黃翀 鐘啟盛 魚康康 劉傳苗

慢加急性肝衰竭(acute-on chronic liver failure， ACLF)病死率高，感染是其主要誘發(fā)因素[1]。肝衰竭患者由于腸道黏膜屏障受損，經(jīng)腸道轉(zhuǎn)位的病原微生物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，激活肝內(nèi)巨噬細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，誘發(fā)大量炎癥因子的釋放，促進(jìn)類似膿毒癥的炎癥因子風(fēng)暴；HBV感染或飲酒等其他肝損傷因素協(xié)同作用可加重肝臟和全身炎癥反應(yīng)[2-3]。ACLF患者不僅表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)過度激活，其清除病原微生物的能力也明顯下降[4]。此外，發(fā)生感染的ACLF患者器官衰竭的發(fā)生率和病死率更高[1,5]。在我國(guó)，ACLF發(fā)生的主要因素是HBV感染，與國(guó)外酒精性或丙型肝炎肝硬化不同。研究發(fā)現(xiàn)ACLF 0-1(按照CLIF-C評(píng)分)的HBV相關(guān)ACLF患者病死率(60 d約30%)明顯高于國(guó)外的研究(90 d約10%)，說明與西方人群相比具有不同的病理生理和預(yù)后特點(diǎn)[6]。本研究分析了HBV相關(guān)ACLF患者感染的危險(xiǎn)因素及其對(duì)病程預(yù)后的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2007年至2016年上海華山醫(yī)院感染科的HBV相關(guān)ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)符合亞太肝病協(xié)會(huì)的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①HBsAg陽性至少6個(gè)月以上；②突然發(fā)生的肝功能異常加重，膽紅素升至>171 μmol/L；③凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalized ratio，INR)>1.5；④在4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和(或)肝性腦病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<16周歲；②合并HIV感染；③妊娠患者；④合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，如惡性腫瘤、心功能不全等；⑤入院后1周內(nèi)死亡；⑥入院時(shí)合并感染；⑦合并其他原因的肝損傷，包括丙型肝炎、甲型/戊型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、遺傳性肝病等。研究獲取了患者或家屬知情同意書，本研究通過華山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、臨床治療

所有患者入院后接受抗病毒治療，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果輸注白蛋白、血漿，出現(xiàn)肝衰竭并發(fā)癥如腹水、肝腎綜合征、肝性腦病時(shí)予以利尿、特利加壓素、門冬氨酸鳥氨酸等對(duì)癥支持治療，出現(xiàn)體溫升高和其他感染征象時(shí)查找感染源并予以抗感染治療。部分患者接受糖皮質(zhì)激素治療控制炎癥，與未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者相比，兩組患者基線臨床狀況相近。

三、數(shù)據(jù)采集

從電子病歷系統(tǒng)中搜集患者的基本信息以及住院60 d以內(nèi)的生命體征、肝衰竭并發(fā)癥、感染發(fā)生情況、實(shí)驗(yàn)室檢查等，由此計(jì)算CLIF器官衰竭評(píng)分和CLIF-C評(píng)分、MELD評(píng)分。部分患者體溫持續(xù)升高(>38 ℃)，未能發(fā)現(xiàn)明確感染灶。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。分類變量采用卡方檢驗(yàn)。單因素或者多因素分析采用Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基本情況

共納入293例HBV相關(guān)ACLF患者，年齡為(48±13)歲，男性245例，女性48例。其中基線時(shí)符合CLIF-C 1級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的患者3例，符合2-3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的患者92例，MELD評(píng)分為(17.6±7.5)。入院時(shí)CLIF-C 0-1的患者60 d生存率為67%(135/201)，高于2-3患者的36%(33/92)。

二、ACLF患者感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素

全部患者60 d感染發(fā)生率為40%(118/293)。其中CLIF 0-1組68例，2-3組50例，兩組60 d內(nèi)各種感染的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。將患者是否使用糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)行分組，使用糖皮質(zhì)激素治療組患者肺部感染和真菌/其他機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率更高，總體感染概率也更高，見表2。

使用單因素和多因素Cox回歸分析了年齡、性別、合并肝硬化、糖皮質(zhì)激素治療、ACLF等級(jí)、是否使用預(yù)防性抗感染治療在全部感染、肺部感染和真菌/其他機(jī)會(huì)性感染發(fā)生中的作用，發(fā)現(xiàn)僅糖皮質(zhì)激素治療與感染的發(fā)生有相關(guān)性，見表3。

三、感染對(duì)ACLF患者預(yù)后的影響

發(fā)生真菌/其他機(jī)會(huì)性感染的12例患者中，9例為侵襲性肺曲霉菌病，2例為念珠菌敗血癥，1例為肺諾卡菌??；僅有1例念珠菌敗血癥患者和1例侵襲性肺曲霉病患者存活。CLIF 0-1級(jí)未發(fā)生感染者60 d生存率77%，高于發(fā)生感染者的58%(P=0.005)。CLIF 2-3級(jí)未發(fā)生感染者的60 d生存率為37%，高于發(fā)生感染者的31%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Log-rank檢驗(yàn)顯示，CLIF 0-1級(jí)發(fā)生感染和未發(fā)生感染者的累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。單因素Cox回歸分析顯示，年齡≥45歲、基線CLIF-C 2-3級(jí)、發(fā)生肺部感染以及發(fā)生任何類型感染是死亡的危險(xiǎn)因素；而多因素Cox回歸分析顯示，年齡≥45和基線CLIF-C 2-3是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。選取年齡≥45歲、肺部感染、全部感染三個(gè)分類變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析CLIF 0-1級(jí)患者60 d死亡危險(xiǎn)因素，只有年齡≥45歲為獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.685，95%CI：1.468～4.910，P<0.01)。

表1 不同ACLF分級(jí)患者60 d內(nèi)各種感染發(fā)生率比較[例(%)]

表2 激素治療和無激素治療組患者60 d內(nèi)各種感染發(fā)生率比較[例(%)]

表3 Cox回歸分析糖皮質(zhì)激素治療與各種感染發(fā)生的相關(guān)性

討 論

本研究納入的ACLF患者均與慢性乙型肝炎活動(dòng)有關(guān)，排除了感染作為肝外誘發(fā)因素的患者。肝內(nèi)誘因的ACLF患者起病前肝硬化程度較輕，基礎(chǔ)肝臟儲(chǔ)備更好，雖然病程中轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平更高，但預(yù)后較好。文獻(xiàn)報(bào)道，有28%～37%的ACLF患者誘發(fā)因素是感染[5,8,9]。感染的發(fā)生概率與肝衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)，ACLF較重的患者更容易發(fā)生感染。本研究中CLIF 2-3級(jí)患者感染發(fā)生率高于1-2級(jí)患者。

表4 單因素和多因素Cox回歸分析60 d死亡危險(xiǎn)因素

有研究報(bào)道肝衰竭程度與免疫系統(tǒng)清除病原體能力下降、腸道屏障受損程度有關(guān)[2,10]。所以感染既是肝衰竭的誘發(fā)因素，也是病程加重的主要因素。肝衰竭治療中爭(zhēng)議最大的是糖皮質(zhì)激素，其使用時(shí)機(jī)、劑量、療程缺乏定論，侵襲性真菌感染與糖皮質(zhì)激素的關(guān)聯(lián)已有研究報(bào)道[11-14]。本研究中包括侵襲性真菌感染在內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染僅發(fā)生于糖皮質(zhì)激素使用者，其他各項(xiàng)感染的發(fā)生率也比未使用激素者高。預(yù)防性使用抗生素是否能減少細(xì)菌感染發(fā)生、增加耐藥菌感染、增加侵襲性真菌感染等有待進(jìn)一步研究[15]。

研究報(bào)道，年齡、基線CLIF等級(jí)與預(yù)后相關(guān)。ACLF發(fā)生感染者生存概率降低，值得注意的是感染主要影響早中期患者的預(yù)后。本研究中CLIF 2-3期患者有無感染的生存率相近，但CLIF 0-1無感染者60 d生存率更高。在多因素回歸分析中，肺部感染和全部感染未能成為獨(dú)立的生存影響因素，原因可能有：①與其他研究不同，排除了感染誘發(fā)肝衰竭的患者；②樣本數(shù)目不足；③大多數(shù)患者接受了不規(guī)則的預(yù)防性抗生素治療，影響了感染本身的作用。

綜上，HBV相關(guān)ACLF患者感染發(fā)生率較高，感染的主要危險(xiǎn)因素是糖皮質(zhì)激素使用，感染與CLIF 0-1期患者生存降低有關(guān)。今后需要前瞻對(duì)照研究，規(guī)范ACLF感染預(yù)防措施，包括預(yù)防性抗生素/抗真菌藥物使用、粒細(xì)胞集落刺激因子、益生菌等。