馮超凡， 胡繼紅， 張學(xué)賢， 游占亮， 王 飛， 趙 衛(wèi)， 萬 程， 熊 峰

原發(fā)性肝癌根據(jù)大體病理形態(tài)分為塊狀型、彌漫型隨著腫瘤微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，TACE已經(jīng)成為無法切除的肝癌的一線治療方式，越來越廣泛的應(yīng)用于臨床中晚期肝癌的治療［1-3］。對于巨塊型肝癌（腫瘤長徑＞10 cm），TACE術(shù)后多會出現(xiàn)病灶邊緣殘留，而受制于腫瘤體積，消融也很難徹底清除病灶，單一治療的效果有限，臨床上逐漸形成了以TACE為基礎(chǔ)的微創(chuàng)介入聯(lián)合治療新模式。本研究探討采用DEB-TACE聯(lián)合MWA及阿帕替尼治療巨塊型肝癌。

1 材料與方法

1.1 病例來源和納入、排除標準

收集2017年5月至2019年5月期間在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受載藥微球聯(lián)合阿帕替尼及消融治療的巨塊型肝癌患者共23例，年齡為（54.3±12.4）歲。腫瘤大小為（12.00±1.63）cm。最終隨訪至2020年10月1日，隨訪患者直至死亡或隨訪期結(jié)束。

納入標準：①參考中國肝細胞癌TACE臨床實踐指南，滿足診斷標準且符合手術(shù)適應(yīng)證者；②腫瘤最大徑＞10 cm；③BCLC分期B或C期；④患方自愿簽署研究知情同意告知書與手術(shù)有創(chuàng)知情同意書。排除標準：①年齡＜18歲或＞80歲；②肝功能Child-Pugh為C級或終末期肝病評分＞18分；③對比劑過敏者；④心腎功能障礙或血液系統(tǒng)疾病患者；⑤門靜脈主干癌栓完全閉塞，無側(cè)支循環(huán)建立；⑥出現(xiàn)不良反應(yīng)停藥時間超過1個月或更換其他靶向藥物；⑦失訪。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療 首先經(jīng)股動脈入路將5 F YASHIRO導(dǎo)管置于腹腔干動脈造影明確腫瘤供血血管。后將聚乙烯醇載藥微球（100～300μm）載入表柔比星50 mg，配置成微球混懸液。將微導(dǎo)管超選至腫瘤的供血動脈內(nèi)，推注載藥微球混懸液，栓塞完畢后造影見腫瘤供血血管呈殘根樣改變后，退出微導(dǎo)管并超選擇下一支腫瘤供血動脈重復(fù)栓塞過程，若1瓶微球混懸液栓塞結(jié)束后，造影仍見腫瘤顯影，則加用無色型聚乙烯醇栓塞微球（100～300μm）繼續(xù)栓塞，栓塞滿意后，將YASHIRO導(dǎo)管退至肝總動脈造影，見異常染色消失，退管，結(jié)束手術(shù)。

1.2.2 消融治療TACE術(shù)后2周，在CT引導(dǎo)下將微波消融針（單針）穿刺至腫瘤邊緣，消融范圍應(yīng)達到癌旁5～10 mm組織，消融功率50～70 W，首次時間為7～10 min，然后根據(jù)術(shù)中CT掃描病灶的氣化程度，決定是否繼續(xù)延長消融時間或更換穿刺部位再次消融。

1.2.3 阿帕替尼的應(yīng)用 DEB-TACE術(shù)后3 d開始服用阿帕替尼（江蘇恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司），初始劑量500 mg/d。當患者出現(xiàn)不良反應(yīng)不可耐受時，則減量至250 mg或更低劑量，甚至停藥，停藥時間不超過30 d。癥狀緩解后，再選擇口服合適劑量。

隨訪期間，根據(jù)檢查結(jié)果決定是否需要行DEB-TACE或行消融治療，且2次治療間隔需大于30 d，再次行DEB-TACE治療或消融治療，則在治療前3 d停藥。若病灶出現(xiàn)進展，則加用肝動脈置管化療灌注術(shù)（HAIC）或加用免疫治療。

1.2.4 療效評估 按照規(guī)律間隔時間（1、3、6、12個月）復(fù)查患者AFP、肝功能及影像學(xué)，根據(jù)修改后實體瘤療效評價標準（mRECIST）1.1［4］評估療效。疾病控制情況分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）或進展（PD），計算腫瘤客觀緩解率（ORR）＝（CR+PR）/總例數(shù)×100%，控制率（DCR）DCR=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%，統(tǒng)計患者總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）及術(shù)后AFP。根據(jù)術(shù)后肝功能評分及并發(fā)癥的發(fā)生情況評估DEB-TACE及消融術(shù)后不良反應(yīng)，根據(jù)常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0［5］評價阿帕替尼的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用±s表示。使用Fisher精確檢驗評估分類變量，計數(shù)資料以數(shù)量及百分比來表示，采用秩和檢驗比較術(shù)前術(shù)后的肝功能指標，使用Kaplan-Meier方法分析中位總生存期（mOS）及繪制生存曲線，使用Cox比例風險模型進行單因素及多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

2017年5月至2019年5月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受DEB-TACE聯(lián)合阿帕替尼及消融治療的23例巨塊型肝癌患者的臨床資料見表1。

表1 患者一般資料

2.2 療效

本組無色型聚乙烯醇栓塞微球平均用量為2.1瓶，所有患者于術(shù)后1、3、6、12個月復(fù)查腹部增強MRI或CT；術(shù)后1個月，ORR為56.5%（13/23），DCR為95.7%（22/23），其中CR 3例（13.0%），PR10例（43.5%），SD 9例（39.1%），PD1例（4.3%）；術(shù)后6個月，ORR為18/23（78.2%），DCR為22/23（95.7%），其中CR 9例（39.1%），PR 9例（39.1%），SD 4例（17.4%），PD1例（4.3%）；術(shù)后6個月OS為91.3%，至隨訪結(jié)束時，患者的mPFS為14.0個月（95%CI：12.1～15.9個月），中位總生存期（mOS）為29.0個月（95%CI：19.5～34.5）。術(shù)后1年生存率達到78.3%（18/23）、術(shù)后1年P(guān)FS為43.5%（10/23）（表2）。術(shù)后6個月1例患者達到PR（圖1）。

圖1 1例巨塊型肝癌患者行DEB-TACE聯(lián)合MWA和阿帕替尼治療前后影像學(xué)表現(xiàn)

表2 23例患者術(shù)后緩解變化情況 ［例（%）］

評估了每個HCC結(jié)節(jié)抗腫瘤反應(yīng)，在36個肝癌結(jié)節(jié)中，術(shù)后1年CR為22/36（61.1%），PR為12/36（33.3%），SD為0/36（0），PD為2/36（5.6%），ORR與DCR相同，為34/36（94.4%）。根據(jù)肝功能儲備，Child-Pugh A和B之間的ORR分別為29/36（80.6%）和5/36（13.9%）（P=0.020）；根據(jù)BCLC分期，BCLC B期和C期之間的ORR分別為18/36（50.0%）和16/36（44.4%）（P=0.505）。

2.3 安全性

TACE治療存在著一定的不良反應(yīng)，主要以栓塞術(shù)后綜合征及一過性肝功能損傷為主，在第一次TACE術(shù)后幾乎所有患者均出現(xiàn)栓塞術(shù)后綜合征，其中主要表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等，但癥狀均未超過3級。所有患者肝功能受損后，經(jīng)過臨床對癥處理，肝功能大都可恢復(fù)至術(shù)前。見表3。

表3 23例患者術(shù)前后肝功能變化

在行TACE術(shù)后所有患者行微波消融治療，平均消融點為7.05點，消融時間為29.65 min，對比TACE來說，消融減輕了肝功能的損傷。但消融也存在一定的不良反應(yīng)，如氣胸、肝包膜下出血、疼痛等，絕大部分患者在術(shù)后3 d癥狀逐漸緩解，只有2例患者出現(xiàn)嚴重的肝包膜下出血。所有術(shù)后綜合征均未影響患者生存質(zhì)量。

患者在術(shù)后口服阿帕替尼，不良反應(yīng)主要包括手足綜合征、繼發(fā)性高血壓、蛋白尿、脫發(fā)及皮膚色素沉著癥等。所有患者不良反應(yīng)均未超過3級（表4），通過減量或降低服藥頻率不良反應(yīng)得到緩解，未發(fā)生停藥或者換用其他靶向藥物，未發(fā)生與不良反應(yīng)相關(guān)死亡。

表4 23例患者服用阿帕替尼后不良反應(yīng) ［例（%）］

2.4 單因素分析

選擇腫瘤個數(shù)、是否有門脈侵犯、TACE次數(shù)、消融次數(shù)及術(shù)前AFP水平作為變量行單因素分析，結(jié)果顯示，只有腫瘤個數(shù)P＜0.05，故未進行多因素分析。單獨分析了門靜脈侵犯程度與患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示PVTT等級與患者預(yù)后密切相關(guān)（P＝0.009），因此腫瘤個數(shù)及PVTT等級可認為是患者預(yù)后的預(yù)測因素。見表5。

表5 單因素分析患者OS的影響因素

3 討論

DEB-TACE實現(xiàn)在阻斷腫瘤血供的同時持續(xù)性向腫瘤組織局部輸送化療藥物，降低了全身靜脈化療的不良反應(yīng)，本研究中，未出現(xiàn)骨髓抑制等嚴重并發(fā)癥。相對于TACE，栓塞微球能沉積在末梢血管達到持續(xù)性栓塞效果。本研究采用了聯(lián)合消融的治療方法，盡可能使殘余病灶壞死。消融術(shù)后1個月復(fù)查CT或MR，可見病灶幾乎完全壞死，AFP明顯下降，取得良好療效。已有多項研究證實阿帕替尼對肝癌患者有明顯療效［6-7］，本研究中患者在服用阿帕替尼后腫瘤得到了有效控制，其mOS為27.0個月，與Wu等［8］聯(lián)合索拉菲尼對比顯著提高了生存時間（27.0個月 比21.0個月）。

單一治療并不能延長晚期肝癌患者生存期，TACE可增加VEGF-2水平促使腫瘤血管的再生，誘發(fā)腫瘤細胞擴散及轉(zhuǎn)移；并且巨塊型肝癌（≥10 cm）因為其腫瘤負荷較大，易導(dǎo)致病灶邊緣消融不徹底以致病灶殘留復(fù)發(fā)，巨大病灶往往需要多針消融，存在一定風險。單一治療存在缺陷，以TACE為中心的聯(lián)合治療在巨塊型晚期肝癌治療中尤為重要，TACE聯(lián)合阿帕替尼可抑制靶向性結(jié)合VEGFR，抑制腫瘤血管生成，延長中晚期癌癥患者的OS及PFS。TACE術(shù)后會造成腫瘤病灶的部分壞死，并不能達到完全壞死，存在邊緣區(qū)殘留，多次TACE很容易造成患者術(shù)后肝功能嚴重損傷，而微波消融已被證實對于中晚期肝癌局部控制安全有效［9］，TACE聯(lián)合MWA可在短期內(nèi)滅活邊緣殘余病灶，減少TACE次數(shù)，對肝功能不會造成嚴重損傷，改善了患者肝功能受損導(dǎo)致的死亡［10］。并且TACE可以阻斷腫瘤血管，減少肝動脈血流量及減少血液熱吸收，增加了TACE后MWA的腫瘤的壞死作用，提高療效及腫瘤控制率。

聯(lián)合治療較單一治療不良反應(yīng)會有所增多，DEB-TACE的危害性較小，誘發(fā)的栓塞術(shù)后綜合征較為輕微［11-13］。本研究消融術(shù)后只有2例患者出現(xiàn)嚴重的肝包膜下出血，術(shù)后3 d癥狀逐漸緩解，沒有出現(xiàn)膈肌損傷及腸道損傷等并發(fā)癥。同時部分患者在服用阿帕替尼后出現(xiàn)不良反應(yīng)，但均未超過3級，在減量或降低服藥頻率后癥狀得到緩解，本研究不存在因為不能耐受不良反應(yīng)而停藥或者終止治療的患者。

本研究中，術(shù)前肝儲備功能是影響腫瘤結(jié)節(jié)預(yù)后的預(yù)測因素，而與術(shù)前BCLC分期無關(guān)，這表明術(shù)前肝功能對于患者的預(yù)后及生存期極其重要。單因素分析顯示，預(yù)后較好患者只存在單個病灶，與其他因素關(guān)系不大，在有無門靜脈侵犯因素中，患者預(yù)后無明顯差異，但PVTT等級較低的患者較等級高的患者預(yù)后更好，因此腫瘤個數(shù)及PVTT等級是預(yù)測肝癌患者預(yù)后不良的重要因素，這也在相關(guān)研究中得到證實［14］。術(shù)前AFP≤400μg/L及無門脈癌栓患者中位生存時間更長，與之前相關(guān)研究結(jié)果相仿［15］。

本研究仍存在一些局限性。首先，由于是一項回顧性研究，可能存在選擇偏倚和混淆因素。其次，樣本量較小，所有樣本均來自單中心，因此需要多中心的研究來驗證結(jié)果。最后，本研究可能存在一些混雜因素，例如評判腫瘤療效時存在誤差。

綜上所述，DEB-TACE聯(lián)合MWA及阿帕替尼對巨塊型中晚期肝癌具有良好的療效及耐受性，改善了患者生存時間及生存質(zhì)量。