宋慶潤 高峰 楊小平 劉俊青 向龍春 韓麗英

我國自1998年使用首個(gè)核苷(酸)類似物(NAs)拉米夫定(LMD)以來，先后有阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(Ldt)、富馬酸替諾福韋(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，目前接受抗病毒治療的患者人數(shù)眾多，在取得良好效果的同時(shí)，仍存在著包括乙型肝炎相關(guān)性肝癌的發(fā)病率偏高、治療后低病毒血癥等問題。本研究使用ETV與TDF聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者，取得了較好的近期療效，現(xiàn)將有關(guān)資料報(bào)道如下。

資料與方法

一、 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月酒泉市人民醫(yī)院慢性乙型肝炎患者28例，男性17例，女性11例，年齡為(41.3±9.8)歲，病程為(12.1±3.6)年。單用和(或)聯(lián)用NAs至少48周，其中單用ETV者5例，單用TDF者3例，LMD+ADV 11例，ETV+ADV 8例；連續(xù)序貫使用LMD、ADV、Ldt+ADV、ETV、ETV+ADV者1例。

二、 病例選擇與觀察指標(biāo)

所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為慢性乙型肝炎16例，肝炎肝硬化12例(代償期7例，失代償期5例)。HBeAg陽性8例，HBeAg陰性20例(其中5例HBeAg和抗-HBe均為陰性)；患者中ALT正常18例，ALT<2倍正常值上限(ULN)者7例，ALT>2倍ULN者3例。排除服藥依從性差(含用藥不規(guī)律、減量及隔日用藥、未按要求空腹服用ETV者)、合并HCV、HDV、HIV等病毒感染、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷者、脂肪肝、中毒者、惡性腫瘤患者、合并心、肺、腎疾病患者。

每6個(gè)月復(fù)查1次患者血常規(guī)、肝腎功能、離子、血糖、AFP等指標(biāo)。HBV標(biāo)志物使用發(fā)光法定量檢測(cè)；HBV DNA定量檢測(cè)使用PCR法，所用儀器為美國ABI- stepone plus ，試劑由圣湘生物生產(chǎn)，檢測(cè)線性范圍5.0×102IU/mL～2.0×109IU/mL。對(duì)NAs抗病毒治療48周且常規(guī)檢測(cè)HBV DNA<500 IU/mL者，采用高敏HBV DNA檢測(cè)(檢測(cè)線性范圍20 IU/mL～2.0×109IU/mL)。

三、病毒學(xué)應(yīng)答療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考文獻(xiàn)[2]，①病毒學(xué)完全應(yīng)答：使用聯(lián)合治療方案抗病毒治療至少3個(gè)月后，間隔6個(gè)月連續(xù)兩次HBV DNA定量<20 IU/mL；②病毒學(xué)部分應(yīng)答：使用聯(lián)合治療方案至少3個(gè)月后，間隔6個(gè)月連續(xù)兩次HBV DNA有下降，但仍>20 IU/mL；③病毒學(xué)無應(yīng)答：未達(dá)到上述水平。

根據(jù)生化學(xué)等情況，必要時(shí)予以保肝、抗肝纖維化等基礎(chǔ)治療的同時(shí)，口服ETV(福建廣生堂有限公司生產(chǎn)) 0.5 mg，1次/d(23:00服)，TDF( 成都倍特藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)) 300 mg，1次/d(11:30服)。在常規(guī)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)的同時(shí)，每24周復(fù)查1次HBV標(biāo)志物和HBV DNA。

結(jié) 果

一、病毒學(xué)應(yīng)答情況

治療24周時(shí)，完全應(yīng)答4例(14.3%)，部分應(yīng)答21例(75.0%)，無應(yīng)答3例(10.7%)。治療48周時(shí)，分別為18例(64.3%)、9例(32.1%)、1例(3.6%)。隨著治療時(shí)間的延長，病毒學(xué)應(yīng)答率有所提高，治療至48周時(shí)總應(yīng)答率達(dá)96.4%。

二、ALT復(fù)常率和HBeAg的變化情況

治療至48周時(shí)，未發(fā)現(xiàn)ALT反彈，ALT異常的10例中，除1例在1～2倍正常值上限波動(dòng)外，其余均恢復(fù)正常。8例HBeAg陽性者治療前后HBeAg定量由(4.13±1.26)COI降為(4.05±1.12)COI，且無一例HBeAg陰轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。

三、不良反應(yīng)

觀察期間未出現(xiàn)肝功能失代償；治療初期頭暈、腹痛各1例，繼續(xù)使用可以耐受，2周后癥狀消失；未發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)、腎功能及血磷的異常改變。1例使用該方案治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA由168 IU/mL降至93 IU/mL，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝癌行肝癌切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌，該患者既往使用ETV+ADV方案抗病毒治療6年，期間HBV DNA一直低于500 IU/mL。

討 論

慢性乙性肝炎經(jīng)NAs治療后發(fā)生低病毒血癥的確切機(jī)制尚不明確，目前傾向于藥物的天花板效應(yīng)，而非耐藥所致[3]。臨床發(fā)現(xiàn)，初始治療患者的HBV DNA>7 lgIU/mL時(shí)，單用NAs治療，低病毒血癥的發(fā)生率高于6 lgIU/mL以下者；另外基線病毒載量相當(dāng)?shù)母斡不颊咧?，失代償期低病毒血癥發(fā)生率高于代償期者。慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中持續(xù)低病毒血癥與肝纖維化進(jìn)展密切相關(guān)，而且低病毒血癥是原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用ETV或TDF治療時(shí)低病毒血癥導(dǎo)致肝癌發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)不容忽視[4-6]。盡管低病毒血癥的治療尚無固定的推薦方案，快速降低HBV DNA是預(yù)防抗病毒藥物出現(xiàn)耐藥的重要措施[7]，NAs聯(lián)合治療是病毒學(xué)應(yīng)答不良者的重要手段。

本研究使用ETV+TDF治療NAs經(jīng)治慢性乙型肝炎患者低病毒血癥至48周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)96.4%，且隨著治療時(shí)間的延長，完全應(yīng)答率呈上升趨勢(shì)，效果良好。本組患者HBeAg陽性率僅為28.6%，且有17.9%的患者HBeAg和抗-HBe均為陰性，這可能與NAs抑制HBV DNA復(fù)制時(shí)，干擾了HBeAg的合成有關(guān)；由于NAs對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化及HBsAg陰轉(zhuǎn)作用有限，因此本組患者治療前后變化不明顯，未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化，也無一例HBsAg陰轉(zhuǎn)。

總之，ETV+TDF聯(lián)合治療NAs經(jīng)治慢性乙型肝炎患者低病毒血癥的效果良好，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。