近被描述為肝-肌軸的另一種介質(zhì)[4]，當(dāng)肝硬化導(dǎo)致肝臟受損時(shí)，骨骼肌通過(guò)谷氨酰胺合成酶對(duì)氨的代謝和清除，是氨解毒的替代部位，肌肉萎縮和肌肉力量下降組患者的靜脈血氨水平明顯高于無(wú)肌少癥組，肌少癥不僅是肝硬化患者并發(fā)輕微及明顯肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-11]，并且與肝硬化患者接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt，TIPS)治療后發(fā)生肝性腦病獨(dú)立相關(guān)[12]。一項(xiàng)基于MRI測(cè)量無(wú)脂肪肌肉面積作為肌少癥標(biāo)志的研究[13]提出，肝硬化患者TIPS術(shù)后肌少癥沒(méi)有明顯臨床改善，在肌少癥組中，TIPS術(shù)后的患者表現(xiàn)較差，腹水消退率較低，肝性腦病發(fā)生率較高，腎功能、肝功能及凝血功能普遍較差，但非肌少癥組TIPS術(shù)后失代償表現(xiàn)(腹水、肝性腦病等)消失。肌少癥與TIPS術(shù)后轉(zhuǎn)歸相關(guān)，其能預(yù)測(cè)接受TIPS治療的肝硬化患者的失代償、發(fā)生慢加急肝衰竭及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

二、對(duì)肝硬化臨床結(jié)局和預(yù)后的影響

終末期肝病模型(MELD)和Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分是預(yù)測(cè)肝硬化患者死亡率的有效工具，但常規(guī)的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)不能有效評(píng)估肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)和功能狀況，大量采用不同方法量化肌肉質(zhì)量的橫斷面和縱向研究表明，肌少癥已成為臨床中重要且新穎的結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)，研究[10]顯示，肌少癥患者的總生存率顯著低于無(wú)肌少癥的患者(36% vs 64%，P<0.001)。一項(xiàng)納入512例肝硬化患者的回顧性研究[14]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并肌少癥患者的1、2、3、5年生存率分別為85.7%、75.7%、62.9%、42.4%，而無(wú)肌少癥的肝硬化患者則分別為95.5%、86.8%、80.8%、72.8%，肌少癥是肝硬化患者隨訪期間死亡的重要危險(xiǎn)因素。肌少癥與肝硬化患者無(wú)移植生存期受損獨(dú)立相關(guān)，無(wú)肌少癥的代償性和失代償性ESLD患者的中位無(wú)移植生存時(shí)間分別為82個(gè)月和60個(gè)月，而肌少癥的患者僅為54個(gè)月和30個(gè)月，肌少癥患者的3年生存率更差[7]，78%患者死于慢加急性肝功能衰竭[13]，在接受TIPS術(shù)的患者中，肌少癥被確定為慢加急性肝衰竭發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，肌少癥是肝硬化患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6, 7, 13-15]。

三、對(duì)肝癌臨床結(jié)局和預(yù)后的影響

肌少癥不受失代償性肝硬化患者中經(jīng)常出現(xiàn)的超重、肥胖和體液超負(fù)荷狀態(tài)的影響，一項(xiàng)納入1 257例不同肝癌分期患者的大型回顧性研究[16]強(qiáng)調(diào)，肌少癥是肝癌患者預(yù)后的主要決定因素之一，而非BMI，對(duì)于合并肌少癥并伴有肌肉間和內(nèi)臟間脂肪增加的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。肌少癥前期可獨(dú)立預(yù)測(cè)索拉非尼治療失敗后晚期HCC患者的死亡率[17]，營(yíng)養(yǎng)支持可恢復(fù)肌肉質(zhì)量，延長(zhǎng)高危患者的生存期。骨骼肌質(zhì)量的降低是導(dǎo)致化療引起嚴(yán)重不良事件發(fā)生、治療失敗時(shí)間縮短以及總生存率下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，骨骼肌質(zhì)量是藥物毒性的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，可用作HCC患者對(duì)倫伐替尼的耐受性和預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是在對(duì)索拉非尼治療產(chǎn)生難治性反應(yīng)后，更換倫伐替尼治療的重要指標(biāo)[18]，為了不影響倫伐替尼治療療效，應(yīng)早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，避免肌肉質(zhì)量過(guò)低致肌少癥的發(fā)生。另外，肌少癥將影響肝硬化合并HCC患者手術(shù)治療的結(jié)局，如在接受根治性切除術(shù)或射頻消融術(shù)的患者中，術(shù)前肌少癥是術(shù)后患者死亡和HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-21]。

四、對(duì)肝移植臨床結(jié)局和預(yù)后的影響

肌少癥與肝硬化肝移植候選者的等待名單死亡率相關(guān)[9]，合并肌少癥的患者從等待名單中刪除或死亡率明顯更高，尤其是MELD評(píng)分較低(≤15)的患者，MELD-肌少癥評(píng)分可改善肝硬化患者病死率預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確率顯著提高。在肝移植人群中，圍手術(shù)期肌少癥增加ESLD候選者的死亡風(fēng)險(xiǎn)、肝移植術(shù)后膿毒癥發(fā)生率、搶救失敗率，延長(zhǎng)肝移植患者住院時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間，同時(shí)肝移植術(shù)后存活率顯著下降[22]。骨骼肌質(zhì)量下降和肌脂代謝異常導(dǎo)致的肌少癥肥胖，也成為原位肝移植圍手術(shù)期結(jié)局的重要影響因素，導(dǎo)致術(shù)中輸血的需求增加、ICU住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)、平均手術(shù)費(fèi)用更高、早期同種異體障礙的發(fā)生率以及死亡率明顯增高等，肌少癥肥胖是原位肝移植術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。日本一項(xiàng)納入657例健康成人捐獻(xiàn)者的研究[24]指出，肝移植術(shù)前低骨骼肌質(zhì)量指數(shù)、高肌內(nèi)脂肪組織含量、高肌肉質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪比率是活體供肝移植后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要強(qiáng)調(diào)的是，臨床結(jié)局還取決于其他因素，但肌少癥被認(rèn)為是肝移植患者治療不良結(jié)局的主要因素之一。

五、問(wèn)題與展望

盡管ESLD合并肌少癥的發(fā)生率很高，對(duì)患者的臨床結(jié)局和預(yù)后產(chǎn)生不利影響，但目前ESLD患者的整體評(píng)估中較少?gòu)?qiáng)調(diào)肌少癥，未來(lái)能否將其納入傳統(tǒng)的肝病預(yù)后模型中，還需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證和完善。當(dāng)前關(guān)于慢性肝臟病相關(guān)肌少癥的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及防治措施仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良慢性肝病患者，沒(méi)有專門確定或研究特定的營(yíng)養(yǎng)工具進(jìn)行定期和適當(dāng)?shù)碾S訪。但隨著對(duì)骨骼肌分子信號(hào)調(diào)控研究的不斷深入，有望逆轉(zhuǎn)肌少癥，從而能更好的指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。